抗惡性腫瘤藥物藥理學(xué)

1、（二）根據(jù)抗腫瘤作用的生化機(jī)制,干擾核酸生物合成的藥物 直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物 干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物 干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物 影響激素平衡的藥物 其他,（三）根據(jù)藥物作用的周期,細(xì)胞周期非特異性藥物細(xì)胞周期特異性藥物,,,細(xì)胞周期非特異性藥物,細(xì)胞周期特異性藥物,作用,較強,劑量反應(yīng)曲線,直線,時間,增殖周期,各時相,某時相,較弱,迅速,緩慢,漸進(jìn)線,,,,影響細(xì)胞周期藥物的特點,二、腫瘤的耐

2、藥性,天然耐藥性獲得性耐藥性 多藥耐藥性,指腫瘤細(xì)胞在接觸一種抗惡性腫瘤藥后，產(chǎn)生了對多種結(jié)構(gòu)不同、作用機(jī)制各異的其他抗惡性腫瘤藥的耐藥性。,腫瘤細(xì)胞內(nèi)活性藥物減少藥物作用的受體或靶酶的改變利用其他的代謝途徑腫瘤細(xì)胞的DNA修復(fù)增加,耐藥性的生化機(jī)制,第二節(jié) 常用抗惡性腫瘤藥物,一、抗代謝藥干擾核酸生物合成藥物細(xì)胞周期特異性藥物,甲氨蝶呤(methotrexate,MTX),機(jī)制：競爭性抑制二氫葉酸還原酶，dTMP

3、合成受阻，DNA合成障礙。應(yīng)用：兒童急性白血病和絨毛膜上皮癌不良反應(yīng)：骨髓抑制,二氫葉酸還原酶抑制劑,,甲酰四氫葉酸鈣,胸苷酸合成酶抑制劑,氟尿嘧啶(fluorouracil, 5-FU),機(jī)制：阻止dUMP甲基化轉(zhuǎn)變?yōu)閐TMP應(yīng)用：消化系統(tǒng)癌和乳腺癌 不良反應(yīng)：骨髓和消化道毒性,嘌呤核苷酸互變抑制劑,巰嘌呤（mercaptopurine，6-MP）,機(jī)制：阻止肌苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄俸塑账峒傍B核苷酸 應(yīng)用：急性淋巴細(xì)胞白血病 不良反

4、應(yīng)：骨髓抑制和消化道黏膜損害,核苷酸還原酶抑制劑,羥基脲（hydroxycarbamide, HU）,機(jī)制：阻止胞苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗醢账釕?yīng)用：慢性粒細(xì)胞白血病不良反應(yīng)：骨髓抑制,DNA多聚酶抑制劑,阿糖胞苷（cytarabine, Ara-C）,機(jī)制：抑制DNA多聚酶的活性應(yīng)用：急性粒細(xì)胞性、單核細(xì)胞白血病 不良反應(yīng)：骨髓抑制和胃腸道反應(yīng),抗代謝藥,（1）甲氨蝶呤（2）氟尿嘧啶（3）巰嘌呤（4）羥基脲（5）阿糖胞苷,,胸苷

5、酸合成酶,,嘌呤核苷酸互變,,核苷酸還原酶,,二氫葉酸還原酶,,DNA多聚酶,二、烷化劑,影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物細(xì)胞周期非特異性藥物,氮芥環(huán)磷酰胺塞替派白消安,機(jī)制,烷基+DNA-烷化作用,DNA鏈脫嘌呤堿基錯誤配對DNA鏈斷裂,環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide, CTX）,抗瘤譜廣 主治 惡性淋巴瘤——顯著 次治 急性淋巴細(xì)胞白血病、肺癌、乳腺癌、 肝癌、卵巢癌和神經(jīng)

6、母細(xì)胞瘤 3. 特有的毒性反應(yīng)：出血性膀胱炎,巰乙磺酸鈉 乙酰半胱氨酸,三、抗生素類,放線菌素D柔紅霉素多柔比星博萊霉素絲裂霉素,破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物細(xì)胞周期非特異性藥物,博萊霉素（bleomycin, BLM）,主治：鱗狀上皮癌 次治：淋巴瘤的聯(lián)合治療毒性反應(yīng): 肺毒性 無骨髓抑制,,多柔比星（doxorubicin, ADM）,應(yīng) 用：多種腫瘤 不良反

7、應(yīng)：骨髓抑制特有的毒性反應(yīng)：心臟毒性,干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物細(xì)胞周期非特異性藥物,四、植物類,長春堿類喜樹堿類紫杉醇類三尖杉生物堿類,喜樹堿（camptothecin,CPT）,破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物細(xì)胞周期特異性藥物,,機(jī)制: 抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I應(yīng)用： 胃癌、絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎、急慢 性粒細(xì)胞性白血病、大腸癌及肝癌 不良反應(yīng)：骨髓抑制，胃腸道反應(yīng)，血尿,紫杉醇類,機(jī)制：促進(jìn)微管

8、聚合，抑制微管解聚主治：卵巢癌和乳腺癌特有毒性反應(yīng)：變態(tài)反應(yīng),干擾蛋白質(zhì)合成及功能的藥物細(xì)胞周期特異性藥物,干擾蛋白質(zhì)合成及功能的藥物細(xì)胞周期非特異性藥物,三尖杉生物堿類,機(jī)制: 抑制蛋白質(zhì)合成起始階段應(yīng)用：急慢性粒細(xì)胞白血病、急性單核細(xì)胞白 血病及惡性淋巴瘤 不良反應(yīng)：骨髓抑制、消化道反應(yīng)、脫發(fā),四、鉑類,順鉑卡鉑奧沙利鉑,順鉑（cisplatin, 順氯胺鉑,DDP）,主治：非精原細(xì)胞性睪丸瘤次治：頭

9、頸部鱗狀細(xì)胞癌、卵巢癌、膀胱癌、 前列腺癌、淋巴肉瘤及肺癌 不良反應(yīng)：骨髓抑制，消化道反應(yīng)及腎毒性,破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物細(xì)胞周期非特異性藥物,五、其他類,門冬酰胺酶三氧化二砷,影響氨基酸供應(yīng)的藥物,L-門冬酰胺酶,門冬酰胺,L-ASP,降解,提供腫瘤細(xì)胞生長必需的氨基酸,,,應(yīng)用：治療急性單核細(xì)胞白血病 不良反應(yīng)：過敏反應(yīng)，肝臟毒性，無骨髓抑制,第三節(jié) 抗惡性腫瘤藥的聯(lián)合應(yīng)用和毒性反應(yīng),一、聯(lián)合應(yīng)用抗惡

10、性腫瘤藥的原則,細(xì)胞增殖動力學(xué)藥物作用機(jī)制藥物毒性藥物的抗瘤譜,（一）細(xì)胞增殖動力學(xué),1．招募(recruitment)作用 增長緩慢:細(xì)胞周期非特異性藥物-細(xì)胞周期特異 性藥物 增長快:細(xì)胞周期特異性藥物-細(xì)胞周期非特異性 藥物 2．同步化(synchronization)作用 細(xì)胞周期特異性藥物-作用于后一時相的藥物,（三）藥物毒性,1.減少毒性的重疊

11、2.降低藥物的毒性,（二）藥物作用機(jī)制,多柔比星+環(huán)磷酰胺——乳腺癌長春新堿+順鉑+博來霉素——睪丸癌阿糖胞苷+巰嘌呤——白血病,胃腸道癌:氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺、羥基脲鱗癌:博來霉素、甲氨蝶呤肉瘤:環(huán)磷酰胺、順鉑、多柔比星 骨肉瘤:多柔比星 腦的原發(fā)或轉(zhuǎn)移瘤：亞硝脲類、羥基脲,,（四）藥物的抗瘤譜,二、抗惡性腫瘤藥的毒性反應(yīng),（一）近期毒性,1．共有的毒性反應(yīng),(1)骨髓抑制(2)消化道反應(yīng) (3)脫發(fā),2．特有的毒

12、性反應(yīng),(1)心臟毒性：多柔比星 (2)呼吸系統(tǒng)毒性：博萊霉素 (3)肝臟毒性 ：L-門冬酰胺酶 (4)腎和膀胱毒性 ：環(huán)磷酰胺 (5)神經(jīng)毒性 ：長春新堿 (6)過敏反應(yīng) ：L-門冬酰胺酶、博萊霉素、紫杉醇,（二）遠(yuǎn)期毒性,1．第二原發(fā)惡性腫瘤 2．不育和致畸,大綱要求,1．抗惡性腫瘤藥的作用機(jī)制及分類2．干擾核酸生物合成的藥物氟尿嘧啶、巰嘌呤、甲氨蝶呤、阿糖胞苷的臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)3．直接破壞DNA并阻止其復(fù)制的

13、藥物環(huán)磷酰胺、白消安、絲裂霉素、博萊霉素、順鉑等的臨床應(yīng)用4．干擾RNA轉(zhuǎn)錄的藥物放線菌素D、多柔比星的臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)5．影響蛋白質(zhì)合成和功能的藥物（1）長春堿、長春新堿、紫杉醇的臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)（2）門冬酰胺酶、三尖杉生物堿作用特點6．激素類藥物氨魯米特、他莫昔芬、氟他胺的臨床應(yīng)用,A型題,1．阻礙細(xì)胞有絲分裂的抗癌藥是A．阿霉素 B．氟尿嘧啶 C．長春新堿D．甲氨蝶呤 E．以上都不是,2．

14、烷化劑中易發(fā)生出血性膀胱炎的抗癌藥是A．氮芥 B．環(huán)磷酰胺C．馬利蘭D．長春新堿 E．卡氮芥,答案,答案,,3．有細(xì)胞周期特異性的抗腫瘤藥物是A．5-氟尿嘧啶B．環(huán)磷酰胺C．阿霉素D．氮芥E．塞替派,4．抑制二氫葉酸還原酶的抗腫瘤藥是A．順鉑B．阿霉素C．環(huán)磷酰胺D．5-氟尿嘧啶E．甲氨蝶呤,答案,答案,,5．烷化劑中易誘發(fā)出血性膀胱炎的藥物是A．甲酰溶肉瘤素B．卡氮芥C．環(huán)磷酰胺D．苯

15、丁酸氮芥E．氮芥,6．治療絨毛膜上皮細(xì)胞癌和惡性葡萄胎療效最差的是A．6-巰基嘌呤B．喜樹堿C．甲氨蝶呤D．放線菌素DE．博萊霉素,答案,答案,,7．對兒童急性淋巴細(xì)胞性白血病療效好、見效快的是A．長春新堿 B．阿糖胞苷C．巰嘌呤D．絲裂霉素E．環(huán)磷酰胺,8．不抑制骨髓造血功能的抗腫瘤藥物是A．烷化劑B．抗代謝類 C．抗生素類D．植物堿類 E．激素類,答案,答案,,9．應(yīng)用環(huán)磷酰胺療效顯著的是A．多發(fā)性

16、骨髓瘤B．急性淋巴細(xì)胞性白血病C．卵巢癌D．乳腺癌E．惡性淋巴瘤,10．長春新堿使腫瘤細(xì)胞較多的處于增殖周期的A．S期B．G0期C．G1期D．G2期 E．M期,答案,答案,,11．以下屬于M期特異性抗腫瘤藥物是A．長春新堿B．環(huán)磷酰胺C．鬼臼毒素D．左旋門冬酰胺酶E．甲氨蝶呤,12．以下屬于S期特異性的抗腫瘤藥物是A．喜樹堿B．博萊霉素 C．甲氨蝶呤D．左旋門冬酰胺酶E．鬼臼毒素,答案,答案,,13

17、．作為基本用藥5-氟尿嘧啶治療A．絨毛膜上皮癌B．急性淋巴細(xì)胞白血病C．慢性粒細(xì)胞性白血病D．消化道腫瘤 E．惡性黑色素瘤,14．預(yù)防環(huán)磷酰胺引起出血性膀胱炎的是A．維生素B12 B．葉酸C．碳酸氫納D．甲酰四氫葉酸鈣 E．巰乙磺酸鈉,答案,答案,,15．順鉑首選用于治療 A．慢性淋巴細(xì)胞性白血病 B．非精原細(xì)胞性睪丸瘤 C．多發(fā)性骨髓瘤 D．惡性淋巴瘤

18、 E．絨毛膜上皮細(xì)胞癌,答案,B型題（配伍選擇題）,A．博萊霉素B．馬利蘭C．放線菌素DD．環(huán)磷酰胺E．雌激素,16．慢性粒細(xì)胞白血病17．急性淋巴細(xì)胞白血病18．絨毛膜上皮癌19．前列腺癌20．鱗狀上皮癌,答案,答案,,A．己烯雌酚B．丙酸睪丸酮C．甲氨蝶呤D．白消安E．放射性碘131I,21．治療激素依賴性播散性乳腺癌的藥物是22．治療播散性前列腺癌的藥物是23．治療絨毛膜上皮細(xì)胞癌的藥物是24．

19、治療高度分化性甲狀腺癌的藥物是25．治療慢性粒細(xì)胞白血病的藥物是,答案,答案,X型題（多項選擇題）,26．下列周期特異性抗腫瘤藥物是A．甲氨蝶呤B．順鉑C．羥基喜樹堿D．長春新堿E．氟尿嘧啶,27．阿霉素的特點是A．骨髓抑制B．腎毒性C．心臟毒性D．抑制DNA及RNA的合成E．屬于細(xì)胞周期特異性藥物,答案,答案,,28．長春新堿的特點是A．作用于腫瘤細(xì)胞增殖的G1期B．作用于M期C．作用于S期D．屬于細(xì)胞周

20、期非特異性藥物E．對兒童急性淋巴細(xì)胞白血病療效較好,29．下列主要作用于M期的藥物是A．秋水仙堿B．絲裂霉素C．5-氟尿嘧啶D．阿霉素E．長春新堿,答案,答案,,30．阻止微管解聚的抗癌藥物有A．紫杉醇B．紫杉特爾C．喜樹堿D．長春堿E．L-門冬酰胺酶,31．抑制微管聚合的抗癌藥物是A．鬼臼毒素B．阿糖胞苷C．長春新堿D．紫杉醇E．巰嘌呤,答案,答案,,32．通過嵌入DNA中干擾轉(zhuǎn)錄過程阻止RNA合成的抗

21、腫瘤藥物是A．放線菌素D B．多柔米星C．羥基脲D．柔紅霉素E．紫杉醇,33．直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的抗腫瘤藥物是A．博萊霉素B．阿糖胞苷C．絲裂霉素 D．紫杉醇 E．順鉑,答案,答案,,34．抗惡性腫瘤藥物共有的毒性有A．消化道黏膜損害B．肝、腎功能損害C．脫發(fā)D．骨髓抑制E．抑制免疫功能,35．下列屬于周期非特異性抗腫瘤藥物是A．環(huán)磷酰胺B．5-氟尿嘧啶C．潑尼松D．柔紅霉素E．絲裂霉素,答

22、案,答案,簡答題,1．簡述抗腫瘤藥的分類方法。2．簡述抗腫瘤藥的生化機(jī)制。3．簡述抗腫瘤藥的主要不良反應(yīng)。4. 簡述環(huán)磷酰胺的臨床應(yīng)用5. 簡述氟尿嘧啶的臨床應(yīng)用,選擇題答案：,6E,11A,12C,13D,14E,15B,7A,8E,9E,10E,16B,21B,22A,23C,24E,25D,17D,18C,19E,20A,26ADE,27ACD,28CE,29AE,30AB,31AC,32ABD,33ACE,34ABC

23、DE,35ACDE,1C,2B,3A,4E,5C,簡答題參考答案,（1）根據(jù)抗腫瘤藥的結(jié)構(gòu)和來源分類（2）根據(jù)抗腫瘤藥的生化機(jī)制分類（3）根據(jù)抗腫瘤藥的抗瘤機(jī)制分類,,,根據(jù)抗腫瘤藥的生化機(jī)制可將其分為以下幾類1.干擾核酸合成藥物2.直接影響DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物3.干擾轉(zhuǎn)錄、阻止RNA合成藥4.干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物5.影響激素平衡藥物,,,（1）近期毒性：骨髓抑制、消化道反應(yīng)、脫發(fā)以及不同藥物有其各自的其他系統(tǒng)毒性