抗惡性腫瘤藥的臨床應(yīng)用

1、,,第三十三章 抗惡性腫瘤藥的臨床應(yīng)用,關(guān)于腫瘤，有文字記載即有腫瘤的敘述，早在中國(guó)的殷朝甲骨文即有“瘤”字出現(xiàn)，《黃帝內(nèi)經(jīng)》這一書(shū)中即有不少腫瘤疾病的記載，如“乳巖”等。而“癌”字的最早出現(xiàn)是在中國(guó)宋代（1171年）東軒居士的《衛(wèi)濟(jì)室書(shū)》這一部論著中。在西方國(guó)家cancer（癌）這單詞的出現(xiàn)較medicine（醫(yī)學(xué)）為早，cancer這單詞的來(lái)源是源于crab（蟹）。而科學(xué)的腫瘤學(xué)的建立是基于19世紀(jì)顯微鏡出現(xiàn)以后，隨著病理學(xué)的

2、發(fā)展而發(fā)展，現(xiàn)代治療腫瘤的三大法寶，即手術(shù)、化療、放療均建立于19世紀(jì)末及20世紀(jì)初。就手術(shù)而言，在我國(guó)古代即有簡(jiǎn)單的腫瘤手術(shù)，如三國(guó)時(shí)代的華佗（發(fā)明華佗麻沸散）就能進(jìn)行一些體表腫瘤的切除。,腫瘤學(xué)的發(fā)展史,1809 年mcdowell行卵巢腫瘤切除術(shù)1881 年billroth行胃癌切除術(shù)1890 年halstead行乳癌根治術(shù)1908 年miles行腹會(huì)陰直腸癌切除術(shù)1935 年whipple行胰腺腫瘤的胰十二指腸切除術(shù)

3、就放療而言：curie發(fā)現(xiàn)鐳元素，并于20世紀(jì)初應(yīng)用于臨床就化療而言：砷劑最早應(yīng)用于治療白血病。,而在西方國(guó)家：,第一節(jié) 概述,惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的常見(jiàn)病、多發(fā)病，已經(jīng)成為人類(lèi)死亡的第一或第二位原因，每年全世界約有700萬(wàn)人死于癌癥，約占總死亡人數(shù)的四分之一。惡性腫瘤的治療，是臨床醫(yī)學(xué)急迫要求解決的問(wèn)題，也是生物科學(xué)領(lǐng)域內(nèi)主要研究的課題之一。,一、概況,發(fā)病因素包括內(nèi)源性與外源性?xún)深?lèi)。外源性因素來(lái)自外界環(huán)境，與自然環(huán)境和生

4、活條件密切相關(guān)，包括化學(xué)因素、物理因素、致瘤性病毒、霉菌因素等；內(nèi)源性因素則包括機(jī)體的免疫狀態(tài)、遺傳素質(zhì)、激素水平以及DNA損傷修復(fù)能力等。,目前惡性腫瘤尚無(wú)滿(mǎn)意的防治措施，其治療仍為手術(shù)切除、放射治療和化學(xué)治療等方法相結(jié)合的綜合治療。手術(shù)切除和放射治療都是屬于局部治療措施，目的在于清除或摧毀惡性腫瘤病灶。化學(xué)藥物治療是主要全身的系統(tǒng)治療方法。,二、治療方法,三、腫瘤的三種細(xì)胞,分裂增殖的細(xì)胞（大部分藥物作用對(duì)象）增殖細(xì)胞群生

5、長(zhǎng)比率處于靜止期（G0期）的細(xì)胞：復(fù)發(fā)根源無(wú)分裂增殖能力的細(xì)胞：無(wú)害,四、惡性腫瘤細(xì)胞的特點(diǎn),增殖失控侵略性生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移,增殖細(xì)胞群：能夠按指數(shù)進(jìn)行分裂增殖的細(xì)胞群。生長(zhǎng)比率growth fraction：GF，處于按指數(shù)進(jìn)行分裂增殖的細(xì)胞，占腫瘤全部細(xì)胞群中的比率。GF值越大，對(duì)藥物的反應(yīng)越敏感。一般早期腫瘤GF值大。 大部分藥物是作用于抗增殖藥物，也將影響快速分裂的正常細(xì)胞，如骨髓、損傷修復(fù)系統(tǒng)，抑制生長(zhǎng)，導(dǎo)致

6、不育，脫發(fā)，或致畸。,五、按腫瘤細(xì)胞群作用的藥物分類(lèi),抗惡性腫瘤藥對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)的影響,根據(jù)各期腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性不同，將抗腫瘤藥物分為兩大類(lèi)：周期非特異性藥物（cell cycle non-specific drugs）周期特異性藥物（cell cycle specific drugs）,周期非特異性藥物（cell cycle non-specific drugs）,直接破壞DNA結(jié)構(gòu)以及影響其復(fù)制或轉(zhuǎn)錄功能的藥物，如烷

7、化劑、抗腫瘤抗生素及鉑類(lèi)配合物，能殺滅處于增殖周期各時(shí)相的細(xì)胞，甚至包括G0期細(xì)胞。此類(lèi)藥物對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞的作用往往較強(qiáng)，能迅速殺死腫瘤細(xì)胞。劑量反應(yīng)曲線(xiàn)接近直線(xiàn)，在機(jī)體能耐受的毒性限度內(nèi)，其殺傷能力隨劑量的增加而成倍增加。,周期特異性藥物（cell cycle specific drugs）,僅對(duì)增殖周期中的某些時(shí)相敏感、對(duì)靜止期-G0期細(xì)胞不敏感的藥物。如作用于S期的抗代謝藥物、作用于M期細(xì)胞的長(zhǎng)春堿類(lèi)藥物等。此類(lèi)藥物對(duì)腫瘤細(xì)

8、胞的作用往往較弱，需要一定時(shí)間才能發(fā)揮其殺傷作用。劑量反應(yīng)曲線(xiàn)是一條漸進(jìn)線(xiàn)，即在小劑量時(shí)類(lèi)似于直線(xiàn)，達(dá)到一定劑量時(shí)則效應(yīng)不再增加。,非細(xì)胞毒類(lèi)抗腫瘤藥,改變激素失調(diào)狀態(tài)的激素或者拮抗藥以細(xì)胞分子信號(hào)為靶點(diǎn)的蛋白絡(luò)氨酸激酶抑制劑等單克隆抗體血管生成抑制劑促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞向成熟分化的分化誘導(dǎo)劑等,耐藥性,天然耐藥性：腫瘤細(xì)胞初始對(duì)藥物不敏感；獲得性耐藥：腫瘤細(xì)胞對(duì)原來(lái)敏感的藥物，治療一段時(shí)間后才產(chǎn)生不敏感的現(xiàn)象；,耐藥性,腫瘤治

9、療常見(jiàn)多藥耐藥：腫瘤細(xì)胞在接觸一種抗腫瘤藥后，產(chǎn)生了對(duì)多種結(jié)構(gòu)不同、作用機(jī)制各異的其他抗腫瘤藥的耐藥性。共同特性：親脂性藥物，分子量在300-900kD之間；藥物進(jìn)入細(xì)胞采用被動(dòng)擴(kuò)散的方式；藥物在耐藥細(xì)胞中的集聚比敏感細(xì)胞少，該濃度下不足以產(chǎn)生細(xì)胞毒作用；耐藥細(xì)胞膜上多出現(xiàn)P糖蛋白。,耐藥性-不同藥物耐藥機(jī)制不同，同種藥物存在多種耐藥機(jī)制,機(jī)制：藥物轉(zhuǎn)運(yùn)或攝取障礙；藥物活化障礙；靶酶質(zhì)或量的改變；藥物入胞后產(chǎn)生新的代謝途徑

10、；分解酶的增加；修復(fù)機(jī)制增加；特殊的膜糖蛋白增加使得細(xì)胞排出藥物增多；---P糖蛋白DNA鏈間或鏈內(nèi)的交聯(lián)減少,第二節(jié) 常用抗腫瘤藥的作用與應(yīng)用特點(diǎn),一、干擾核酸生物合成的藥物二、直接影響和破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物三、干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程和阻止RNA合成的藥物四、抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物五、其他（如腫瘤的生物治療等）,細(xì)胞毒類(lèi),一、影響核酸生物合成的藥物,干擾核酸代謝的藥物（5種）：S期二氫葉酸還原酶抑制劑：甲氨喋呤；

11、嘌呤核苷酸互變抑制劑：6-MP；胸苷酸合成酶抑制劑：氟尿嘧啶（5-FU）；核苷酸還原酶抑制劑：羥基脲； DNA多聚酶抑制劑：阿糖胞苷；,,,甲氨蝶呤（ methotrexate, MTX ）,藥理作用：又名氨甲蝶呤（amethopterin），化學(xué)結(jié)構(gòu)與葉酸相似，抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸不能還原為四氫葉酸。此外，阻止嘌呤核苷酸的合成，干預(yù)蛋白質(zhì)的合成。細(xì)胞周期主要作用于S期。亦可抑制RNA和蛋白質(zhì)的合成，延緩G1-S期

12、，將細(xì)胞阻滯于G1期，因而作用有自限性。不易通過(guò)血腦屏障。血藥濃度與骨髓毒性密切相關(guān)，可據(jù)其監(jiān)測(cè)毒性。,二氫葉酸還原酶抑制劑,臨床應(yīng)用：急性白血?。?.1 mg/kg/日，口服、肌注或靜注給藥；其他：鞘內(nèi)注射-中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病預(yù)防及緩解,不良反應(yīng)：消化道癥狀：口腔炎、胃炎等骨髓抑制：白細(xì)胞、血小板下降，嚴(yán)重可致全血下降 肌注-甲酰四氫葉酸鈣肝、腎功能損害畸胎、死胎,,是腺嘌呤6位上的-NH2被-SH所取代的衍生物

13、，抗嘌呤藥。在體內(nèi)在次黃嘌呤鳥(niǎo)苷酸轉(zhuǎn)移酶作用下轉(zhuǎn)變?yōu)榱虼≤账?，阻止肌苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账岷网B(niǎo)苷酸，干擾嘌呤代謝，阻礙核酸合成。對(duì)S期有效，對(duì)G1期有延緩作用。對(duì)兒童急性淋巴細(xì)胞白血病療效好，因起效慢，多作維持用藥。大劑量用于治療絨毛膜上皮癌有一定療效。不良反應(yīng)多見(jiàn)胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制；少數(shù)病人可出現(xiàn)黃疸和肝功能障礙。偶見(jiàn)高尿酸血癥。,6-巰嘌呤（6-mercaptopurine, 6-MP）,嘌呤核苷酸互變抑制劑,藥理作用：胸

14、苷酸合成酶抑制劑，S期特異性抗嘧啶藥。在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為 5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸 （5F-dUMP），抑制脫氧胸苷酸合成酶的作用，阻止脫氧尿苷酸 （dUMP）甲基化生成脫氧胸苷酸（dTMP ），從而影響DNA合成，造成細(xì)胞死亡；5-FU在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶核苷后，以偽代謝產(chǎn)物形式摻入RNA中，干擾蛋白質(zhì)合成，對(duì)其它各期細(xì)胞也有抑制用。,5-氟尿嘧啶（5-FU）,胸苷酸合成酶抑制劑,臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)：對(duì)多種腫瘤有效，特別是對(duì)消化道

15、癌癥和乳腺癌療效較好；對(duì)卵巢癌、宮頸癌、絨毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)，重者血性下瀉而死。骨髓抑制、脫發(fā)、共濟(jì)失調(diào)等。因刺激性可致靜脈炎或動(dòng)脈內(nèi)膜炎。偶見(jiàn)肝、腎功能損害。,羥基脲（hydroxycarbamide, hydroxyurea, HU）,抑制核苷酸還原酶，阻止胞苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗醢账?，從而抑制DNA的合成。它能選擇性地作用于S期細(xì)胞。對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病有確效，也可用于其急變。對(duì)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤也

16、有暫時(shí)緩解作用。可以是腫瘤細(xì)胞集中在G1期，常作為同步化療藥物（G1）以提高腫瘤對(duì)化療或放療的敏感性。不良反應(yīng)主要為骨髓抑制。也可有胃腸道反應(yīng)?？芍禄ィ袐D忌用。腎功能不良者慎用。,核苷酸還原酶抑制劑,阿糖胞苷（cytarabine, AraC）,抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成；或摻入DNA中，干擾復(fù)制，使細(xì)胞死亡。作用于S期，還可延緩G1期細(xì)胞進(jìn)入S期。代謝：主要在肝中被胞苷酸脫氨酶催化為無(wú)活性的阿糖尿苷，迅速由尿排出。

17、治療成人急性粒細(xì)胞或單核細(xì)胞白血病。不良反應(yīng)：骨髓抑制、胃腸道反應(yīng),DNA多聚酶抑制劑,烷化劑：氮芥；環(huán)磷酰胺；噻替哌；白消安；破壞DNA的鉑類(lèi)化合物：順鉑破壞DNA的抗生素類(lèi)：絲裂霉素；博來(lái)霉素；拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑：喜樹(shù)堿類(lèi),,直接影響和破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物,烷化劑,烷化劑：高度活潑的化合物，分子中含有一個(gè)或兩個(gè)烷基。所含烷基能夠與細(xì)胞的DNA、RNA或蛋白中的親核基團(tuán)起烷化作用，形成交叉聯(lián)結(jié)或引起脫嘌呤，使DNA鏈斷裂，

18、在下一次復(fù)制時(shí)，又可使堿基配對(duì)錯(cuò)碼，造成DNA結(jié)構(gòu)和功能的損害，嚴(yán)重可致細(xì)胞死忙。 但是這類(lèi)藥物在抑制增生活躍的腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)增生較快的正常細(xì)胞例如骨髓細(xì)胞，腸上皮細(xì)胞等也同樣產(chǎn)生抑制，有較嚴(yán)重的毒副作用。 烷化劑按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為：氮芥類(lèi)、乙撐亞胺類(lèi)、磺酸酯及多元醇類(lèi)、亞硝基脲類(lèi)、三氮烯咪唑類(lèi)和肼類(lèi)。,藥理作用：氮芥與磷酸胺基結(jié)合形成的化合物，在體外無(wú)活性。在體內(nèi)經(jīng)肝細(xì)胞色素P450氧化、裂環(huán)

19、生成中間產(chǎn)物醛磷酰胺（aldophosphamide）,它在腫瘤細(xì)胞內(nèi)，分解出有強(qiáng)效的磷酰胺氮芥（phosphamide mustard），才與DNA發(fā)生烷化，形成交叉聯(lián)結(jié)，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)繁殖。屬于周期非特異性藥物。還有免疫抑制作用。,環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide, endoxan, cytoxan, CTX）,烷化劑,臨床應(yīng)用：對(duì)惡性淋巴瘤療效顯著。對(duì)多發(fā)性骨髓瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、多

20、發(fā)性骨髓瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤等均有一定療效。,順鉑（順氯氨鉑，cisplatin, DDP）,金屬配合物，二價(jià)鉑+氯原子+兩個(gè)氨基先解離氯，而后與DNA雙鏈上的堿基形成交叉聯(lián)結(jié)，抑制DNA功能。為周期非特異性藥物。對(duì)睪丸腫瘤與BLM及長(zhǎng)春堿聯(lián)合化療，可以根治。對(duì)卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌等也有效。主要不良反應(yīng)有腎毒性，惡心、嘔吐的發(fā)生率較高。還能致聽(tīng)力減退及神經(jīng)癥狀。,破壞DNA的鉑類(lèi)化合物,絲裂霉素C（mitomyci

21、n C, MMC）,化學(xué)結(jié)構(gòu)中有乙撐亞胺及氨甲酰酯基團(tuán)，具有烷化作用。能與DNA的雙鏈交叉聯(lián)結(jié)?？梢种艱NA復(fù)制，也能使部分DNA斷裂。屬周期非特異性藥物?？捎糜谖浮⒎?、乳癌、慢性粒細(xì)胞白血病、惡性淋巴瘤等。不良反應(yīng)：骨髓抑制、消化道反應(yīng)。,破壞DNA的抗生素類(lèi),博來(lái)霉素（bleomycin, BLM）,含多種多肽的復(fù)合抗生素，主成分A2。能與銅或鐵離子絡(luò)合，使氧分子轉(zhuǎn)成氧自由基，從而使DNA單鏈斷裂 ，阻止DNA復(fù)制，干擾細(xì)

22、胞分裂繁殖。屬周期非特異性藥物，G2期作用較強(qiáng)。主要用于鱗狀上皮癌（頭、頸、口腔、食管、陰莖、外陰、宮頸等）。與順鉑及長(zhǎng)春堿合用治療睪丸癌，可達(dá)根治效果。也用于淋巴瘤的聯(lián)合治療。 不良反應(yīng)，肺毒性。,破壞DNA的抗生素類(lèi),喜樹(shù)堿類(lèi),喜樹(shù)堿（camptothecine）和羥喜樹(shù)堿（hydroxy camptothecine）是從珙桐科喬木喜樹(shù)的根皮、果實(shí)提取的生物堿。兩藥能干擾DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ(topoisomerase Ⅰ)

23、，破壞DNA結(jié)構(gòu)，并抑制DNA的合成。為周期特異性藥物，主要作用于S期，并延緩G2期向M期轉(zhuǎn)變。,拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑,喜樹(shù)堿用于治療胃癌、腸癌、絨毛膜上皮癌和急、慢性粒細(xì)胞白血病等。羥喜樹(shù)堿用于原發(fā)性肝癌、頭頸部癌和白血病等。不良反應(yīng)主要有胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制和血尿 ，少數(shù)有脫發(fā)。羥喜樹(shù)堿不良反應(yīng)較輕。,放線(xiàn)菌素；阿霉素；,三、干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程和阻止RNA合成的藥物,周期非特異性藥物。插入DNA雙螺旋中相鄰的鳥(niǎo)嘌呤-胞嘧啶G=C堿基

24、對(duì)之間，妨礙RNA聚合酶沿前DNA分子前進(jìn)阻礙RNA多聚酶（轉(zhuǎn)錄酶）的功能，阻止RNA特別是mRNA和蛋白質(zhì)的合成。G1前期正是合成新的mRNA的時(shí)期，故最敏感。臨床應(yīng)用：抗瘤譜較窄，對(duì)惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、霍奇金病、惡性淋巴瘤等較好。和放療聯(lián)合應(yīng)用，提高腫瘤對(duì)放射線(xiàn)的敏感性。不良反應(yīng)：消化道反應(yīng)：惡心、嘔吐、口腔炎等；骨髓抑制：血小板及全血細(xì)胞；脫發(fā)、皮炎和畸胎等。,放線(xiàn)菌素D（dactinomycin, DACT）,蒽環(huán)類(lèi)

25、抗生素，能嵌入DNA堿基對(duì)之間，阻止轉(zhuǎn)錄過(guò)程，抑制RNA合成，也阻止DNA復(fù)制。屬周期非特異性藥物，其中S期較敏感。臨床抗瘤譜廣，療效高，可用于對(duì)多種抗腫瘤藥耐藥的急性淋巴細(xì)胞白血病或粒細(xì)胞白血病、乳癌、卵巢癌、小細(xì)胞肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌及肉瘤類(lèi)。不良反應(yīng)：心臟毒性-心肌退行性病變和心肌間質(zhì)水腫；此外，還有骨髓抑制、消化道反應(yīng)、皮膚色素沉著及脫發(fā)等。,阿霉素（多柔比星，doxorubicin, adriamycin, ADM）

26、,干擾氨基酸供應(yīng)的藥物：L-門(mén)冬酰胺酶；干擾核蛋白體功能的藥物：三尖杉酯堿；微管蛋白活性抑制劑：長(zhǎng)春堿；,,四、抑制蛋白質(zhì)合成的藥物,L-門(mén)冬酰胺酶（L-asparaginase，ASP）,L-門(mén)冬酰胺是重要氨基酸，某些腫瘤細(xì)胞不能自行合成，需從細(xì)胞外攝取。L-門(mén)冬酰胺酶可將血清門(mén)冬酰胺水解而使腫瘤細(xì)胞缺乏門(mén)冬酰胺供應(yīng)，生長(zhǎng)受抑。正常細(xì)胞能合成門(mén)冬酰胺，受影響較少。主要用于急性淋巴細(xì)胞白血病。常見(jiàn)的不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)及精神癥

27、狀。也可引起血漿蛋白低下及出血。偶見(jiàn)過(guò)敏反應(yīng)，應(yīng)作皮試。,干擾氨基酸供應(yīng)的藥物,從三尖杉屬植物的枝、葉和樹(shù)皮中提取而得。其作用機(jī)制是抑制蛋白質(zhì)合成的起步階段，并使核蛋白體分解，釋出新生肽鏈，但對(duì)mRNA或tRNA與核蛋白體的結(jié)合并無(wú)阻抑作用。對(duì)急性粒細(xì)胞白血病療效較好，對(duì)急性單核細(xì)胞白血病也有效。只作緩慢靜脈滴注用。不良反應(yīng)：白細(xì)胞減少及胃腸道反應(yīng)，也有心率加快、心肌缺血等。,三尖杉酯堿（harringtonine）,干擾核蛋白體

28、功能的藥物,長(zhǎng)春堿類(lèi),主要有長(zhǎng)春堿（vinblastin, VLB）及長(zhǎng)春新堿（vincristin, VCR），它們?yōu)閵A竹桃科長(zhǎng)春花（Vinca roseal）植物所含的生物堿?？墒辜?xì)胞有絲分裂停止于中期。對(duì)有絲分裂的抑制作用，VLB較VCR強(qiáng)，但后者的作用不可逆。作用機(jī)制在于藥物與紡錘絲微管蛋白結(jié)合，使其變性，從而影響微管裝配和紡錘絲的形成。是作用于M期的藥物。,微管蛋白活性抑制劑,VLB主要用于急性白血病、惡性淋巴瘤及絨毛膜

29、上皮癌。VCR對(duì)小兒急性淋巴細(xì)胞白血病療效較好，起效較快，常與強(qiáng)的松合用作誘導(dǎo)緩解藥。對(duì)淋巴瘤類(lèi)也有效，并常與其他類(lèi)型抗癌藥合用于多種癌瘤的治療。 VLB可引起骨髓抑制、白細(xì)胞及血小板減少。也有脫發(fā)、惡心等。偶有外周神經(jīng)癥狀。靜脈注射因刺激導(dǎo)致血栓性靜脈炎。VCR對(duì)骨髓抑制不明顯，主要引起神經(jīng)癥狀，表現(xiàn)為指、趾麻木、腱反射遲鈍或消失、外周神經(jīng)炎等。,鬼臼毒素類(lèi),鬼臼毒素（podophyllotoxin）是植物西藏鬼臼（Podoph

30、yllus emodii Wall）的有效成分，經(jīng)改造半合成又得依托泊甙（鬼臼乙叉甙，足草乙甙，etoposid, vepesid, VP-16）。鬼臼毒素能與微管蛋白相結(jié)合而破壞紡錘絲的形成。但VP-16則不同，它能干擾DNA拓樸異構(gòu)酶，阻止DNA復(fù)制。VP-16單用雖也有效，但臨床上常與順鉑聯(lián)合用于治療肺癌及睪丸腫瘤，有良好效果。同類(lèi)藥鬼臼噻吩甙（VM-26）治療腦瘤有效。不良反應(yīng)有骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)。,其他,調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡：

31、糖皮質(zhì)激素、雌激素等； 分子靶向藥物：利妥昔單抗（CD20）、貝伐珠單抗（VEGF）等； 其它：恩度（抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移；先聲藥業(yè)）。,,目前，化療藥物的應(yīng)用使惡性腫瘤患者的生活質(zhì)量得到了明顯提高，延緩或減少了死亡，但仍存在著對(duì)腫瘤選擇性差、免疫抑制及不良反應(yīng)多而嚴(yán)重、可產(chǎn)生耐藥性等缺點(diǎn)。近年來(lái)，在分子生物學(xué)、細(xì)胞動(dòng)力學(xué)、免疫學(xué)的理論指導(dǎo)下以及采用聯(lián)合用藥的方法，惡性腫瘤化學(xué)治療的療效取得了顯著的提高，并明顯減少了不良反應(yīng)及耐

32、藥性的發(fā)生。,五、腫瘤生物治療,隨著惡性腫瘤病理機(jī)制的深入研究，抗腫瘤血管生成藥物、腫瘤細(xì)胞的誘導(dǎo)分化治療、抑制多胺生物合成的藥物、干擾腫瘤細(xì)胞膜磷脂代謝藥物、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑等方面進(jìn)行了不少工作，并取得了進(jìn)展。利用一些新的思路，尋找有效的抗腫瘤藥物，如腫瘤抑制基因替代療法、反義基因治療及生長(zhǎng)抑制劑的研究亦在進(jìn)行中。以周期素、端粒酶、Ras蛋白及法呢基轉(zhuǎn)移酶等作為靶點(diǎn)，研究新的抗腫瘤藥物亦在探索中。,腫瘤生物治療主要策略：,1. 增

33、強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫；2. 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡；3. 抑制腫瘤血管的形成；4. 提高宿主對(duì)腫瘤常規(guī)治療的耐受力或加速損傷的恢復(fù)。,第三節(jié) 常用抗腫瘤藥物的合理應(yīng)用,（一）大劑量間隙給藥（二）短期連續(xù)給藥（三）序貫給藥（四）同步化給藥,一、給藥方法的選擇,在決定惡性腫瘤化學(xué)治療方案的一般方法中有3個(gè)原則：聯(lián)合用藥可以提高療效，延緩耐藥性的產(chǎn)生，而且毒性增加不多。聯(lián)合用藥有先后使用的序貫療法，也有同時(shí)應(yīng)用的聯(lián)合療法。大劑量更有效

34、，要求采用最大耐受劑量、最小時(shí)間間隔給藥。藥物和局部治療聯(lián)合應(yīng)用，如手術(shù)和放療。,二、聯(lián)合用藥的選擇,,另外根據(jù)抗腫瘤藥物的作用機(jī)制和細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)，抗惡性腫瘤藥物應(yīng)用的一般原則如下：招募作用增長(zhǎng)緩慢的實(shí)體瘤，其G0期細(xì)胞較多，一般先用周期非特異性藥物，殺滅增殖期及部分G0期細(xì)胞，使瘤體縮小而驅(qū)動(dòng)G0期細(xì)胞進(jìn)入增殖周期。繼而用周期特異性藥物殺死之。,,對(duì)生長(zhǎng)比率高的腫瘤如急性白血病，則先用殺滅S期或M期的周期特異性藥物，以后再用周

35、期非特異性藥物殺滅其他各期細(xì)胞。待G0期細(xì)胞進(jìn)入增殖周期時(shí)，可重復(fù)上述療程。同步化作用采用細(xì)胞周期特異性藥物（如羥基脲），將細(xì)胞阻滯于某一時(shí)相（如G1期），待藥物消失后，細(xì)胞同時(shí)進(jìn)入下一時(shí)相，再用作用于后一時(shí)相的藥物，殺死腫瘤細(xì)胞。,,從抗腫瘤藥物的作用機(jī)制考慮，不同作用機(jī)制的抗腫瘤藥物合用可能增加療效，如甲氨蝶呤和巰嘌呤的合用。從藥物的毒性考慮，多數(shù)抗腫瘤藥均可抑制骨髓，而潑尼松、長(zhǎng)春新堿、博來(lái)霉素的骨髓抑制作用較少，可合用以降

36、低毒性并提高療效。從抗腫瘤譜考慮，胃腸道腺癌宜用氟尿嘧啶、塞替派、環(huán)磷酰胺、絲裂霉素等。鱗癌可用博來(lái)霉素、甲氨蝶呤等。肉瘤可用環(huán)磷酰胺、順鉑、多柔比星等。,細(xì)胞周期非特異性藥物：能殺滅處于增殖周期各時(shí)相的細(xì)胞甚至包括G0期細(xì)胞的藥物。如烷化劑、抗腫瘤抗生素及鉑類(lèi)配合物等。細(xì)胞周期特異性藥物：僅對(duì)增殖周期的某些時(shí)相敏感而對(duì)G0期細(xì)胞不敏感的藥物。如抗代謝藥（S）、長(zhǎng)春堿（M）等。 G1、S、G2及