第49章抗惡性腫瘤藥new

1、1,抗寄生蟲病藥阿米巴病：首選甲硝唑　　阿米巴病肝膿腫：首選替硝唑滴蟲?。菏走x甲硝唑賈第鞭毛蟲病 ：首選甲硝唑血吸蟲病：首選吡喹酮,2,第四十九章抗腫瘤藥,3,一、概述,（一）發(fā)病概況：WHO：全球：每年死于癌癥患者達600萬；我國：現(xiàn)有癌癥病人200萬以上 死于癌癥者約有130萬 我國城市惡性腫瘤死亡率為126.52/10萬 占總死亡人

2、數(shù)的21.75%，每死亡5人中就有1人是惡性腫瘤患者,4,按死亡率排列：胃癌、肝癌、肺癌、食管癌、大腸癌、白血病及淋巴瘤、子宮頸癌、鼻咽癌、乳腺癌　　腫瘤：是機體在各種致瘤因素作用下，局部組織的正常細胞在基因水平上失去對其生長的正常調(diào)控，導(dǎo)致克隆性異常增生而形成的新生物。良性和惡性腫瘤兩類?！　√攸c：異常的形態(tài)、代謝、功能，生長旺盛且相對自主性。,5,癌細胞的特性,1、失去控制：生長速度大于死亡速度。2、生長迅速：按指數(shù)分裂，

3、2n進行分裂，30代 1kg，大者可數(shù)十千克3、異型性：腫瘤組織在細胞結(jié)構(gòu)和組織結(jié)構(gòu)上，都與其發(fā)源的正常組織有不同程度的差異。是診斷腫瘤、確定良、惡的組織學(xué)依據(jù)。4、侵襲性：到處播種、開花、結(jié)果、生根——轉(zhuǎn)移。致死的主要原因,,6,癌癥發(fā)生的原因,有關(guān)：1、環(huán)境因素：化學(xué)、物理、細菌病毒感染等2、體內(nèi)因素：長期的精神緊張——平衡失調(diào) 作用人體基因——造成人體基因結(jié)構(gòu)或功能上錯亂，DNA損害——激活原癌基

4、因、滅活抑制基因——凋亡調(diào)節(jié)基因、修復(fù)基因　 ——轉(zhuǎn)化,,,,7,基因突變： 堿基轉(zhuǎn)換突變（轉(zhuǎn)換 ；顛換） 移碼突變（多或少1個或數(shù)個堿基） 整碼突變（多或少1或數(shù)個密碼子） 大段損傷（多或少1或數(shù)個基因）染色體畸變： 多倍體 非整倍體,8,生長史：1細胞惡性轉(zhuǎn)化　　克隆性增生　　局部浸潤　　遠處轉(zhuǎn)移生長動力學(xué)：生長速度取決于生長分數(shù)及其生成與丟失之比1、倍增時間2、生長分數(shù)3、生成與丟失　　

5、腫瘤的生長分數(shù)、腫瘤血管的形成（誘導(dǎo)血管生成能力是其生長、浸潤、轉(zhuǎn)移的前提）,,,,9,生長與擴散生長方式：（1）膨脹性（良性）；（2）外生性（體表、腔）；（3）浸潤性（惡性）擴散：（1）直接蔓延（2）轉(zhuǎn)移①淋巴道　　　　 ②血道　　　　 ③種植,10,對機體影響,1、局部壓迫和阻塞2、腫瘤產(chǎn)物或合并感染致發(fā)熱3、頑固性疼痛：壓迫、浸潤局部神經(jīng)4、惡病質(zhì)：機體嚴重消瘦、無力、貧血和全身衰竭，引起死亡?！　≡?/p>

6、因：缺乏食欲、進食減少、出血、感染、發(fā)熱、疼痛、睡眠不良、腫瘤組織消耗營養(yǎng)物或壞死產(chǎn)生毒性產(chǎn)物等導(dǎo)致代謝紊亂,11,病因病機,1、基因?。?、瘤細胞單克隆性擴增的結(jié)果；3、環(huán)境或遺傳的致癌因素引起的DNA改變的主要靶基因是原癌基因和腫瘤抑制基因；4、不是單個基因突變的結(jié)果，是一長期分階段的多基因突變積累的過程；5、腫瘤的發(fā)生是機體免疫監(jiān)視功能喪失的結(jié)果。,12,治療,手術(shù)放療（70%）化療生物治療,13,腫瘤的轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)是

7、導(dǎo)致腫瘤患者死亡的根本原因。由于患者自身免疫功能低下，而手術(shù)、放療及化療在一定程度上抑制了機體的免疫力，使腫瘤更易于轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)。生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑則通過調(diào)節(jié)機體生物反應(yīng)，增強細胞對機體抗癌機制的敏感性，或通過增強機體固有的能力去抵御腫瘤，對常規(guī)療法難以解決的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)有較好的療效，并且對機體無明顯損傷和毒副作用。,14,生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑的種類很多，引起廣泛重視的有干擾素、腫瘤壞死因子、白細胞介素Ⅱ、抗腫瘤核酸疫苗、血管生成抑制劑、血管內(nèi)皮生長因

8、子、免疫增強及免疫調(diào)節(jié)劑和某些特異性抗體等。這些生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑有的可直接殺傷腫瘤細胞；有的可誘導(dǎo)體液免疫和細胞免疫，增強機體的免疫殺傷功能；有的可抑制腫瘤血管的生成，從而抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。,15,生物治療（80年代以后） 1、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑；2、單克隆抗體及其偶聯(lián)物；3、重組的細胞因子；4、過繼轉(zhuǎn)移的免疫細胞5、腫瘤疫苗；6、基因治療：兩種形式 7、腫瘤血管生長抑制劑：腫瘤的生長需要大呈的血和氧的供應(yīng)——斷糧、餓死。,

9、16,2、單克隆抗體　　　單克隆抗體由可以制造這種抗體的免疫細胞與癌細胞融合后的細胞產(chǎn)生的，這種融合細胞即具有瘤細胞不斷分裂的能力，又具有免疫細胞能產(chǎn)生抗體的能力。融合后的雜交細胞（雜種瘤）可以產(chǎn)生大量相同的抗體。1975年，瑞士科學(xué)家喬治·克勒和英國科學(xué)家凱撤·米爾斯坦，把產(chǎn)生抗體的Ｂ淋巴細胞與多發(fā)性骨髓瘤細胞進行融合，形成雜交瘤細胞。這種細胞兼有兩個親代細胞的特征，既有骨髓瘤細胞無限生長的能力，又有Ｂ淋巴細胞產(chǎn)

10、生抗體的功能。因此，這種雜交瘤細胞就能在細胞培養(yǎng)中產(chǎn)生大量單一類型的高純度抗體。這種抗體叫“單克隆抗體”?！　　∵@種抗體“導(dǎo)彈”具有高度選擇性，對癌細胞命中率高，殺傷力強的優(yōu)點，沒有一般化學(xué)藥物那樣不分好壞細胞，格殺勿論的缺點。,17,6、基因治療：兩種形式,（1）體外導(dǎo)入基因后再輸入體內(nèi)——首先從人體內(nèi)取出細胞，將外源性基因（即具有治療價值的基因）導(dǎo)入細胞（如淋巴細胞），然后將這種細胞擴增輸入體內(nèi)，從而糾正病的某種基因缺陷。,18,

11、如1990年9月14日美國一4歲小女孩，患有嚴重免疫缺陷癥，由于缺乏一種先天性基因——腺嘌呤脫胺酶（ADA）基因。將ADA基因?qū)牖純鹤陨淼牧馨图毎?，擴增后輸入患兒體內(nèi)，從而糾正了病兒體內(nèi)的ADA基因的缺陷。這種治療風(fēng)險小，但是擴大規(guī)模實行工業(yè)化較難——最適合于遺傳病的治療和用于基因工程疫苗。,19,（2）體內(nèi)導(dǎo)入——將外源性基因直接導(dǎo)入體內(nèi)。常用的是將基因組裝入病毒中，或用脂質(zhì)體包裹基因，然后再將這種含外源性基因的載體直接注入人體。這

12、種治療技術(shù)難度高，但適用于工業(yè)化生產(chǎn),20,21,一、抗腫瘤藥按作用機制分類,1、干擾核酸合成（1）抗嘌藥呤藥：抑制嘌呤核苷酸的合成——6-MP、硫鳥嘌呤；（2）抗嘧啶藥：抑制嘧啶的生物合成——5-Fu；（3）抗葉酸藥：抑制二氫葉酸還原酶——MTX；（4）核酸還原酶抑制劑：羥基脲；（5）DNA多聚酶抑制劑：阿糖胞苷；,22,2、破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能：CTX、絲裂霉素、順鉑等；3、干擾RNA轉(zhuǎn)錄的藥物：放線菌素、柔紅霉素、阿霉

13、素；4、影響蛋白質(zhì)合成的藥物：門冬酰胺酶、紫杉醇、秋水仙堿、長春堿等；5、影響體內(nèi)激素平衡的藥物：腎上腺皮質(zhì)激素、性激素等。,23,二、腫瘤的增殖周期和藥物治療的關(guān)系,,,,,,,,,,,,,,24,25,（一）增殖細胞群：不斷按指數(shù)進行分裂,1、分期：四期 （1）G1期（DNA合成前期）——主要是合成mRNA和蛋白質(zhì)，為DNA合成作好準備，約占1/2；（2）S期（DNA合成期）——主要是合成DNA，同時也合成RNA和蛋白質(zhì)，約

14、占1/4；,26,（3）G2期（有絲分裂前期）——DNA合成結(jié)束，繼續(xù)合成RNA和蛋白質(zhì)，約占1/5；（4）M期（有絲分裂期）——蛋白質(zhì)合成減少，RNA停止，細胞核和細胞漿一分為二，一個母細胞分化成兩個子細胞，約占1/20。,27,2、特點,（1）腫瘤生長旺盛；（2）對藥物敏感性高，療效好。,28,3、生長比率 （GF）,增殖細胞在腫瘤組織中所占的比率GF高——增長迅速的腫瘤如急性白血病，對藥物的敏感性高，療效較好；GF低——增

15、長慢的腫瘤，如多數(shù)的實體癌，對藥物敏感性低，療效差。,29,（二）非增殖細胞群（G0期，靜止期）,特點：（1）該群細胞處于暫時不分裂增殖的靜止狀態(tài)；（2）對藥物敏感性低，療效差，成為腫瘤治療的主要障礙；（3）腫瘤的復(fù)發(fā)根源，當增殖細胞被大量殺滅后或免疫功能下降時，此期細胞可重新進入增殖周期而導(dǎo)致腫瘤的復(fù)發(fā)。,30,（三）無增殖力細胞群（與藥物治療關(guān)系不大）,特點：（1）永遠不分裂增殖；（2）衰老、死亡。,31,三、藥物的分類,

16、（一）周期特異性藥物（cell cycle specific agents,CCSA）1、S期：抗代謝藥——MTX、6-MP、5-Fu、Ara-c2、M期：抑制有絲分裂藥——長春堿、長春新堿、秋水仙堿等,32,（二）周期非特異性藥物（cell cycle non-specific agents , CCNSA）1、烷化劑——CTX、氮介、馬利蘭、塞替哌等——烷化作用干擾破壞現(xiàn)成的DNA；2、抗癌抗生素——阿霉素、更生霉素、絲裂霉

17、素、博來霉素、柔紅霉素等；3、其他：強的松、順鉑等。,33,四、藥物的作用方式,1、干擾核酸合成 （1）抗嘌藥呤藥：抑制嘌呤核苷酸的合成——6-MP、硫鳥嘌呤；（2）抗嘧啶藥：抑制嘧啶的生物合成——5-Fu；（3）抗葉酸藥：抑制二氫葉酸還原酶——MTX；（4）核酸還原酶抑制劑：羥基脲；（5）DNA多聚酶抑制劑：阿糖胞苷；,34,2、破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能：CTX、絲裂霉素、順鉑等；3、干擾RNA轉(zhuǎn)錄的藥物：放線菌素、柔紅霉素

18、、阿霉素；4、影響蛋白質(zhì)合成的藥物：門冬酰胺酶、紫杉醇、秋水仙堿、長春堿等；5、影響體內(nèi)激素平衡的藥物：腎上腺皮質(zhì)激素、性激素等。,35,五、主要抗癌藥物的機理和臨床用途,（一）干擾核酸合成的藥物 1、甲氨喋呤（MTX）：（1）機理：抑制二氫葉酸還原酶（2）用途：兒童“急淋”,36,2、5-氟尿嘧啶（5-FU),（1）機理：抑制脫氧胸苷酸合成酶（2）用途：胃腸癌、乳腺癌,37,3、6-巰基嘌呤(6-MP),（1）機理：干擾嘌

19、呤代謝（2）用途：白血病,38,4、阿糖胞苷,（1）機理：抑制DNA多聚酶（2）用途：急性粒細胞性白血?。ㄊ走x藥物）,39,（二）直接破壞DNA結(jié)構(gòu)與功能藥物,1、環(huán)磷酰胺：（1）機理：與DNA發(fā)生交聯(lián)，抑制合成（2）用途：廣泛，主要是惡性淋巴瘤,40,2、氮介（恩比興）,（1）機理：與DNA堿基形成共價結(jié)合（2）用途：縱隔壓迫癥狀明顯的惡性淋巴瘤的半身化療（壓迫主動脈阻斷下身循環(huán)），速效為其特點。,41,3、絲裂霉素C（MM

20、C）,（1）機理：與DNA雙鏈交叉鏈結(jié)，DNA單鏈斷裂，抑制DNA復(fù)制（2）用途：各種實體癌,42,4、順鉑（DDP）,（1）機理：引起DNA之間鏈內(nèi)交叉聯(lián)結(jié)，抑制DNA復(fù)制與轉(zhuǎn)錄（2）用途：睪丸腫瘤最為有效的藥物。,43,（三）干擾轉(zhuǎn)錄過程的藥物,1、放線菌素D（DACT）（1）機理：與DNA雙螺旋結(jié)合，阻斷DNA轉(zhuǎn)錄（2）用途：絨癌，惡性葡萄胎,44,2、阿霉素和柔紅霉素,（1）機理：嵌入DNA雙鏈中，阻止復(fù)制與轉(zhuǎn)錄（2）

21、用途：急慢性白血?。ㄗ畛Ｓ玫乃幬镏唬?急性白血?。ㄈ峒t霉素）,45,（四）干擾蛋白質(zhì)合成的藥物,1、門冬酰胺酶：（1）機理：催化門冬胺酸分解，阻止原料供應(yīng)（2）用途：急性淋巴細胞性白血病 ——要與抗癌藥聯(lián)合應(yīng)用,46,2、長春新堿（VCR）、長春堿（VLB）、秋水仙堿,（1）機理：干擾微管蛋白的形成，變性，阻礙其聚合成紡錘絲，終止有絲分裂，導(dǎo)致細胞死亡（2）用途：A、乳腺、宮頸、皮膚等癌

22、——秋水仙堿 B、播散性非精腺細胞睪丸癌為首選（長春堿，長春新堿）,47,3、三尖杉酯堿（HRT）,（1）機理：抑制蛋白質(zhì)起步階段，使核蛋白體分解，釋放出新肽，抑制有絲分裂（2）用途：各類白血病,48,（五）影響體內(nèi)激素功能的藥物,1、強的松：（1）機理：淋巴細胞溶解解體，抑制淋巴組織生長；（2）用途：對“急淋”和惡性淋巴瘤較好、快，但不持久；,49,2、雄激素（如丙酸睪丸素）,（1）機

23、理：通過負反饋使FSH（卵泡激素）和LH（黃體生成素）分泌 雌激素和催乳素 癌生長 腫瘤退化（2）用途：對晚期乳癌，絕經(jīng)期前后5年內(nèi)的病人效好。,,,,,,,50,3、雌激素（如乙烯雌酚、可乙底酚）,（1）機理：抑制垂體分泌間質(zhì)細胞激素，睪丸酮下降；直接對抗雄激素的促前列腺癌組織的生長。（2）用途：對前列腺癌效果好。,51,六、主要不良反應(yīng),本類藥物選擇性低，毒性大，對更新率高的組織、器官、系統(tǒng)

24、如骨髓、胃腸道粘膜、生殖系統(tǒng)等受累明顯。WBC——13天；血小板——9.6天；消化道上皮細胞——數(shù)天。,52,（一）骨髓造血功能抑制,WBC下降，血小板下降，全血象下降——MTX、氮介、絲裂霉素、阿霉素等；,53,（二）胃腸道粘膜損害及胃腸反應(yīng),口炎、結(jié)腸潰瘍、腹瀉、出血 ——5-Fu、MTX；惡心、嘔吐劇烈者——氮介；,54,（三）泌尿系統(tǒng)損害,膀胱炎（尿頻、尿急