糖尿病分型與病理生理

1、糖尿病的分型與病理生理,內(nèi)分泌科,什么是糖尿?。?早在公元前1550年前后，古埃及的紙莎草文獻中就已有關(guān)于糖尿病癥狀的記載。直到公元2世紀時，現(xiàn)在的所謂“糖尿病”的名稱(diabetes)才剛開始使用，這個詞的詞根在希臘語中意為“篩子”，因為患病者不停地喝水、又不停的排尿，身體如同篩子一般。Diabetes 意為“ 排出” (to pass through)。認為這種病是由于病人的肌肉和肢體融化了從尿中排出。Mellitus 意為“甜”

2、 。,糖尿病(diabetes mellitus， DM) 是一組由多病因引起的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，是由于胰島素分泌和(或)作用缺陷所引起。長期碳水化合物以及脂肪、蛋白質(zhì)代謝紊亂可引起多系統(tǒng)損害，導(dǎo)致眼、腎、神經(jīng)、心臟、血管等組織器官慢性進行性病變、功能減退及衰竭；病情嚴重或應(yīng)激時可發(fā)生急性嚴重代謝紊亂。,糖尿病的診斷標準（WHO 1999）,75克葡萄糖耐量試驗,早晨空腹取血，取血后于5分鐘內(nèi)服完溶于250—300ml

3、水內(nèi)的無水葡萄糖75克（如用2分子結(jié)晶水葡萄糖，則為82.5克）實驗過程中不喝任何飲料、不吸煙、不做劇烈運動，無需臥床從口服第一口糖水時計時，于服糖后30分鐘、1小時、2小時及3小時取血（用于診斷可僅取空腹及2小時血）*兒童服糖量1.75g/kg，最大服糖量為75g,糖尿病分型,1型糖尿病2型糖尿病妊娠糖尿病其他特殊類型糖尿病,1型糖尿病,大多為兒童及青少年。起病較急，常因感染或飲食不當(dāng)誘發(fā)起病，可有家族史。多有多尿、多

4、飲、多食和消瘦的“三多一少”典型癥狀。約20%～40%患兒以糖尿病酮癥酸中毒急癥就診。需要胰島素注射治療。谷氨酸脫竣酶抗體(GADA) ，胰島細胞抗體(ICA) ，胰島素抗體(IAA)陽性。,臨床特點,1A型免疫介導(dǎo)糖尿病,多基因-多環(huán)境因素參與的復(fù)雜?。ǔ赡昶鸩?成人遲發(fā)性自身免疫性糖尿病LADA）有針對胰島β細胞的自身免疫機制參與可有以下遺傳-免疫臨床病因?qū)W標志： （1）具有人類主要組織相容復(fù)合物（MHC）上的Ⅱ 型

5、人類白細胞抗原（ HLA） （2）體液中存在針對胰島β細胞的單克隆抗體：谷氨酸脫羧酶65（GAD65）、蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶樣蛋白（IA2/ICA512）及IA-2B/phogrin、胰島素抗體（IAA）以及多株胰島細胞抗體（ICA）。,1B型特發(fā)性糖尿病,病因不明；明顯但是一過性的胰島β細胞功能減退甚至衰竭；無針對胰島的自身免疫抗體；病程中胰島β細胞功能可好轉(zhuǎn)以致無需繼續(xù)胰島素治療,2型糖尿病,45歲至70歲即中老年時起病；

6、患者體型多肥胖，起病時或病程早時β細胞功能無明顯減損；起病緩慢，發(fā)病初期可能沒有癥狀；可用口服藥物治療；GADA、ICA、IAA抗體陰性。,臨床特點,發(fā)病機制,2 型糖尿病的發(fā)病機制范圍為從胰島素抵抗為主伴相對胰島素缺乏，以至胰島素分泌不足為主伴或不伴胰島素抵抗的臨床狀態(tài)，2型糖尿病仍是一種非常異質(zhì)的情況,遺傳因素VS環(huán)境因素,遺傳特點為:①參與發(fā)病的基因很多，分別影響糖代謝有關(guān)過程中的某個中間環(huán)節(jié)，而對血糖值無直接影響;②每

7、個基因參與發(fā)病的程度不等，大多數(shù)為次效基因，可能有個別為主效基因;③每個基因只是賦予個體某種程度的易感性，并不足以致病，也不一定是致病所必需;④多基因異常的總效應(yīng)形成遺傳易感性。環(huán)境因素包括年齡增長、現(xiàn)代生活方式、營養(yǎng)過剩、體力活動不足、子宮內(nèi)環(huán)境以及應(yīng)激、化學(xué)毒物等。在遺傳因素和上述環(huán)境因素共同作用下所引起的肥胖，特別是中心性肥胖，與胰島素抵抗和T2DM 的發(fā)生密切相關(guān)。,胰島素抵抗和β細胞功能缺陷,胰島素抵抗 胰島

8、素降低血糖的主要機制包括抑制肝臟葡萄糖產(chǎn)生、剌激內(nèi)臟組織對葡萄糖的攝取以及促進外周組織(骨胳肌、脂肪)對葡萄糖的利用。 胰島素抵抗指胰島素作用的靶器官(主要是肝臟、肌肉和脂肪組織)對胰島素作用的敏感性降低。,胰島素抵抗的機制,內(nèi)分泌學(xué)說 游離脂肪酸學(xué)說炎癥學(xué)說神經(jīng)學(xué)說細胞內(nèi)學(xué)說,內(nèi)分泌學(xué)說,脂肪組織不僅是機體貯存能量、維持代謝穩(wěn)態(tài)的重要場所, 還具有重要的內(nèi)分泌功能, 可以分泌脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素、視黃醇結(jié)合蛋白

9、4等細胞因子和激素, 通過自分泌、旁分泌、內(nèi)分泌等多種方式影響機體的胰島素敏感性。,游離脂肪酸學(xué)說,FFA通過葡萄糖-脂肪酸循環(huán)與葡萄糖相互競爭，抑制基礎(chǔ)狀態(tài)和胰島素刺激后組織對葡萄糖的攝取與利用，造成組織對胰島素的敏感性降低；高FFA還可以增加組織細胞膜的流動性，從而降低鑲嵌在雙層脂質(zhì)內(nèi)的胰島素受體數(shù)量和活性, 使組織對胰島素的敏感性下降；FFA及其代謝產(chǎn)物:乙酰輔酶A，神經(jīng)酰胺和二酰甘油均可以作為信號分子，激活蛋白激酶C、JNK

10、s、NF-κβ、NF-κβ 抑制因子激酶β等蛋白酶，抑制胰島素受體底物的磷酸化，損害胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；高FFA還能降低胰島素清除。,炎癥學(xué)說,肥胖患者全身處于慢性炎癥狀態(tài), 其白色脂肪組織中的脂肪細胞以及浸潤其中的巨噬細胞可以分泌多種炎癥因子, 如:腫瘤壞死因子α(TNFα)、白細胞介素6(IL-6)等, 這些炎癥因子以自分泌、旁分泌、內(nèi)分泌的形式參與肥胖相關(guān)胰島素抵抗的發(fā)生發(fā)展,神經(jīng)學(xué)說,大腦發(fā)送信號控制進食行為和新陳代謝, 促進能量

11、貯存, 維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定；FFA也可以通過中樞作用影響胰島素效應(yīng)；中樞神經(jīng)系統(tǒng)對于晝夜節(jié)律的控制在代謝調(diào)節(jié)中也很關(guān)鍵。,細胞內(nèi)學(xué)說,肥胖患者活性氧簇(ROS)升高導(dǎo)致氧化應(yīng)激，激活絲氨酸/蘇氨酸激酶信號的級聯(lián)反應(yīng)，降低胰島素受體底物-1和胰島素受體底物-2酪氨酸磷酸化有關(guān)；線粒體DNA數(shù)量的下降及形態(tài)功能的異常；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。,Β細胞功能缺陷,對血糖變化不能作出靈敏分泌反應(yīng)第一時相反應(yīng)減弱、消失第二時相分泌延緩第一階段：相對不