肌松藥的發(fā)展、作用及應(yīng)用進(jìn)展

1、肌松藥的發(fā)展、作用及應(yīng)用進(jìn)展,第二軍醫(yī)大學(xué)附屬公利醫(yī)院 郭建榮,,,內(nèi)容提要,,,肌松藥的歷史肌松藥作用機(jī)制肌松藥的分類肌松藥的起效及時(shí)效肌松藥的代謝和清除臨床常用肌松藥新非去極化肌松藥,,,,箭毒的發(fā)現(xiàn),,,,,箭毒的發(fā)現(xiàn),箭毒的花葉和樹(shù),,箭毒的發(fā)現(xiàn)：兩個(gè)有趣的實(shí)驗(yàn),,1811年，英國(guó)Bancroft 和 Brodie驢和風(fēng)箱實(shí)驗(yàn)：箭毒引起動(dòng)物死亡是使呼吸停止1857年，法國(guó)生理學(xué)家Bernard青蛙實(shí)驗(yàn)：箭毒

2、不影響感覺(jué)神經(jīng)系統(tǒng)，不直接作用于肌肉箭毒的可怕結(jié)果： 中毒者神志清醒而不能運(yùn)動(dòng)，一個(gè)不動(dòng)的身軀靜靜地死去，而犧牲者始終具有意識(shí)，情感和智力一直存在，死亡者經(jīng)歷了最可怕和最悲烈的過(guò)程。,,,,,箭毒的發(fā)現(xiàn),Bernard的錯(cuò)誤結(jié)論：箭毒作用部位是脊髓或脊髓的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)根學(xué)生Vulpian提出箭毒作用于神經(jīng)肌肉結(jié)合部運(yùn)動(dòng)終板1934年，倫敦大學(xué)藥學(xué)院Dale和Bacq揭示箭毒奧秘：箭毒阻斷運(yùn)動(dòng)神經(jīng)釋放乙酰膽堿，導(dǎo)致

3、肌肉麻痹,,,箭毒的臨床應(yīng)用,,1859年，箭毒用于治療術(shù)后破傷風(fēng)患者1869年， 箭毒用于治療癲癇患者1941年，用于治療肌肉痙攣、士的寧中毒驚厥1942年1月23日，加拿大蒙特利爾Homeopathic醫(yī)院Griffith 和 Johnson 醫(yī)生首次將箭毒用于臨床麻醉報(bào)道25例環(huán)丙烷和乙醚麻醉中使用箭毒的經(jīng)驗(yàn)1943年，Cullen醫(yī)生報(bào)道了131例全麻手術(shù)患者，給予右旋筒箭毒堿，麻醉效果滿意，確立了箭毒能應(yīng)用于臨床麻

4、醉,,,,,其他肌松藥的合成與應(yīng)用,1948年，合成琥珀膽堿1952年，F(xiàn)oldes將琥珀膽堿應(yīng)用于臨床麻醉1947年，合成了加拉碘銨(gallamine) 隨后半合成的二甲筒箭毒堿(dimethytubocurarine) 因?yàn)槊黠@的心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)，停止臨床麻醉應(yīng)用1967年，Baird和Reid首次將潘庫(kù)溴銨(pancuronium)用于臨床

5、 肌松作用強(qiáng)，無(wú)神經(jīng)節(jié)阻滯，無(wú)組胺釋放 代替箭毒在臨床麻醉中廣泛使用。,,,,,,外科手術(shù)譜的變化，心血管手術(shù)的普及對(duì)肌松藥的要求1980年，維庫(kù)溴銨(vecuronium)和哌庫(kù)溴銨(pipecuronium)1982年，阿曲庫(kù)銨(artacurium)獨(dú)特的Hofmann降解1988年，研制出米庫(kù)氯銨(mivacurium),1992年用于臨床1989年，研制出羅庫(kù)溴銨(ro

6、curonium),1994年用于臨床1991年，杜什溴銨(doxacurium)1994年，研制出順式阿曲庫(kù)銨(cisatracurium),1996年用于臨床1999年，瑞庫(kù)溴銨(rapacuronium), 2001年停用,其他肌松藥的合成與應(yīng)用,,? rapid onset? flexible/controllable duration of action? no histamine release? no drug

7、 interactions? useful for all groups of patients, including those with renal or hepatic impairment, or enzyme deficiency? low cost, easy storage, easy administration.,,Properties of the ideal muscle relaxant,,,,Two

8、approaches towards idea muscle relaxant,,To find,Better NMBAs,Better reversal agents,GW280430AG-1-64TAAC3SZ1677,Sugammadex,,,,,肌松作用的機(jī)制,部位: 神經(jīng)肌肉接頭處或橫紋肌運(yùn)動(dòng)終板受體: 突觸后受體: 肌纖維興奮與收縮 突觸前受體: 參與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的刺激

9、 其它部位受體: 心臟與植物神經(jīng)系統(tǒng) 與不良反應(yīng)有關(guān),神經(jīng)肌肉接頭,接頭后膜受體,競(jìng)爭(zhēng)性阻滯作用,非去極化肌松藥的阻滯作用與乙酰膽堿競(jìng)爭(zhēng)受體, 劑量依賴受體構(gòu)型不改變, 離子通道不開(kāi)放可逆的動(dòng)態(tài)結(jié)合, 不利于乙酰膽堿可為抗膽堿酯酶逆轉(zhuǎn)逆轉(zhuǎn)后, 肌松藥殘留在N-M-J處,競(jìng)爭(zhēng)性阻滯作用,去極化肌松藥的阻滯作用類似Ach的作用不為膽堿酯酶分解

10、終板膜持續(xù)去極化(化學(xué)興奮膜)鄰近肌纖維膜Na+通道先開(kāi)放后失活其余肌纖維膜處于靜息狀態(tài)眼外肌除外,非競(jìng)爭(zhēng)性阻滯作用,1)離子通道阻滯概念關(guān)閉型離子通道阻滯, 有待研究開(kāi)放型離子通道阻滯 eg: 潘庫(kù)溴銨阻滯離子通道濃度明顯高于其與受體競(jìng)爭(zhēng)的濃度 加拉碘銨, 阿曲庫(kù)銨, 琥珀膽堿等均有阻滯離子通道作用 維庫(kù)溴銨阻滯離子通道幾乎沒(méi)有,2)受體脫敏感阻滯接頭后膜受體的敏感性下降

11、受體與激動(dòng)劑親合力增加, 解離延緩具有正常功能的受體減少降低神經(jīng)肌肉興奮的傳遞增強(qiáng)非去極化肌松藥的阻滯作用,,,,,,非競(jìng)爭(zhēng)性阻滯作用,3)Ⅱ相阻滯概念原因不明, 可能包括:受體脫敏感阻滯離子通道阻滯對(duì)接頭前膜受體的作用后膜鄰近肌纖維膜內(nèi)外離子失衡,非競(jìng)爭(zhēng)性阻滯作用,肌松藥的分類,阻滯性質(zhì): 去極化, 非去極化作用時(shí)效: 超短時(shí)效, 短時(shí)效 中時(shí)效, 長(zhǎng)

12、時(shí)效化學(xué)結(jié)構(gòu): 琥珀膽堿 甾類 芐異喹啉類,接頭前膜煙堿樣受體,到目前為止還僅僅是一種假設(shè)60年代初,Koelle等首先提出生理作用: 正反饋機(jī)制 Ach + 接頭前膜受體: 促進(jìn)Ach的轉(zhuǎn)運(yùn)和釋放, 滿足肌纖維對(duì)高頻刺激的反應(yīng) 非去極化肌松藥+接頭前膜受體: 影響正反饋機(jī)制,

13、Ach轉(zhuǎn)運(yùn)和釋放減緩, 阻滯程度增加, 肌張力降低,起效時(shí)間,概念影響因素 藥物效能: 反比 藥物劑量: 正比 注約速度: 正比 病人循環(huán)功能等,作用時(shí)效,臨床作用時(shí)間(Dur25): Th25%恢復(fù)藥理學(xué)作用時(shí)間(Dur90):Th90%恢復(fù)TOF比值70: T4 / T170%恢復(fù)

14、恢復(fù)指數(shù): T125%恢復(fù)~T175%恢復(fù),肌松藥的代謝和清除途徑,肌松藥 時(shí)效 代謝 清除 腎臟 肝臟琥珀膽堿 超短 血漿膽堿酯酶

15、 70%阿曲庫(kù)銨 中 霍夫曼及酯水解 10~40% 無(wú)順式阿曲庫(kù)銨 中 霍夫曼及酯水解 16%,,,,,肌松藥的代謝和清除途徑,肌松藥 時(shí)效 代謝 清除

16、 腎臟 肝臟筒箭毒堿 長(zhǎng) 無(wú) 80% 20%雙甲基筒箭毒 長(zhǎng) 無(wú) >98% 90% 90% <10%,,,,,腎功能衰竭抑制腎臟清除藥物

17、 降低血漿酶的活性 或其代謝產(chǎn)物 影響藥物的代謝清除半衰期延長(zhǎng)肌松藥作用時(shí)間延長(zhǎng),,,,,,,,正常與腎衰患者肌松藥藥代學(xué)參數(shù),肌松藥 血漿清除率 分布容積 清除半衰期 (ml/kg/min)

18、 (ml/kg) (min) 正常 腎衰 正常 腎衰 正常 腎衰三碘季酚銨 1.2 0.24* 240 280 132 750*雙甲基筒箭毒 1.2

19、 0.4* 472 353 300 684*筒箭毒堿 2.4 1.5 250 250 84 132潘庫(kù)溴銨 74 20* 148 236* 97

20、 475* 哌庫(kù)溴銨 2.4 1.6* 309 442* 137 263*杜什溴銨 2.7 1.2* 220 270 99 221*維庫(kù)溴銨 3.2 2.6

21、 510 471 117 149羅庫(kù)溴銨 2.9 2.9 207 264 71 97阿曲庫(kù)銨 6.1 6.7 182 224 21 24順式阿曲庫(kù)銨

22、 293 254 4520 4650 30 34.2 米庫(kù)氯銨 3.8 2.4* 227 244 68 80,,,,,,,臨床麻醉中常用的肌松藥,,理想肌松藥的要求,作用機(jī)理為非去極化阻滯起效快、時(shí)效短恢復(fù)迅速無(wú)蓄積

23、作用無(wú)心血管不良反應(yīng)無(wú)組胺釋放作用能被抗膽堿酯酶藥逆轉(zhuǎn)高效能代謝產(chǎn)物無(wú)藥理活性,琥珀膽堿(Succinylcholine),優(yōu)點(diǎn): 起效快, 作用時(shí)間短缺點(diǎn): 肌顫, 肌肉疼痛, 咬肌痙攣 升高眼內(nèi)壓和胃內(nèi)壓 作用時(shí)間延長(zhǎng) 高鉀和心臟停搏 惡性高熱 過(guò)敏性休克 第二個(gè)劑量

24、引起心動(dòng)過(guò)緩,潘庫(kù)溴銨(Pancuronium),雙季銨長(zhǎng)時(shí)效甾類ED95: 0.05mg/kg 起效: 3~5min, 臨床時(shí)效: 70~80min主要經(jīng)肝腎代謝和清除反復(fù)給藥或連續(xù)輸注有蓄積作用輕度解迷走及兒茶酚胺釋放作用,哌庫(kù)溴銨(Pipecuronium),長(zhǎng)時(shí)效甾類強(qiáng)度約1~1.5倍于潘庫(kù)溴銨ED95: 0.045mg/kg起效時(shí)間3.5min, 臨床時(shí)效70~110min主要以原型經(jīng)腎臟排出,少量經(jīng)膽汁無(wú)

25、心血管反應(yīng)及組胺釋放,維庫(kù)溴銨(Vecuronium),單季銨中時(shí)效ED95: 0.04~0.05mg/kg起效2~3min, 臨床時(shí)效25~40min以原型或代謝產(chǎn)物經(jīng)肝腎清除3-羥衍生物具有肌松效應(yīng)長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用有蓄積作用無(wú)心血管反應(yīng)及組胺釋放,羅庫(kù)溴銨(Rocuronium),中時(shí)效甾類ED95: 0.3mg/kg起效60~90s, 臨床時(shí)效25~40min主要經(jīng)肝膽清除,少量經(jīng)腎臟輕微解迷走作用無(wú)組胺釋放,阿曲

26、庫(kù)銨(Atracurium),中時(shí)效芐異喹啉類含10個(gè)同分異構(gòu)體ED95: 0.23~0.25mg/kg起效3min, 臨床時(shí)效25~40minHofmann降解及非特性酯酶水解對(duì)肝腎功能依賴小有組胺釋放作用N-四氫甲罌粟堿興奮中樞,,阿曲庫(kù)銨的代謝途徑 阿曲庫(kù)銨 霍夫曼

27、 酯水解 四元酸 四元單丙烯酸鹽 N-甲基罌粟堿 四元醇,,,,,,,米庫(kù)氯銨(Mivacurium),短時(shí)效雙芐異喹啉類含3個(gè)立體異構(gòu)體ED95: 0.08mg/

28、kg起效2~3min, 臨床時(shí)效15~20min血漿膽堿酯酶水解,無(wú)肝腎依賴有組胺釋放作用,多庫(kù)氯銨(Doxacurium),長(zhǎng)時(shí)效雙芐異喹啉類效能最強(qiáng),ED95:0.025~0.03mg/kg起效10~14min,臨床時(shí)效90~120min主要以原型經(jīng)腎臟清除無(wú)心血管反應(yīng)及組按釋放作用,新非去極化肌松藥,,順式阿曲庫(kù)銨(Cisatracurium),商品名:賽肌寧(Nimbex)化學(xué)名稱: (1R,2R)-2-2[五

29、亞甲雙(氧碳基乙烯)]- (1,2,3,4-四氫 6,7-二甲基-1-藜蘆基芐異喹啉)二苯磺酸鹽分子式: C65H82N2O18S2分子量: 1243.49阿曲庫(kù)銨的十種同分異構(gòu)體之一(約占15%),順式阿曲庫(kù)銨劑量--反應(yīng)曲線,,,,,,,,,,,,,,3,4,5,6,7,,1.2,1.3,1.4,1.5,1.6,1.7,1.8,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Log Dose(ug/kg),Probi

30、t,順式阿曲庫(kù)銨的有效劑量(mg/kg),-,阿曲庫(kù)銨 順式阿曲庫(kù)銨 研究 文獻(xiàn) 研究 文獻(xiàn)ED95(mg/kg) 0.247 0.21-0.26 0.056 0.047-0.053起效(min) 5—6

31、 4—5 8—9 7—8,各組肌松藥的肌松效應(yīng)(x±s) 組別 劑量 T1最大阻滯 起效時(shí)間 氣管插管條件 (mg/kg) (%) (min) 優(yōu) 良 中 差Cis I 0.1 98.2

32、7;1.9 5.1±1.3 5 2 1 0Cis II 0.2 99.5±2.3 2.8±1.0*# 7 1 0 0CisⅢ 0.4 100 1.6±0.4 *#§ 8 0 0 0Atc 0.

33、5 98.7±2.6 4.6±1.2 6 1 1 0*p<0.05(Cis II組,CisⅢ組與CisI組相比)# P<0.05(Cis II組,CisⅢ組與Atc組相比)§P<0.05(CisⅢ組與Cis II組相比),,,,,順式阿曲庫(kù)銨的代謝途徑,順式阿曲庫(kù)銨

34、 四元單丙烯酸鹽 N-甲基罌粟堿 四元醇 四元酸,,,,,,,霍夫曼(77%),酯水解,霍夫曼,各組注藥前后血漿組胺濃度,各組注藥前后MAP的變化 各組注藥后2min、5min的

35、MAP與注藥前相比 無(wú)顯著差異（p>0.05）,各組注藥前后HR的變化 各組注藥后2min、5min的HR與注藥前相比 無(wú)顯著差異（p>0.05）,順式阿曲庫(kù)銨在兩組患者中的肌松效應(yīng),順式阿曲庫(kù)銨的優(yōu)缺點(diǎn),無(wú)劑量依賴的組胺釋放,血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定主要經(jīng)霍夫曼途徑降解,對(duì)臟器功能依賴小肌松效能強(qiáng), 約是阿曲庫(kù)銨的3倍代謝產(chǎn)物N-甲基罌粟堿是阿曲庫(kù)銨的1/10應(yīng)用范圍廣,適于肝腎功能異常等特殊患者起效

36、時(shí)間較長(zhǎng),瑞庫(kù)溴銨(Rapacuronium),短時(shí)效甾類效能低,ED95: 1.5mg/kg起效快60s, 臨床時(shí)效15~25min主要經(jīng)肝臟代謝和清除代謝產(chǎn)物ORG9488有肌松效應(yīng)有解迷走神經(jīng)作用,,,,,,新肌松藥進(jìn)展,1. GW280430A (Gantacurium chloride),不對(duì)稱四氫異喹啉氯延胡索酸鹽,,,,,新肌松藥進(jìn)展,相關(guān)動(dòng)物研究：Boros等在獼猴中進(jìn)行一系列雙或混合四氫異喹啉氯延胡索酸鹽

37、的研究，其效價(jià)與起效速度仍呈負(fù)相關(guān)。Heerdt等的研究表明，在狗中GW280430A的ED95為0.064±0.01mg/kg,且沒(méi)有發(fā)現(xiàn)直接心肌抑制，肺血管收縮以及支氣管痙攣等表現(xiàn)，直至25×ED95時(shí)才出現(xiàn)心肺血管變化。許多動(dòng)物研究證明，GW280430A起效快、時(shí)效短,,,,臨床研究進(jìn)展,新肌松藥進(jìn)展,劑量1×ED95(0.19mg/kg)時(shí)的起效與恢復(fù)(單次顫搐抑制),,,,,,其他肌松藥

38、的合成與應(yīng)用,劑量3×ED95( (0.57mg/kg)的起效與恢復(fù)(單次顫搐抑制) 最大效應(yīng)為100％NMB；峰值效應(yīng)：55s，5％恢復(fù)：4.5min；TOF＝90％：10.5min,,,,,,新肌松藥進(jìn)展,不同劑量的gantacurium的起效時(shí)間,,,,gantacurium Vs 琥珀膽堿的拇內(nèi)收肌肌肉神經(jīng)阻滯的比較,新肌松藥進(jìn)展,,,,,gantacurium Vs 琥珀膽堿的喉內(nèi)收肌群肌肉神經(jīng)阻滯的比較,新肌松藥

39、進(jìn)展,,,,,gantacurium自主恢復(fù),新肌松藥進(jìn)展,,,,,,新肌松藥進(jìn)展,gantacurium5min后最大MAP與心率變化的病例,,,,,,新肌松藥進(jìn)展,gantacurium與米庫(kù)氯銨的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)比較,,,,,,新肌松藥進(jìn)展,不同劑量Gantacurium引起的不良反應(yīng),,,,,2. G-1-64托品二酯衍生物中的一種雙四價(jià)銨鹽,新肌松藥進(jìn)展,,,,,新肌松藥進(jìn)展,Gyermek在研究一系列托品二酯衍生物時(shí)，發(fā)現(xiàn)效

40、價(jià)最高的藥物，與雙四價(jià)銨鹽氮原子相連的碳鏈最長(zhǎng)，其肌松起效也最快；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示G-1-64的起效明顯快于阿曲庫(kù)銨和米庫(kù)氯銨，3×ED95的G-1-64在鼠、兔、貓、雪貂、豬和猴的實(shí)驗(yàn)中均在2min內(nèi)達(dá)到80％～90％的肌顫搐阻滯。該藥還未在人類中進(jìn)行研究，但其起效速度(0.9-2.1 min)可能與瑞庫(kù)溴銨、羅庫(kù)溴銨相近，而維持時(shí)間(5-12 min)可能與瑞庫(kù)溴銨相近，比羅庫(kù)溴銨更短。G-1-64不良反應(yīng)較小，它存在一

41、定程度的迷走神經(jīng)阻滯作用，而心血管改變和神經(jīng)節(jié)阻滯提示有組胺釋放可能。 但憑借良好的肌松阻滯特性和輕微的不良反應(yīng)，G-1-64及其衍生物具有不可估量的潛在臨床價(jià)值。,,,,,新肌松藥進(jìn)展,3.TAAC3較G-1-64更有臨床應(yīng)用前景的托品二酯衍生物,,,目前已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段Gyermek等對(duì)鼠、兔、豚鼠、貓、豬、狗和猴進(jìn)行了TAAC3與羅庫(kù)溴銨在效價(jià)、起效速度、副作用等方面的比較研究。發(fā)現(xiàn)根據(jù)動(dòng)物種類不同，其ED95

42、為90～425µg/kg，起效時(shí)間更快，為0.8～1.0min，恢復(fù)指數(shù)更短，為0.6-1.1min，維持時(shí)間也更短，為1.8-3.5min。在貓和狗的實(shí)驗(yàn)中其起效甚至能和琥珀膽堿媲美。1×ED50的TAAC3無(wú)心臟迷走神經(jīng)阻滯作用，但是更大劑量能使鼠、豚鼠、貓?zhí)貏e是豬出現(xiàn)輕度心率加快、血壓升高。另有報(bào)道5～10×ED90的TAAC3使狗產(chǎn)生了明顯血壓下降，但與組胺釋放無(wú)關(guān)。,,新肌松藥進(jìn)展,,,,,新

43、肌松藥進(jìn)展,4 . SZ1677,[1-(3alpha-hydroxy-17beta-acetyloxy)-2beta-(1.4-dioxa-8-azaspiro-[4,5]-dec-8-yl)-(5alpha-androstane-16beta-yl)-1-(2-propenyl) pyrrolidinium bromide]1-3[α-羥基-17β-乙?；?2β-(1,4-環(huán)氧乙烷-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl

44、)-5α-甾烷-16β-il] -1-(2-丙烯基)四氫化吡咯溴化物,SZ1677結(jié)構(gòu)與羅庫(kù)溴銨相似,,,,,新肌松藥進(jìn)展,SZ1677起效快，無(wú)蓄積，無(wú)明顯不良反應(yīng)；不引起血壓下降、心動(dòng)過(guò)速8×ED90無(wú)明顯迷走神經(jīng)阻滯效應(yīng)，在產(chǎn)生良好神經(jīng)肌肉阻滯和心血管副作用之間有很大的安全劑量范圍不同于其他許多肌松藥，SZ1677對(duì)人體心房組織沒(méi)有類阿托品樣效應(yīng)目前臨床前研究表明SZ1677比現(xiàn)有肌松藥，包括瑞庫(kù)溴銨在許多方面更

45、有臨床優(yōu)勢(shì)。,,,新型拮抗藥,環(huán)糊精（Sugammadex，Org25969 ）一種經(jīng)修飾的γ－環(huán)糊精，合成性環(huán)糊精為基質(zhì)的宿主的分子呈水溶性，親脂核心和親水外端親脂內(nèi)心環(huán)糊精包裹外來(lái)分子如羅庫(kù)溴銨形成宿主－外來(lái)分子融和復(fù)合物,,,,,新型拮抗藥,Sugammadex分子結(jié)構(gòu)的孔徑深度正適合包裹羅庫(kù)溴銨的四個(gè)疏水甾體環(huán)，羅庫(kù)溴銨的正四價(jià)氮和Sugammadex的負(fù)價(jià)羧基形成靜電反應(yīng)，以1:1形成穩(wěn)定緊密復(fù)合物阻礙甾體類

46、肌松藥神經(jīng)肌接頭處的功能,,,,,新型拮抗藥,抗膽堿酯酶藥作用機(jī)制(間接),Sugammadex作用機(jī)制(直接),sugammadex快速拮抗甾類非去極化肌松藥 瑞庫(kù)溴銨、羅庫(kù)溴銨、潘庫(kù)溴銨、維羅庫(kù)溴銨的T1在1min內(nèi)恢復(fù)到基礎(chǔ)值的90%，其中拮抗瑞庫(kù)溴銨、羅庫(kù)溴銨比拮抗潘庫(kù)溴銨、維羅庫(kù)溴銨效果好，即羅庫(kù)溴銨 > 維庫(kù)溴銨 >> 潘庫(kù)溴銨 Sugammadex對(duì)阿曲庫(kù)銨和米庫(kù)氯銨等非甾類非去極