脂質(zhì)體阿霉素的藥代學(xué)研究及臨床優(yōu)勢

1、多美素的藥代學(xué)研究及臨床應(yīng)用,目錄,多美素結(jié)構(gòu)及其藥代動力學(xué)研究多美素對比傳統(tǒng)阿霉素的臨床優(yōu)勢多美素與競品的差異化優(yōu)勢多美素在臨床中的主要爭議與探討,目錄,多美素結(jié)構(gòu)及其藥代動力學(xué)研究多美素對比傳統(tǒng)阿霉素的臨床優(yōu)勢多美素與競品的差異化優(yōu)勢多美素在臨床中的爭議與探討,優(yōu)秀的藥物輸送系統(tǒng)（DDS）——脂質(zhì)體,脂質(zhì)體具有類似生物膜的結(jié)構(gòu)主要成分是磷脂，磷脂分子中磷酸基團具有親水性，碳氫鏈具有非極性脂質(zhì)體直徑分布0.025~10

2、um,磷脂,磷脂雙分子層,脂質(zhì)體,,粒徑90 nm,多柔比星,聚乙二醇（PEG）,磷脂雙分子層,阻止血漿蛋白調(diào)理素接近脂質(zhì)體,逃避體內(nèi)單核細胞吞噬系統(tǒng)的捕獲,聚乙二醇化脂質(zhì)體阿霉素結(jié)構(gòu),聚乙二醇化修飾的意義,Allen TM. Liposomes: opportunities in drug delivery. Drugs. 1997;54(suppl 4):8-14Gabizon A. Liposomal anthracyclin

3、es. Hematol Oncol Clin North Am. 1994, 8:431-450Martin FJ. Pegylated liposomal doxorubicin: scientific rationale and preclinical pharmacology. Oncology. 1997;11(suppl 11): 11-20Amantea MA, Forrest A, Northfelt DW. et a

4、l. Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of pegylated-liposomal doxorubicin in patients with AIDs-related Kaposi’s sarcoma. Clin Pharmacol Ther. 1997;61:301-311,聚乙二醇化脂質(zhì)體體內(nèi)循環(huán)途徑,脂質(zhì)體阿霉素在血漿中以脂質(zhì)體形式存在，24h后出現(xiàn)曲線分離EP

5、R效應(yīng)：增強的滯留和儲納效應(yīng),多美素®能向腫瘤組織靶向性富集,正常血管內(nèi)皮,腫瘤組織血管內(nèi)皮,Hashizume et al,Am J Path 156, 1363 (2000),正常血管內(nèi)皮細胞間隙只有2-8 nm,腫瘤新生血管內(nèi)皮篩孔400-500 nm,多美素®不容易進入心臟組織！,靜脈注射90 min后，脂質(zhì)體阿霉素開始明顯在腫瘤組織血管周邊富集。,Hashizume et al,Am J Path 156,

6、 1363 (2000),,,注射后90 min,未注射PLD,剛注射PLD,脂質(zhì)體阿霉素®能向腫瘤組織靶向性富集,組織分布：腫瘤組織最高，其次為肝、腎、脾、心臟、肺等，在骨髓中分布最少,脂質(zhì)體阿霉素向腫瘤組織靶向性富集,,Hashizume et al,Am J Path 156, 1363 (2000),脂質(zhì)體阿霉素與傳統(tǒng)阿霉素藥代不同 ——臨床研究,*Gabizon

7、et al. Cancer Res. 1994: 987-92.,脂質(zhì)體阿霉素 vs. 多柔比星; N=7, 單次注射, 50mg/m2,長循環(huán)，第一相的半衰期為1-3小時，第二相的半衰期為30-90小時。 較小的分布容積和較大的AUC，50 mg/m2后的曲線下面積大約是同劑量游離藥的300倍。腫瘤靶向性：33%的脂質(zhì)體阿霉素在腫瘤部位聚集在人Kaposi’s肉瘤部位釋放的鹽酸多柔比星是相同劑量鹽酸多柔比星的5.2－11.4倍

8、。,脂質(zhì)體阿霉素在人體內(nèi)的藥-時曲線*,多美素®藥代動力學(xué)特點,目錄,多美素結(jié)構(gòu)及其藥代動力學(xué)研究多美素對比傳統(tǒng)阿霉素的臨床優(yōu)勢多美素與競品的差異化優(yōu)勢多美素在臨床中的爭議與探討,傳統(tǒng)阿霉素影響臨床使用的因素,心臟毒性——終身累計劑量、不可逆的、致死性的骨髓抑制——影響化療劑量、FN脫發(fā)——女性患者的化療意愿惡心嘔吐——影響依從性,蒽環(huán)類藥物的終身累計劑量,Expert Opin. Pharmacother. 20

9、07; 8:1039-1058.,多美素不受終身累計劑量限制,脂質(zhì)體阿霉素的累積劑量超過2000mg/m2,Median cumulative doxorubicin dose was more than 2,220 mg/m2 for MC versus 480 mg/m2 for AC (P ＜.0001, HR,5.04).,Seven patients continue to receive PLD after a medi

10、an of 1680 mg/m2(1180–2460 mg/m2),1. Gerald Batist et al。 Journal of Clinical Oncology, Vol 19, No 5 (March 1), 2001: pp 1444-14542. Annals of Oncology，F(xiàn)eb 13，2007,Am J Cardiol 2013;112:1980-1984；脂質(zhì)體阿霉素治療惡性淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤的中國

11、專家共識（2016）,2013年的一篇meta分析：1979-2011年的18項研究49017例癌癥報告中22815例接受過傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物治療的患者，隨訪的中位時間為9年,對于可以獲得長期生存的患者，需要更加關(guān)注蒽環(huán)藥物遠期心臟毒性,新型蒽環(huán)類藥物——聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素，不失為一種更好的選擇,,關(guān)注傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物的遠期心臟毒性,累積劑量 接受過放射治療年輕或老年患者 糖尿病患者 高血壓患者 非常瘦或非常胖的患者合并癥,蒽環(huán)

12、心臟毒性高危風(fēng)險因素,five to six fold increased risk of cardio toxicity compared with patients with no risk factor.,Am J Car diol 2013;112:1980 – 1984,脂質(zhì)體阿霉素的心臟毒性,脂質(zhì)體阿霉素治療的患者發(fā)生心臟事件的風(fēng)險顯著低于普通多柔比星組（HR=3.16，P450mg/m2時，脂質(zhì)體阿霉素組的患者發(fā)生心臟事

13、件的風(fēng)險并未增加,1.2016歐洲心臟毒性防治指南2.O’Brien et al. Ann Oncol. 2004;15:440-449.,多美素降低其他不良反應(yīng),Annals of Oncology 15: 440–449, 2004,,,,目錄,多美素結(jié)構(gòu)及其藥代動力學(xué)研究多美素對比傳統(tǒng)阿霉素的臨床優(yōu)勢多美素與競品的差異化優(yōu)勢多美素在臨床中的爭議與探討,多美素®研發(fā)歷程,2004 – 建成脂質(zhì)體藥物研發(fā)實驗室，完成

14、處方研究2005 – 進行中試生產(chǎn)2006 – 建立符合GMP標準的生產(chǎn)車間2007 – 臨床注冊2008 – 取得臨床批件2010 – 完成臨床研究2010 – 向SFDA提交注冊申請 2011 – 取得生產(chǎn)批件 (2011.9),多美素,做好藥 為中國,8年研發(fā)歷程,,聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE),,氫化磷脂（HSPC）,,膽固醇（CH）,做好藥 為中國,多美素®處方組成,,多美素&#

15、174;處方組成,做好藥 為中國,處方組成：多美素VS.楷萊,頂尖工藝 -多美素®具有更高的質(zhì)控標準,,1. 楊莉斌，沈靜，胡榮.抗腫瘤藥物脂質(zhì)體粒徑對腫瘤靶向性的影響.華西藥學(xué)雜志；2007,22（4）2. 脂質(zhì)體阿霉素治療惡性淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤的中國專家共識,差異化優(yōu)勢一：先進工藝確保最佳粒徑，實現(xiàn)靶向緩釋,粒徑過大 ：脂質(zhì)體易被體內(nèi)單核巨噬細胞清除粒徑過小： 達不到靶向富集，降低毒副反應(yīng)的目的,,多美素®

16、——最先進的濾膜擠出制備技術(shù),多美素平均粒徑90 nm，最大粒徑不超過190 nm，分布均一,熱原,,熱原反應(yīng),冷顫、高熱、出汗、昏暈、嘔吐等癥狀，高熱時體溫可達40℃，嚴重者甚至可休克 。,尤其是在老齡患者，免疫力降低者，腎功能不全、高血壓者，在靜脈滴注給藥過程中更容易出現(xiàn)熱原反應(yīng),差異化優(yōu)勢二：熱原控制最嚴格，降低熱原引起的不良反應(yīng),多美素的熱原控制標準為2.8ml/kg，楷萊為1.1ml/kg，而其他國產(chǎn)品牌只有0.85ml/kg

17、，多美素臨床應(yīng)用更安全,輸液反應(yīng)2326例原因分析 曹雙全,河北醫(yī)科大學(xué)附屬哈勵遜國際和平醫(yī)院,多美素與同類競品的優(yōu)勢分析,效期與質(zhì)量多美素效期最長，為36個月，其他同類產(chǎn)品只有24個月單一殘留溶劑,進口原材料磷脂與PEG由德國進口,生物等效與臨床等效1.多美素經(jīng)嚴格的臨床試驗證實與原研產(chǎn)品療效一致，其他同類產(chǎn)品未驗證2.經(jīng)臨床研究驗證，不良反應(yīng)可耐受，療效可實現(xiàn)臨床滿意,多美素® 生物等效試驗,臨床試驗,有效性

18、 對乳腺癌和卵巢癌治療效果顯著，給藥2次后，疾病控制率為91%,,,,,藥代 DOX-Lip、DOX-Free、DOX-OL兩種產(chǎn)品具有相同的藥代動力學(xué)行為,,安全性 在臨床試驗過程中沒有出現(xiàn)楷萊未報道的不良反應(yīng)，安全性良好，腫瘤受試者可耐受,多美素®臨床試驗,多美素 vs. 楷萊,多美素®臨床藥代對比,鹽酸多柔比星總量在血中的藥-時曲線,游離鹽酸多柔比星在血中的藥-時曲線,多美素 vs.

19、 楷萊,多柔比星醇在血中的藥-時曲線,多美素 vs. 楷萊,不良反應(yīng)發(fā)生率——骨髓抑制,多美素®臨床安全性評價,多美素（A） vs. 楷萊（B),,,,非血液不良反應(yīng)發(fā)生率,多美素（A） vs. 楷萊（B),(1): 輕度; (2): 中度; (3): 重度,,多美素®、環(huán)磷酰胺、長春新堿、潑尼松±利妥昔單抗治療彌漫大B細胞淋巴瘤臨床研究,高玉環(huán)1 朱軍2 宋玉琴2 薛宏偉3 金潔4 侯明5 邵宗鴻61

20、河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院血液內(nèi)科2北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院淋巴腫瘤內(nèi)科3青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院黃島院區(qū)腫瘤綜合治療科4浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院血液科5山東大學(xué)齊魯醫(yī)院血液科6天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院血液腫瘤科,本次統(tǒng)計四個中心，94例病例的研究數(shù)據(jù),朱軍臨床研究結(jié)果,85例有療效評估記錄患者的ORR達85.9%按患者化療方案分層分析,骨髓抑制： 41例（43.6%）出現(xiàn)了3/4級中性粒細胞計數(shù)降低，2例患者退出研究,不良反應(yīng),骨髓抑制：49

21、0個化療周期中僅有20個化療周期治療延遲,不良反應(yīng),總 結(jié),目錄,多美素結(jié)構(gòu)及其藥代動力學(xué)研究多美素對比傳統(tǒng)阿霉素的臨床優(yōu)勢多美素與競品的差異化優(yōu)勢多美素在臨床中的爭議與探討,爭 議,心臟毒性等不良反應(yīng)： 脂質(zhì)體阿霉素 < 普通阿霉素 ！ 客觀療效 脂質(zhì)體阿霉素 ＝ 普通阿霉素 ？ 脂質(zhì)體阿霉素與普通阿霉素換算？,脂質(zhì)體阿霉素與傳統(tǒng)阿霉素藥代差異,腫瘤組織,肝臟,血漿,皮膚

22、,鼠人瘤模型脂質(zhì)體阿霉素在腫瘤中的濃度是阿霉素的14倍（11 vs 0.8 mg/kg）肝臟、皮膚脂質(zhì)體存在蓄積,試驗概況,目標患者：95例，初治晚期或轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤患者,化療方案：PLD：50mg/m2, 4周重復(fù)一次，共6周期；多柔比星： 75mg/m2, 3周重復(fù)一次，共6周期。,Eur J Cancer, 2001, 37(7): 870-7,臨床緩解率相當(dāng),Eur J Cancer, 2001, 37(7): 87

23、0,臨床療效相似,中位TTP PLD組：65天 多柔比星組：82天,中位OS PLD組：320天 多柔比星組：246天,Eur J Cancer, 2001, 37(7): 870-7,,多美素®、環(huán)磷酰胺、長春新堿、潑尼松±利妥昔單抗治療彌漫大B細胞淋巴瘤臨床研究,高玉環(huán)1 朱軍2 宋玉琴2

24、 薛宏偉3 金潔4 侯明5 邵宗鴻61河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院血液內(nèi)科2北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院淋巴腫瘤內(nèi)科3青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院黃島院區(qū)腫瘤綜合治療科4浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院血液科5山東大學(xué)齊魯醫(yī)院血液科6天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院血液腫瘤科,總體設(shè)計,無平行對照、開放、上市后臨床研究多中心，計劃入組300例方案： 多美素：25mg/m2，IV d1；（傳統(tǒng)阿霉素劑量為50 mg/m2 ） 環(huán)磷酰胺：750mg/m2，

25、IV d1； 長春新堿：1.4mg/m2（最大≤2mg），IV d1； 潑尼松： 100mg/d，PO d1-d5； ±利妥昔單抗：375mg/m2，IV d0；,主要研究終點：總有效率（ORR）、無進展生存期（PFS） 次要研究終點：評估CDOP±R方案的治療毒性,結(jié) 果,85例有療效評估記錄患者的ORR達85.9%按患者化療方案分層分析,與國外報道療效對比,小結(jié),

26、多美素具有被動靶向性，延長半衰期多美素較傳統(tǒng)阿霉素降低心臟毒性，不受劑量限制多美素提高患者依從性多美素與傳統(tǒng)阿霉素換算系數(shù)為可能介于1/2-2/3之間還需更多研究予以驗證,目錄,多美素結(jié)構(gòu)及其藥代動力學(xué)研究多美素對比傳統(tǒng)阿霉素的臨床優(yōu)勢多美素在臨床中的爭議與探討多美素在婦瘤及乳腺癌的推廣,2009年馬斯平銷售年會,乳腺癌——基于客情的銷售模式,乳腺癌治療現(xiàn)狀,制約多美素在乳腺癌應(yīng)用及上量的因素,新輔助范疇： 全

27、國范圍開展新輔助的比例低，患者少 醫(yī)生對脂質(zhì)體阿霉素在新輔助的應(yīng)用不了解輔助治療： 缺少必要的循證證據(jù) 專家認為表柔比星或吡柔比星足以應(yīng)對臨床對心臟安全的需要 價格是表柔或吡柔的N倍復(fù)發(fā)治療： 蒽環(huán)累積劑量接近最大劑量 聯(lián)合用藥為主，PLD指南推薦單藥 患者質(zhì)量不高，影響療效4. PLD在乳腺癌的學(xué)術(shù)聲音小，大專家產(chǎn)品代言人缺失，PLD與阿霉素換算關(guān)系不明確

28、,搶占新輔助患者： 高pCP給患者帶來遠期獲益 借助劉運江教授臨床結(jié)果，宣傳多美素在新輔助的應(yīng)用2. 切入輔助治療： 繼續(xù)宣傳傳統(tǒng)阿霉素的遠期心臟毒性以及表柔與多柔心臟毒性相似 提供臺灣關(guān)于PLD在乳腺癌輔助治療的研究3. 復(fù)發(fā)治療： 提供PLD累積劑量的研究 解讀PLD在之前使用阿霉素的患者中應(yīng)用的研究 提供聯(lián)合用藥的研究 選擇初次復(fù)發(fā)的患者4. 提供PLD在Her2乳腺癌及三陰性

29、乳腺癌的治療研究5. 專家圈構(gòu)建： 以醫(yī)學(xué)項目撬動大專家的合作，借助項目啟動會造勢，輔以病例討論會和科室會解決實際用藥問題 借助省級專家宣傳PLD在乳腺癌領(lǐng)域的應(yīng)用 借助宋振川劑量爬坡試驗解決換算問題,如何解決制約乳腺上量的關(guān)鍵,PLD聯(lián)合CPM序貫紫杉醇：pCR率有顯著意義,Breast Cancer Res Treat:2015,備擇假設(shè)（HA）認為若本實驗研究pCR≥18%，化療方案將有顯著意義,臨床試驗：PC

30、R結(jié)果匯總,證據(jù)支撐：新輔助治療 高pCR,方案設(shè)計,n=180Ⅰ～Ⅲ期浸潤性乳腺癌年齡 28～76歲入組時間2002-2008年，隨訪到2015年,PLD 25-35mg/m2環(huán)磷酰胺 600mg/m25-FLU 600mg/m2(n=112),PLD 25-35mg/m2環(huán)磷酰胺 600mg/m2(n=57),PLD 25-35mg/m2(n=8),主要研究終點：DFS,in vivo 30: 159-164

31、 (2016),證據(jù)支撐：輔助治療,遠期療效與傳統(tǒng)蒽環(huán)相當(dāng),in vivo 30: 159-164 (2016),,試驗結(jié)果：不良反應(yīng),最常見的不良反應(yīng)為骨髓抑制，但3/4度發(fā)生率僅為7.2%手足綜合癥常見，發(fā)生率為27.8%，但3度僅為1.7%沒有觀察到心臟毒性,in vivo 30: 159-164 (2016),證據(jù)支撐：PLD在乳腺癌輔助治療中的研究,Xue K, et al. ASH 2013;abstr 372,,多柔比

32、星與表柔比星在心臟毒性發(fā)生率上無統(tǒng)計學(xué)差異,多美素推廣關(guān)鍵信息,多美素是替換傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物的安心之選,乳腺癌新輔助/輔助治療領(lǐng)域1.新輔助 應(yīng)用多美素替換傳統(tǒng)蒽環(huán)，可以提高pCR和ORR，提高保乳手術(shù)率，給患者帶來遠期獲益脫發(fā)發(fā)生率低、遠期心臟毒性低、耐受性好2.輔助治療 聯(lián)合曲妥珠單抗，心臟安全性佳 多美素取代傳統(tǒng)蒽環(huán)聯(lián)合治療，遠期療效5年DFS為76.3%，10年可達72.6%，無遠期心臟毒性，使患者遠

33、期獲益,多美素推廣關(guān)鍵信息,3.復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線首選應(yīng)用多美素單藥或者多美素聯(lián)合方案，對于紫杉/蒽環(huán)輔助化療失敗的患者： 多美素突破累積劑量限制，既往使用過蒽環(huán)類藥物依舊能夠應(yīng)用，不增加心臟毒性 多美素血液學(xué)毒性、脫發(fā)、惡心嘔吐，提高患者生活質(zhì)量,卵巢癌——基于學(xué)術(shù)的銷售模式,NCCN卵巢上皮癌化療原則（2017.V1）,（2017.V1）NCCN臨床實踐指南：卵巢癌包括輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌,,,,,病 例

34、 1：,患者治療經(jīng)過總覽,外院初次手術(shù),,多西他賽+伯爾定,,二次減瘤術(shù),,脂質(zhì)體紫杉醇+鉑爾定,,肝轉(zhuǎn)移灶切除,,伊立替康+奈達鉑,,,吉西他濱+洛鉑,,,泰素+洛鉑,,,脂質(zhì)體阿霉素+洛鉑,,靶向治療為中心的綜合性治療方案,第二次復(fù)發(fā),第一次復(fù)發(fā),第三次復(fù)發(fā),未控,穩(wěn)定,有效,2011年11月28日CA125再次升高，陰道殘端腫塊大小無明顯變化。改用TP（泰素+洛鉑）化療6療程（2011年12月至2012年7月），化療過程中CA1

35、25 升高，但陰道殘端腫塊無明顯變化。,綠色框為治療窗口,,2012年8月-2013年5月改行AP方案（脂質(zhì)體阿霉素+洛鉑）化療5療程，期間重度骨髓抑制，化療間期較長。,綠色框為治療窗口,,病 例 2：,2015-8-6 卵巢高級別漿液癌IIIc期 手術(shù)2015-9-1 CA125 2369U/ml TP2015-

36、9-26 CA125 1923U/ml TP2015-10-26 CA125 1618U/ml TP2015-11-25 CA125 2106U/ml PLD 60mg2015-12-28 CA125 2310U/ml

37、 換藥,病 例 3：,思 考：,1、脂質(zhì)體阿霉素應(yīng)用最佳時機2、到底如何評判脂質(zhì)體阿霉素的療效,CD:n=467 CP:n=509,基于CALYPSOⅢ期試驗的亞組分析,J Clin Oncol 28:3323-3329,基于CALYPSOⅢ期試驗的亞組分析,按照無治療間隔TFI進行分層： TFI＞6個月（總患者） 6個月＜TFI＜12個月 12個月＜T

38、FI＜24個月 TFI＞24個月,復(fù)發(fā)鉑耐藥卵巢癌常用藥物有效性,,2017年卵巢癌NCCN指南,,,n=153鉑類原發(fā)耐藥或12個月內(nèi)復(fù)發(fā)性卵巢癌患者,n=76PLD： 40mg/ m2，d1,1h輸注/4周方案,,n=77GEM： 1000mg/ m2 ，d1,8,15，30min輸注/4周方案,PLD組,GEM組,,兩組在病人分布和入組時疾病狀態(tài)上能較好匹配，兩組無顯著性差異,實驗設(shè)計：,脂質(zhì)體阿霉素vs吉西他濱

39、,目的：比較PLD與吉西他濱治療的有效性、耐受性,Ferrandina G，J Clin Oncol 2008; 26:890-896,PLD VS GEM：療效,,,,Ferrandina G，J Clin Oncol 2008; 26:890-896,PLD較GEM顯著延長患者生存期,TTP:p=0.411 OS:p<0.05,PLD VS GEM：療效,,,,,n=474復(fù)發(fā)卵巢癌接受過一線治療或一

40、線治療反應(yīng)不佳的患者,n=239人PLD： 50mg/m2 1小時輸注/4周,,n=235人托泊替康： 1.5mg/m2 /d1連續(xù)5天/3周,PLD組,TPT組,J Clin Oncol 19:3312-3322. © 2001 by American Society of Clinical Oncology.,,兩組在病人分布和入組時疾病狀態(tài)上能較好匹配，兩組無顯著性差異,實驗設(shè)計,脂質(zhì)體阿霉素 vs 托泊替康,目

41、的：比較PLD與托泊替康治療的有效性和安全性,,PLD與TPT在總反應(yīng)率和無進展生存率上無顯著差異,ITT人群,J Clin Oncol 19:3312-3322. © 2001 by American Society of Clinical Oncology.,,,,,中位生存時間,PLD60周,P=0.341,TPT56.7周,,,,總反應(yīng)率,PLD19.7%,P=0.390,TPT17%,,PLD VS 托泊替康：

42、療效,復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的治療目的,推遲復(fù)發(fā)，延長生存控制腫瘤負荷最大限度地減輕治療相關(guān)癥狀 維持或者改善患者的生活質(zhì)量,治療前應(yīng)全面權(quán)衡藥物的療效和毒性、患者的耐受性，特別要關(guān)注復(fù)發(fā)卵巢癌患者的生存質(zhì)量等，做出較為合理的選擇。大部分研究認為二線化療有效率為50%～63%,F. Alberts, at ASCO, 2003,Int J Gynecol Cancer 2009;19: 361-366,試驗方法： 按照

43、Ca125自基線的變化波動分類：±10%、±10%-25%、＞25% 化療療效定義： 完全緩解——Ca125恢復(fù)正常值 部分緩解——自基線降低50%以上 疾病穩(wěn)定——降低50%至增加200%之間 疾病進展——增加200%以上 同時聯(lián)合影像學(xué)和臨床反應(yīng) 試驗?zāi)康模?分析接受PLD治療

44、的患者，評價PLD后給予鉑再次治療的療效，確定Ca125趨勢的使用,試驗設(shè)計,Int J Gynecol Cancer 2009;19: 361-366,試驗結(jié)果,N=59例PLD治療的緩解率為29%，中位OS為62周PLD治療至緩解時間中位值為3周期,Int J Gynecol Cancer 2009;19: 361-366,試驗結(jié)果,75%的患者前兩個周期Ca125升高Ca125降低25%以上的患者隨周期數(shù)增加而增加18例患

45、者出現(xiàn)進展，再次接受鉑治療，RR為80%，無鉑間期＜12個月與＞12個月的患者RR相似,Int J Gynecol Cancer 2009;19: 361-366,試驗結(jié)果,Int J Gynecol Cancer 2009;19: 361-366,在PLD治療的第4周期前僅使用Ca125早期趨勢可能會導(dǎo)致部分潛在的緩解者錯誤停用PLD,Ca125的變化趨勢,N=239例 PLD組,N=235例 拓撲替康組,對于24個月內(nèi)