規(guī)范藥品研發(fā)原始資料匯報

1、規(guī)范藥品研發(fā)原始資料培訓(xùn)學(xué)習(xí)匯 報,,,,,一、三天的課程學(xué)習(xí)介紹1）新藥藥理毒理申報原始資料的規(guī)范要求與問題┄┄程魯榕2）規(guī)范中藥、天然藥物藥學(xué)研究實驗記錄┄┄┄┄┄馬長華3）臨床試驗的質(zhì)量保證── 稽查/視察┄┄┄┄┄┄ 姚 晨4）中藥、天然藥物注冊技術(shù)要求及常見問題分析（藥學(xué)部分） ┄┄┄┄┄┄ ┄┄┄┄┄┄ ┄┄┄┄┄┄ ┄┄┄┄┄┄ ┄┄┄ 田恒康5）關(guān)于化學(xué)藥品質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗研發(fā)資料中常

2、見問題分析┄┄┄┄┄┄ ┄┄┄┄┄┄ ┄┄┄┄┄┄ ┄┄┄┄┄┄ 張潔萍6）規(guī)范化學(xué)藥品研發(fā)過程的基本要求 及案例分析┄┄ 李 眉,,,二、學(xué)習(xí)匯報的主要內(nèi)容1、規(guī)范原始資料和檔案的歸檔管理2、藥品研發(fā)中不同學(xué)科資料如何做到規(guī)范3、臨床試驗的質(zhì)量保證—稽查/視查4、中藥、(化學(xué)藥)研發(fā)發(fā)思路與材料書寫,一、規(guī)范原始資料和歸檔管理,,,,,前 言 2006年SFDA在全國范國內(nèi)開展藥品研發(fā)與注冊過程中的

3、整頓和規(guī)范工作。并對研發(fā)相關(guān)單位和企業(yè)進(jìn)行核查。核查內(nèi)容1、處方工藝研究及試制2、質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗3、藥理毒理研究(注射劑)4、臨床試驗 整頓和規(guī)范藥品研發(fā)環(huán)節(jié)是整頓和規(guī)范藥品市場秩序?qū)ｍ椥袆拥囊粋€方面，只有確保藥品注冊資料的真實性、科學(xué)性，才能保證藥品安全、有效、質(zhì)量可控。,,一、相關(guān)法規(guī)（2007年3月征求意見稿）第五條　國家食品藥品監(jiān)督管理局主管全國藥品注冊工作，負(fù)責(zé)對藥物臨床試驗、藥品生產(chǎn)和進(jìn)口

4、進(jìn)行審批。省、自治區(qū)、直轄市（食品）藥品監(jiān)督管理部門依法對申報藥物的研制情況及條件進(jìn)行現(xiàn)場核查，對藥品注冊申報資料的完整性、規(guī)范性和真實性進(jìn)行審核，并組織對試制的樣品進(jìn)行檢驗。,第十一條 國家食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)申請人提供的研究數(shù)據(jù)，對藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性進(jìn)行系統(tǒng)評價，對上市價值和風(fēng)險進(jìn)行評估，在此基礎(chǔ)上決定是否同意該藥品上市。 藥品注冊過程中應(yīng)對其研究情況和原始資料進(jìn)行真實性、完整性和準(zhǔn)確性的核查，以及批準(zhǔn)

5、上市前的現(xiàn)場生產(chǎn)檢查。對研制情況和申報資料真實性的核查由省、自治區(qū)、直轄市（食品）藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)，國家食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)審評審批情況進(jìn)行抽查；新藥批準(zhǔn)上市前的現(xiàn)場生產(chǎn)檢查由國家食品藥品監(jiān)督管理局負(fù)責(zé)組織實施，仿制藥、補(bǔ)充申請的現(xiàn)場生產(chǎn)檢查由省、自治區(qū)、直轄市（食品）藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)組織實施。,,第二十一條　藥物臨床前研究應(yīng)當(dāng)執(zhí)行有關(guān)管理規(guī)定，其中安全性評價研究必須執(zhí)行《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》。 第二十二條　從事藥物

6、研究發(fā)的機(jī)構(gòu)必須具有與試驗研究項目相適應(yīng)的人員、場地、設(shè)備、儀器和管理制度；所用試驗動物、試劑和原材料應(yīng)當(dāng)符合國家有關(guān)規(guī)定和要求，并應(yīng)當(dāng)保證所有試驗數(shù)據(jù)和資料的真實性。  第二十四條　申請人委托其他機(jī)構(gòu)進(jìn)行藥物研究或者進(jìn)行單項試驗、檢測、樣品的試制、生產(chǎn)等的，應(yīng)當(dāng)與被委托方簽訂合同。申請人應(yīng)當(dāng)對申報資料中的藥物研究數(shù)據(jù)的真實性負(fù)責(zé)。,,第十四條　藥品注冊所報送的資料應(yīng)當(dāng)完整、規(guī)范，數(shù)據(jù)真實、可靠；引用文獻(xiàn)資料應(yīng)當(dāng)注明著作名

7、稱、刊物名稱及卷、期、頁等；未公開發(fā)表的文獻(xiàn)資料應(yīng)當(dāng)提供資料所有者許可使用的證明文件。外文資料應(yīng)當(dāng)按照要求提供中文譯本。 第一百九十三條 對于已受理的藥品注冊申請，屬于下列情形的，國家食品藥品監(jiān)督管理局將予以終止審批：（一）除合法技術(shù)轉(zhuǎn)讓外，同一新藥技術(shù)分別由不同的申請人申報或者變相重復(fù)申報；（二）在注冊審批過程中發(fā)現(xiàn)申報資料不真實的；在資料真實性核查中不能證明其申報資料真實性的。,,二、原始資料的定義1、原始資料是與申報或呈

8、報資料相對而言的，前者是后者的基石，后者則是前者結(jié)論性、成果性的匯總。沒有前者的規(guī)范管理，就無從證實后者的真實性。2、藥品研發(fā)中的原料資料包括：原始實驗記錄以及其它用來支持申報資料真實性的材料，如：領(lǐng)料單、銷售采購小票、科研委托協(xié)議、實驗單位資質(zhì)證明材料、實驗動物等材料來源的票據(jù)、臨床實驗中的體檢表、藥學(xué)研究中設(shè)備使用記錄等。3、原始資料整理歸檔后即為原始檔案，檔案化的管理才能方便查閱，并可為后續(xù)工作者提供參考。,,三、藥品研發(fā)原始

9、檔案資料保存對于藥品研發(fā)的意義1、它是新藥研究的憑證、既往研究的記錄、日后繼續(xù)的基礎(chǔ)。2、它是新藥研究參考依據(jù)，因為它記錄了新藥具體研究過程，從而可為以后改進(jìn)提高提供參考，并防止重復(fù)的失敗。它是新藥科學(xué)研究的可靠文件，是前人科學(xué)研究的成果，是最真實、最可靠的歷史過程記錄 通過溫習(xí)原始資料，可以提高工作效率、工作質(zhì)量,,四、為什么要規(guī)范原始資料因為它是申報資料真實性的求證材料原始資料的核心便是真實性保證真

10、實性的條件——原始性體現(xiàn)原始性的基礎(chǔ)——完整性考察完整性的要求——規(guī)范性信息性、知識性是它的一般屬性，而原始記錄性則是其本質(zhì)屬性；,,五、為什么把規(guī)范原始資料來做為強(qiáng)調(diào)和培訓(xùn)的內(nèi)容 核查稽查中，我們看到的原始資料檔案：無可追溯性、無可重復(fù)性、無可保留性?；貞涗浭健?fù)制式、簡化式的原始資料有相當(dāng)?shù)谋壤?，反映了研發(fā)單位對原始資料檔案認(rèn)識和重視的嚴(yán)重不足，所提供的原始資料缺乏完整性、及時性、準(zhǔn)確性。,,存在的問題（一）無可追溯

11、性 無實驗設(shè)備使用記錄 無負(fù)責(zé)人實驗人簽名無可重復(fù)性 無詳細(xì)試驗過程記錄 無試驗問題的記錄無可參考性（保留） 無具體試驗方案 無具體試驗方法,,存在的問題（二） 申報資料的重抄或追憶 申報資料多于原始檔案 打印格式的重填 無試驗設(shè)計 無試驗日期 無操作人員簽名 無每天觀察記錄 數(shù)

12、據(jù)隨意涂改、取舍,,存在的問題（三）委托研究中出現(xiàn)的問題有：對研究資質(zhì)情況不清對專業(yè)技術(shù)的規(guī)范性要求不清選擇單位多以投入資金的多少完全依賴委托單位的研究水平（無專業(yè)人員核查，缺乏相應(yīng)的監(jiān)督機(jī)制）,規(guī)范原始記錄,,,藥品原始記錄原則： 做什么寫什么最基項應(yīng)包括：何時何地做？做什么？怎么做？誰做原始記錄的真實性是做出來的，寫是反映做的過程，簽名則保證人員負(fù)責(zé)（有人可問）,原始性：試驗過程中的實驗內(nèi)

13、容都一一記錄，特別是沒有寫入申報資料的內(nèi)容。真實性：按照試驗的步驟、順序如實記錄。邏輯性：記錄數(shù)據(jù)與申報資料要對應(yīng)不應(yīng)有缺項、漏項，不應(yīng)有不 合邏輯的事項（實驗過程與結(jié)論；系統(tǒng)性的研究中前后結(jié)論有無相悖）。,原始資料與申報資料的關(guān)系 申報資料是提取實驗中成功和可行的那一部份失敗或不可行的部分不體現(xiàn)在申報資料中，但應(yīng)該存在于原始記錄中。 現(xiàn)在的實臉記錄大多數(shù)是申報資料的翻版，沒有多一點內(nèi)容。 只有原始的、真實

14、的實驗記錄才能反映實驗時的真實情況和狀態(tài)；實驗條件是要逐步完善和優(yōu)化的。原始記錄應(yīng)能反映這種完善和優(yōu)化的過程。真實的實驗結(jié)果和數(shù)據(jù)是經(jīng)得起重復(fù)和檢驗的。,相關(guān)法規(guī)鏈接 各省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局或衛(wèi)生廳（局）、醫(yī)藥管理部門： 　　為加強(qiáng)藥品研究監(jiān)督工作，保證藥品研究質(zhì)量，國家藥品監(jiān)督管理局組織制定了《藥品研究實驗記錄暫行規(guī)定》（以下簡稱《規(guī)定》），現(xiàn)印發(fā)給你們，并就有關(guān)工作通知如下： 　　一、藥品研究實驗

15、記錄是藥品研究機(jī)構(gòu)撰寫藥品申報資料的依據(jù)。真實、規(guī)范、完整的實驗記錄是保證藥品研究結(jié)果真實可靠的基礎(chǔ)?！兑?guī)定》的發(fā)布與實施，有利于藥品研究機(jī)構(gòu)規(guī)范藥品研究實驗記錄，保證藥品研究質(zhì)量。各級藥品監(jiān)督管理部門和各藥品研究機(jī)構(gòu)應(yīng)予以足夠的重視。 　　二、各省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門要根據(jù)本《規(guī)定》的要求，加強(qiáng)對本轄區(qū)藥品研究機(jī)構(gòu)規(guī)范實驗記錄工作的指導(dǎo)和監(jiān)督檢查，對本《規(guī)定》的實施情況和實施中的問題及時報告國家藥品監(jiān)督管理局。 　　三

16、、《規(guī)定》對藥品研究中實驗記錄提出了基本要求。各藥品研究機(jī)構(gòu)可根據(jù)本機(jī)構(gòu)所從事藥品研究領(lǐng)域的特點，遵照《規(guī)定》中的原則，制定適合本機(jī)構(gòu)研究特點的具體辦法。 　　特此通知 　　                      

17、;                        國家藥品監(jiān)督管理局 　　          &#

18、160;                                    

19、二000年一月三日,,藥品研究實驗記錄暫行規(guī)定第一條 為加強(qiáng)對藥品研究的監(jiān)督管理，保證藥品研究實驗記錄真實、規(guī)范、完整，提高藥品研究的質(zhì)量，根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》、《國家檔案法》以及藥品申報和審批中的有關(guān)要求，制定本規(guī)定。 第二條 凡在我國為申請藥品臨床研究或生產(chǎn)上市而從事藥品研究的機(jī)構(gòu)，均應(yīng)遵循本規(guī)定。 ★第三條 藥品研究實驗記錄是指在藥品研究過程中，應(yīng)用實驗、觀察、調(diào)查或資料分析等方法，根據(jù)實際情況直接記

20、錄或統(tǒng)計形成的各種數(shù)據(jù)、文字、圖表、聲像等原始資料。 ★第四條 實驗記錄的基本要求：真實、及時、準(zhǔn)確、完整，防止漏記和隨意涂改。不得偽造、編造數(shù)據(jù)。,,★第五條 實驗記錄的內(nèi)容通常應(yīng)包括實驗名稱、實驗?zāi)康摹嶒炘O(shè)計或方案、實驗時間、實驗材料、實驗方法、實驗過程、觀察指標(biāo)、實驗結(jié)果和結(jié)果分析等內(nèi)容。 (一)實驗名稱：每項實驗開始前應(yīng)首先注明課題名稱和實驗名稱，需保密的課題可用代號。 (二)實驗設(shè)計或方案：實驗設(shè)計或方案

21、是實驗研究的實施依據(jù)。各項實驗記錄的首頁應(yīng)有一份詳細(xì)的實驗設(shè)計或方案，并由設(shè)計者和(或)審批者簽名。 (三)實驗時間：每次實驗須按年月日順序記錄實驗日期和時間。,,,★(四)實驗材料：受試樣品和對照品的來源、批號及效期；實驗動物的種屬、品系、微生物控制級別、來源及合格證編號；實驗用菌種(含工程菌)、瘤株、傳代細(xì)胞系及其來源；其它實驗材料的來源和編號或批號；實驗儀器設(shè)備名稱、型號；主要試劑的名稱、生產(chǎn)廠家、規(guī)格、批號及效期；自制試劑的

22、配制方法、配制時間和保存條件等。實驗材料如有變化，應(yīng)在相應(yīng)的實驗記錄中加以說明。 ★(五)實驗環(huán)境：根據(jù)實驗的具體要求，對環(huán)境條件敏感的實驗，應(yīng)記錄當(dāng)天的天氣情況和實驗的微小氣候(如光照、通風(fēng)、潔凈度、溫度及濕度等)。,,★(六)實驗方法：常規(guī)實驗方法應(yīng)在首次實驗記錄時注明方法來源，并簡述主要步驟。改進(jìn)、創(chuàng)新的實驗方法應(yīng)詳細(xì)記錄實驗步驟和操作細(xì)節(jié)。 ★(七)實驗過程：應(yīng)詳細(xì)記錄研究過程中的操作，觀察到的現(xiàn)象，異?，F(xiàn)象的處理及其產(chǎn)

23、生原因，影響因素的分析等。 ★(八)實驗結(jié)果：準(zhǔn)確記錄計量觀察指標(biāo)的實驗數(shù)據(jù)和定性觀察指標(biāo)的實驗變化。 ★(九)結(jié)果分析：每次/項實驗結(jié)果應(yīng)做必要的數(shù)據(jù)處理和分析，并有明確的文字小結(jié)。 ★(十)實驗人員：應(yīng)記錄所有參加實驗研究的人員。,,★第六條 實驗記錄用紙 (一)實驗記錄必須使用本研究機(jī)構(gòu)統(tǒng)一專用的帶有頁碼編號的實驗記錄本或科技檔案專用紙。記錄用紙（包括臨床研究用病歷報告表）的幅面，由研究單位根據(jù)需要設(shè)定

24、。 (二)計算機(jī)、自動記錄儀器打印的圖表和數(shù)據(jù)資料，臨床研究中的檢驗報告書、體檢表、知情同意書等應(yīng)按順序粘貼在記錄本或記錄紙或病歷報告表的相應(yīng)位置上，并在相應(yīng)處注明實驗日期和時間；不宜粘貼的，可另行整理裝訂成冊并加以編號，同時在記錄本相應(yīng)處注明，以便查對。 (三)實驗記錄本或記錄紙應(yīng)保持完整，不得缺頁或挖補(bǔ)；如有缺、漏頁，應(yīng)詳細(xì)說明原因。,,★第七條 實驗記錄的書寫 (一)實驗記錄本(紙)豎用橫寫，不得使用鉛筆。實驗記錄應(yīng)用

25、字規(guī)范，字跡工整。 (二)常用的外文縮寫(包括實驗試劑的外文縮寫)應(yīng)符合規(guī)范。首次出現(xiàn)時必須用中文加以注釋。實驗記錄中屬譯文的應(yīng)注明其外文名稱。 (三)實驗記錄應(yīng)使用規(guī)范的專業(yè)術(shù)語，計量單位應(yīng)采用國際標(biāo)準(zhǔn)計量單位，有效數(shù)字的取舍應(yīng)符合實驗要求。 ★第八條 實驗記錄不得隨意刪除、修改或增減數(shù)據(jù)。如必須修改，須在修改處劃一斜線，不可完全涂黑，保證修改前記錄能夠辨認(rèn)，并應(yīng)由修改人簽字，注明修改時間及原因。,,★第九條

26、 實驗圖片、照片應(yīng)粘貼在實驗記錄的相應(yīng)位置上，底片裝在統(tǒng)一制作的底片袋內(nèi)，編號后另行保存。用熱敏紙打印的實驗記錄，須保留其復(fù)印件。 ★第十條 實驗記錄應(yīng)妥善保存，避免水浸、墨污、卷邊，保持整潔、完好、無破損、不丟失。 ★第十一條 實驗記錄的簽署、檢查和存檔 (一)每次實驗結(jié)束后，應(yīng)由實驗負(fù)責(zé)人和記錄人在記錄后簽名。 (二)課題負(fù)責(zé)人或上一級研究人員要定期檢查實驗記錄，并簽署檢查意見。,,(三)每項研究工作結(jié)束后，應(yīng)

27、按歸檔要求將藥品研究實驗記錄整理歸檔。 第十二條 本規(guī)定由國家藥品監(jiān)督管理局負(fù)責(zé)解釋。 第十三條 本規(guī)定自發(fā)布之日起實施。,,總結(jié)：實驗記錄應(yīng)盡可能地回答以下幾個備查、核查問題（★范例見匯報附件）0、做得是什么？（實驗名稱）1、準(zhǔn)備怎么做？（實驗方案）2、打算如何做？（實驗方法、實驗時間安排等）3、什么時間做的？（實驗日期）4、誰做的？（實驗參加者）5、為什么做？（實驗?zāi)康模?、用什么做的？（實驗對象、實

28、驗材料、實驗設(shè)備）7、在什么環(huán)境條件下做的？（實驗環(huán)境，如：溫度、濕度、光強(qiáng)度等）7、怎么做的？（實驗操作的詳細(xì)記錄）8、發(fā)生了什么、看到了什么？（實驗觀察）9、得出了什么、想到了什么？（實驗結(jié)果、實驗分析和討論）10、附件是否齊全（如：譜圖、圖像及其它打印數(shù)據(jù)和應(yīng)附加說明的文檔等）總之，通過該份實驗記錄，能讓閱讀者明晰數(shù)據(jù)產(chǎn)生真實過程，并能重復(fù)實驗結(jié)果，或從中獲取后續(xù)實驗的參考價值。,,,歸檔管理,,檔案的定義

29、 指過去和現(xiàn)在的國家機(jī)構(gòu)、社會組織以及個人從事政治、軍事、經(jīng)濟(jì)、科學(xué)、技術(shù)、文化、宗教等活動直接形成的對國家和社會有保存價值的各種文字、圖表、聲像等不同形式的歷史記錄。,,檔案與文件的關(guān)系檔案是有價值的并經(jīng)歸檔保存的文件材料的集合體。文件是檔案的前身，檔案是文件的歸宿。 檔案與資料的關(guān)系都是知識載體和杜會生產(chǎn)實踐活動不可缺少的資源條件在一定條件下兩者可以相互

30、轉(zhuǎn)化。區(qū)別在于:1、同本單位實踐活動關(guān)系不同，凡是直接記述和反映本單位活動并應(yīng)歸檔保存的屬檔案；資料則是為丁工作參考的目的而收案購買來的材料，2，對本單位所發(fā)揮的作用不同。檔案是本單位活動的直接記錄，故具歷史查考和憑證作用。而資料則是收集或利用索取來的材科，對本單位的活動不具憑證作用。,檔案的作用：憑證和參考作用1、歷史的真實憑證 憑證作用：檔案形成和本身的特點決定 從當(dāng)時直接應(yīng)用的文件轉(zhuǎn)化而來，客觀

31、記錄了歷史，是值得信服的歷史證據(jù)。 保留了真實的歷史印記：如當(dāng)事人手跡、簽署、影象、錄音等。2、第一手參考材料 記錄了科學(xué)研究的經(jīng)過，記錄了人們在研究過程中的思路、技術(shù)、經(jīng)驗教訓(xùn)及科學(xué)研究成果。 可考查既往，了解歷史和研究事物客觀發(fā)展規(guī)律,,一、實驗研究原始檔案的管理1）核查中發(fā)現(xiàn)的問題歸檔資料無具體目錄、未編號或無頁碼排序不系統(tǒng)或有矛盾實驗記錄本不統(tǒng)一（★范例見匯報附件）檔案不完整、不準(zhǔn)確、不規(guī)

32、范極少裝訂成卷，不能反映研究工作的真實情況研究檔案非原件檔案隨人員調(diào)動丟失現(xiàn)場調(diào)閱檔案往往不能立即獲取 以上問題反映了某些研究單位檔案管理的混亂，因此，建立藥品原始檔案管理制度是非常有必要的。,,,2）建立藥品原始檔案管理制度歸檔范圍 研究報告；任務(wù)書、委托書、協(xié)議書及合同書；研究工作進(jìn)展報告和階段總結(jié)報告；研究成果相關(guān)資料；申請、鑒定及證書；申請新藥證書材料及證書；申請專利材料及證書；藥品原始實驗記錄-

33、藥學(xué)、藥理毒理、臨床；在專業(yè)刊物上發(fā)表的論文和出版的專著等 其他有保存價值的研究材料。,,建立藥品原始檔案管理制度歸檔要求:試驗項目確定后，應(yīng)按不同項目分別建立檔案，隨時積累材料，結(jié)束后按照技術(shù)材料形成規(guī)律進(jìn)行系統(tǒng)整理研究負(fù)責(zé)人應(yīng)監(jiān)督、檢查技術(shù)檔案的形成和歸檔；各研究負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)本專業(yè)文件材料的積累、整理、立卷;按規(guī)定辦理歸檔手續(xù)。歸檔文件、材料應(yīng)完整、準(zhǔn)確、系統(tǒng)，能反映真實情況。,,建立藥品原始檔案管理制度

34、歸檔要求:卷內(nèi)文件、材料編號和目錄填寫應(yīng)規(guī)范清楚卷內(nèi)目錄項目要填寫齊全案卷標(biāo)題應(yīng)確切反映案卷的主要內(nèi)容記錄應(yīng)按順序編寫頁碼，按附表一填寫卷內(nèi)目錄，按附表二填寫卷末備考表編寫頁號，均以有書寫內(nèi)容的頁面編寫頁號，每卷從1，(阿拉伯?dāng)?shù)字)開始依次逐張標(biāo)注頁號,,建立藥品原始檔案管理制度各實驗記錄要求真實、準(zhǔn)確、及時、完整和表冊化，表格應(yīng)有SOP統(tǒng)一保存格式，做到格式統(tǒng)一，圖樣清晰，簽字手續(xù)完備書寫不得用鉛筆、

35、圓珠筆，字跡清楚端正，修改處應(yīng)該有說明和簽名記錄本應(yīng)事先編好頁碼，記錄不當(dāng)?shù)膹U頁應(yīng)保留而不應(yīng)隨意處理,,總之： 建立一個科學(xué)的檔案管理制度對科研工作的有序開展是相當(dāng)有益的。特別是從事藥品研發(fā)的機(jī)構(gòu)更當(dāng)給予足夠的重視。 設(shè)立專人管理，并將資料的形成、整理和歸檔納入研發(fā)程序；研究負(fù)責(zé)人當(dāng)對檔案的形成和歸檔進(jìn)行必要的監(jiān)督和檢查。建議：1）對不同項目分別單獨立檔 2）對不同項目中具共性的材料，為便于取

36、用核查可將復(fù)印件合并入檔,二、委托試驗的檔案管理問題1）核查中發(fā)現(xiàn)的問題無效委托書、協(xié)議書或合同書（如：無法人簽名、無日期、無印章）被委托單位再委托實驗無協(xié)議（如：非正式的、私人關(guān)系）實驗記錄檔案存放管理要求不明，存放混放。有的未保存，現(xiàn)整理和轉(zhuǎn)抄。核查時，獲取困難2）建議：應(yīng)在委托協(xié)議中，就檔案管理，雙方予以明確各自的責(zé)任和義務(wù)。從而方便核查、備查。,,,二、藥品研發(fā)中不同學(xué)科資料 如何做到規(guī)范,

37、,,,新藥藥理毒理原始資料的規(guī)范要求及問題（程魯榕） 匯報的內(nèi)容： 核查工作中發(fā)現(xiàn)的具體問題 如何閱讀毒理原始資料 規(guī)范記錄時應(yīng)注意的事項及范例,,,真實性存在可疑的問題 原始記錄不全或者過于簡單 雖做了試驗，

38、但未詳細(xì)記錄 原始記錄丟失 轉(zhuǎn)抄申報資料 原始記錄不全或者過于簡單，如：無試驗機(jī)構(gòu)和人員資質(zhì)、分工描述；試驗儀器設(shè)備生產(chǎn)廠家、試驗儀器設(shè)備型號信息不詳；無試驗試劑生產(chǎn)廠家與批號；無動物購置憑證或級別、性別 等。,,確實存在真實性的問題藥理毒理試驗時間矛盾 在處方、工藝、質(zhì)量研究前 在申報資料之后 藥效、急毒在長毒試驗之后 受試藥物與試制批號記錄矛盾

39、試驗用批號無試制/檢驗記錄 試驗用批號在處方工藝確定前批號 毒理試驗批號用量大于試制量批號藥理毒理給藥途徑與申報資料矛盾 與臨床研究擬用途徑完全不相關(guān)藥理毒理檔案雷同 不同申報單位的相同品種完全一致病理原始記錄完全一致 對照組和給藥組只字不差,,研究設(shè)計方案無或不詳細(xì)無試驗研究目的無試驗設(shè)計方案無試驗具體的時間安排或時間表無試驗具體的檢測指標(biāo)無方法學(xué)的原始記錄或雖有但不一致無方法學(xué)參考出

40、處,,試驗記錄問題無試驗日期或日期排序非研究規(guī)律可循無試驗者和負(fù)責(zé)人簽名試驗者與申報的試臉人員不一致記錄不完整，不規(guī)范、不詳細(xì)表格形式簡單無詳細(xì)記錄和簽名簽名與試驗人筆跡不相符數(shù)據(jù)報告不難確、不嚴(yán)謹(jǐn)試驗結(jié)果問題 無試驗小結(jié)或問題分析無統(tǒng)計方法選擇依據(jù)、數(shù)據(jù)處理的統(tǒng)計結(jié)果無起草的總結(jié)報告,,問題記錄:無方案/實施的誤差記錄無違背指南、常規(guī)要求的記錄無違背試驗方案的記錄無違背現(xiàn)行SOP的記錄無對試驗結(jié)

41、論是否造成不良影響的記錄無異常情況的處理記錄：給藥時間不一致 動物非正常死亡,,范例一：■結(jié)果分析·2只動物死亡 肉眼尸檢：食道穿孔、胸腔內(nèi)有黃色內(nèi)容物藥物顏色)，其中有一只胸壁與肺之間多處粘連并表現(xiàn)中性粒細(xì)胞炎癥。 臨床體征：與灌胃失誤的呼吸困難、哆音相一致。 結(jié)論：受試動物死亡原因由灌胃失誤所致.,,范例

42、二：■給藥的第35天，有二個長毒的血液樣品用相同的條形碼被標(biāo)記。由于這些樣品被不正確的標(biāo)記而沒進(jìn)行測定和分析?！鼋o藥的第60天，長毒3號動物取血后在離心后倒翻，此次結(jié)果缺失。,一個好的實驗設(shè)計和實施范例（某頭孢類藥物毒理研究）,,,試驗準(zhǔn)備接受試驗任務(wù)確認(rèn)機(jī)構(gòu)和人員資質(zhì)與任務(wù)相符確定負(fù)責(zé)人和試驗參與人員熟悉受試藥物特點和技術(shù)要求擬訂試驗項目和選擇方法 擬定實驗方案索取供參考的已有試驗數(shù)據(jù)擬訂實驗啟動和結(jié)束

43、的時間選擇試驗方法的依據(jù)和設(shè)計試驗方案和記錄要求,,實驗方案和記錄要求實驗名稱與目的:實驗設(shè)計或方案: 設(shè)計依據(jù)，各試驗記錄首頁應(yīng)有詳細(xì)設(shè)計或方案，并附設(shè)計者和/或?qū)徟吆灻?。實驗的具體內(nèi)容: 試驗方法、給藥途徑、給藥周期、劑量依據(jù)，觀察時間與頻率、觀察指標(biāo)、測定方法、統(tǒng)計方法等實驗時間記錄:須按年、月、日順序,,試驗準(zhǔn)備調(diào)試儀器設(shè)備或擬定借用的說明試驗樣品的接受或檢測(報告單)預(yù)定和購置試驗動物

44、購置試驗試劑、陽性對照藥試驗參考的文獻(xiàn)及出處或SOP了解評價的依據(jù)與出處 儀器、試劑血液學(xué)參數(shù)：血液學(xué)分析儀器型號；試劑來源、批號生化參數(shù)；生化分析儀器的型號；試劑來源、批號尿生化：檢測儀型號；試劑來源、批號,主要實驗設(shè)施和場地等的記錄或說明動物實驗設(shè)施場地：溫度、濕度、空氣潔凈度、通風(fēng)和照明調(diào)控動物飼養(yǎng)：飼料、墊料、水、籠具及其它用品情況檢疫、健康及適應(yīng)情況動物運(yùn)輸、購入與使用情況動物異常情況處理

45、：逸脫、疾病,,動物的實驗情況記錄或說明實驗前：供應(yīng)商、供貨發(fā)票；動物合格證、級別；入住實驗室時間；動物種屬；數(shù)量/性別；年齡：給藥初期年齡；體重范圍：給藥初期體重適應(yīng)性馴養(yǎng)：試驗前動物是否有適應(yīng)期:試驗前評價：健康狀況是否可接受:,,動物的實驗情況記錄或說明實驗時：標(biāo)記：標(biāo)記部位或材料飼養(yǎng)條件：如單獨飼養(yǎng)在不銹鋼犬舍。在預(yù)試期和給藥前3天，允許自由活動。在剩余時間由于臨床觀察，活動被中止。隨機(jī)化：是否按體重、性別不

46、同分配各組溫度/相對濕度/光循環(huán)：設(shè)定范圍，是否連續(xù)檢測。日光和黑暗周期交替時間。食物：是否在進(jìn)食狀態(tài)給藥。進(jìn)食與給藥之間的間隔，每日飼料量。尸檢前是否禁食過夜.飲用水：是否隨意飲用(水是否經(jīng)定期分析微生物和化學(xué)物質(zhì)〕環(huán)境因素：環(huán)要因素是否影響動物的心理健康；如噪音等,,試驗材料的說明或詳細(xì)描述包括所有材料飼料、水、墊料、籠具等受試藥物/對照藥物、溶劑 批號與提供單位 存放條件：室溫或冷藏

47、、干燥避光、穩(wěn)定性實驗標(biāo)本、原始記錄檔案保管設(shè)施,,試驗材料的說明或詳細(xì)描述受試藥物來源：是否經(jīng)過測試性狀：顏色、狀態(tài)廠家與批號：接收日期：貯存條件：配置溶媒與過程計算:藥物濃度、均勻性:藥物穩(wěn)定性:給藥體積:,,試驗材料的說明或詳細(xì)描述陽性對照藥物陽性對照藥物來源是否經(jīng)鑒定廠家與批號：接收日期：貯存條件：配置溶媒與過程計算:藥物濃度、均勻性:藥物穩(wěn)定性:給藥體積:,,試驗材料的說明或詳細(xì)描

48、述賦形劑對照性狀：來源：是否經(jīng)鑒定：廠家與批號：接收日期：貯存條件：給藥體積:,,分組與給藥方法■藥物分組與劑量(受試藥、對照藥）劑量選擇依據(jù)：根據(jù)藥效或其他劑量劑量換算公式及計算過程■配制過程受試藥物稱量溶媒選擇依據(jù)高、中、低劑量的稀釋過程■給藥濃度與體積用時制備或1次/幾天，溶解情況■給藥途徑：擬臨床途徑或代替途徑說明給藥調(diào)整：如是否依給藥當(dāng)日體重計算藥量,,實驗檢測時間安排整體試驗

49、方案安排日期各項試驗給藥時間安排表指標(biāo)和測試時間安排表 大體觀察 體重、食物消耗 血液學(xué) 生化 尿檢,,實驗檢測時間安排■一般觀察：每日1次，包括在給藥初期之前第3天開始.■詳細(xì)檢查：如血液生化，每周一次■體重：每周一次■食物消耗：給藥開始前的第3天，每日一次■眼科檢查：給藥開始前的第3天及試驗4周期間。是否使用麻醉，用間接檢眼鏡對每一 眼睛檢查?！鲂碾妶D：給

50、藥開始前的第3天及試驗的4周期間進(jìn)行檢查.,,實驗檢測時間安排■采樣時間;用藥前或后■尸體剖檢時間■死亡/瀕死前評估：觀察、解剖、記錄■死亡率/瀕死率：■動物數(shù)量：部分或所有■結(jié)果分析、評價：參考依據(jù),結(jié)果分析、評價具體改變的情況描述采用檢驗的統(tǒng)計方法及依據(jù)與藥物的相關(guān)性的分析,,總結(jié)：動物實驗的條理性、時間性都很強(qiáng)，實驗條件、實驗環(huán)境、實驗觀察等的記錄工作也都很瑣碎，而且是越詳細(xì)越好；因為它們對實驗的順利

51、開展和結(jié)論的分析都十分重要，不容忽視。,,,,規(guī)范中藥、天然藥物藥學(xué)研究實驗記錄（馬長華） 匯報的內(nèi)容： 核查工作中發(fā)現(xiàn)的具體問題 如何閱讀中藥、天然藥物藥學(xué)研究原始資料 規(guī)范記錄時應(yīng)注意的事項及范例,,,一、核查工作中發(fā)現(xiàn)的問題 原始資料是否具有

52、原始性可以從其記錄的語言表達(dá)上做出判斷；而其真實性往往可從其邏輯性看出端倪。研究內(nèi)容上的邏輯關(guān)系例如： 有原粉入藥的申報資料質(zhì)量準(zhǔn)中有顯微鑒別項。應(yīng)該在原始記錄中就有相關(guān)記錄。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草的記錄中就應(yīng)有相應(yīng)的圖或照片。在穩(wěn)定性研究的記錄中也應(yīng)有相應(yīng)的記錄，但在核查時查遍了記錄未見顯微鑒別的記錄。,,成品量上的邏輯關(guān)系 在處方工藝研究及試制中有一項樣品的試制量、剩余量與使用量之間的關(guān)系應(yīng)對應(yīng)。 某

53、一批次的樣品，從投料量、轉(zhuǎn)移率、成品率開始看。有多少送藥理、藥效，有多少作質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性等等，剩余了多少。 要求從工藝研究起有投量料，成品量記錄，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)部分、藥理藥效部分使用的樣品量和剩余量應(yīng)對應(yīng)。,,時間上的邏輯關(guān)系 例如：某樣品試制的制備記錄。從備料開始、粉碎.提取、干燥、成型、包裝。按工藝流程需要三天才能完成，但在核查中發(fā)現(xiàn)批記錄只記錄了一天。顯然，一天之內(nèi)不可能先成；所以時間邏輯上就有問題。樣品批次

54、與實驗前后的邏輯關(guān)系處方工藝：各項研究及臨床試驗所用樣品的試制時間與批號間的關(guān)系應(yīng)對應(yīng)一致質(zhì)量、穩(wěn)定性研究：穩(wěn)定性研究樣品批號、研究時間與樣品試制時間的關(guān)系應(yīng)對應(yīng)一致.,,二、中藥、天然藥物藥學(xué)研究核查工作中發(fā)現(xiàn)問題的幾個主要方面（核查工作的重點）■處方生產(chǎn)工藝的研究及試制 　原料前處理及來源憑證 提取純化工藝 制劑研究 中試（試制）■質(zhì)量、穩(wěn)稱定性研究及樣品檢驗,,原料的前處理及來源憑證1

55、原料的前處理：鑒定與檢驗 炮制與加工1、1 應(yīng)有來源憑證和檢驗記錄原件.必要時結(jié)合原料藥生產(chǎn)企業(yè)銷售情況進(jìn)行核查.1、2 購入時間或供貨時間與樣品試制時間對應(yīng)一致。1、3 購入批量是否滿足樣品試制的需求2來源憑證藥廠一般是領(lǐng)料單；研究單位是銷售小票核查時著重看時間的邏輯性和量的邏輯性原藥材是一次購入的，還是分次購入的購入的時間點和工藝研究的時間點是否對應(yīng)。量能不能滿足試制和中試的需示。需粉碎的，是否有相符的粉碎設(shè)

56、備，出粉率記錄與設(shè)備特點是否相符等。,,提取純化工藝記錄中應(yīng)注意的問題 當(dāng)我們以某一成分的提取率、轉(zhuǎn)移率為評價指標(biāo)時，就需要有原藥材的含量測定結(jié)果，如果采用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中三批原藥材的測定結(jié)果時，時間的邏輯性常常出現(xiàn)問題。 實驗室中工藝條件考察：一般是在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定之前完成的。 工藝研究的測定項目應(yīng)有獨立豹一套方法和數(shù)據(jù)，不要和質(zhì)是標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容重復(fù)。,,制劑研究記錄應(yīng)注意的幾點：1、處方工藝研究現(xiàn)場應(yīng)有與

57、研究項目相適應(yīng)的場地，設(shè)備和儀器。所以要求設(shè)備、儀器名稱和型號都要在記錄中寫明。2、研制人員應(yīng)從事該項工作并與申報資料的記載一致。3、樣品試制量、剩余量與使用量之間關(guān)系應(yīng)對應(yīng)一致。中試（試制）記錄應(yīng)注意的幾點1、樣品的試制應(yīng)有制備記錄或原始批生產(chǎn)記錄2、申報批準(zhǔn)文號所需樣品的試制應(yīng)在本企業(yè)生產(chǎn) 車間內(nèi)進(jìn)行,,一個不原始（或不規(guī)范）的原始記錄范例：***三效提取第一次，以8倍量水，浸泡30min，提取8h；第二次，以

58、120L水（6倍量水），提取6h，得提取液100L。,,質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗研究條件、儀器設(shè)備 研究及檢驗必需的設(shè)備應(yīng)具備 本項要求在資料和原始記錄中寫明所用的主要儀器設(shè)備的廠家、規(guī)格，型號等內(nèi)容。同時現(xiàn)場考核時，確實有這些主要設(shè)備.必要時要核查儀器設(shè)備的所有權(quán)。 主要儀器設(shè)各要有使用記錄 現(xiàn)場考核時，應(yīng)檢查如象高效液相色譜儀，分折天平等的使用記錄，使用記錄中應(yīng)該有使用人，使用

59、時間和項目的記錄，研制人員應(yīng)從事過該頂工作并與申報資料的記載一致。核查這點時，把原始記錄、申報資料及儀器使用記錄三者對照就能看到是否一致。,,質(zhì)量、穩(wěn)定性研究 質(zhì)量研究各項（鑒別、,檢查、含量測定等〕應(yīng)有實驗記錄、試驗圖譜及實驗方法學(xué)考察內(nèi)容。鑒別：從實驗設(shè)計開始就應(yīng)該開始，準(zhǔn)備做那幾味藥的簽別.實臉過程中實際作了那幾味，成功的寫進(jìn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn).不成功的在原始記錄里有體現(xiàn)。記錄方式應(yīng)為照片和手繪圖。 常見問題是照

60、片前前后后都一樣。每批次樣品間，不同時間照片應(yīng)該是有所不同的。 現(xiàn)在中藥，天然藥物研究中用試管反應(yīng)的較少。試管反應(yīng)記錄是現(xiàn)象；核查時注意原始記錄中是否有溶劑的配制記錄，有顯微鑒別的項目應(yīng)有顯微照片或顯微圖;重點觀察的內(nèi)容是什么以及歸屬；注意原始記錄中每次是否有區(qū)別。在實際核查中發(fā)現(xiàn)有沒有記錄的；還有只簡單寫一句話的。,,樣品檢驗1、圖譜的打印截圖問題2、圖譜的原始性問題（★實例分析見匯報附件） 數(shù)據(jù)采集方法的最

61、后修改時間應(yīng)在進(jìn)樣時間之前。分析方法最后修改時間應(yīng)在打印之前。前兩個時間點應(yīng)在后兩個時間點之前。3、測定結(jié)果與藥檢所結(jié)果相差顯著的問題,,,,關(guān)于化學(xué)藥品質(zhì)量、穩(wěn)定性研究 及樣品檢驗的研發(fā)資料中常見問題分析 （北京市藥品檢驗所 張潔萍） 匯報的內(nèi)容： 核查工作中發(fā)現(xiàn)的具體問題

62、 如何規(guī)范檢驗記錄及范例,,質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗部分中總的核查情況：1、申報資料中存在的問題并不是很突出，個別的試驗數(shù)據(jù)、試驗人員與原始記錄不符等均屬個別情況。2、原始記錄所存在的問題較多也較嚴(yán)重。,原始記錄中存在的問題及剖析,,實驗記錄的基本要求：《藥品研究實驗記錄暫行規(guī)定》中明確規(guī)定：真實、及時、準(zhǔn)確、完整，防止漏記和隨意涂改。不得偽造、編造數(shù)據(jù)。,,實驗記錄用紙:問題：沒有專用

63、記錄本或記錄紙，只是普通本或普通的 活頁紙（使用活頁紙的情況少）。規(guī)定：必須使用本研究機(jī)構(gòu)統(tǒng)一專用的帶有頁碼編號的實驗記錄本或科技檔案專用紙。 實驗日期和時間:問題：整個質(zhì)量研究只是一個時間段 如: 200年5月~7月：每一項試驗沒有具體時間。規(guī)定：每次實驗必須按年月日順序記錄實臉日期和時間。,,實驗材料：問題1：研究所用的上市對照藥品普遍沒有來源證明或任何記錄;問題2：沒有記錄主要試劑的生產(chǎn)

64、廠家、規(guī)格及批號和效期;和保存條件。問題3：沒有自制試劑的配制方法、配制時間規(guī)定：應(yīng)記錄受試樣品和對照品的來源、批號及效期；實驗儀器設(shè)備名稱、型號；主要試劑的名稱、生產(chǎn)廠家、規(guī)格，批號及效期:自制試劑的配制方法、配制時間和保存條件。,,實驗環(huán)境：問題：沒有實驗的溫濕度記錄;主要是沒有濕度記錄。規(guī)定：根據(jù)實驗的具體要求，對于環(huán)境條件敏感的實驗，應(yīng)記錄當(dāng)天的天氣情況和實驗的微小氣候(如:光照、通風(fēng)、潔凈度、溫度和濕度等等)。

65、實驗方法：問題：常規(guī)檢驗方法如藥典附錄中收載的檢驗方法不必原封不動再照抄一遍，只要記錄重要的信息即可：如實際稱樣量及如何配制等。規(guī)定：常規(guī)檢驗方法應(yīng)在首次實驗記錄時注明方法來源，并簡述主要步驟。改進(jìn)、創(chuàng)新的實驗方法應(yīng)詳細(xì)記錄實驗步驟和操作細(xì)節(jié)。,,實驗過程：（問題較多也較集中）問題：記錄不全、過于簡單，看不出實驗摸索過程，基本是結(jié)論性的內(nèi)容。原始記錄照抄申報資料.導(dǎo)致申報資料的信息量甚至要多于原始記錄。

66、 A）缺少檢測波長選擇的紫外吸收的掃描圖譜只是在記錄中說明:某物質(zhì)的最大吸收是**nm故以此波長作為檢測波長，沒有附該物質(zhì)的紫外吸收的掃描圖譜。,,B）缺少確定色譜系統(tǒng)過程的相關(guān)圖譜 當(dāng)進(jìn)行色譜系統(tǒng)的耐用性試驗時，對流動相的比例、鹽的濃度進(jìn)行調(diào)整以及使用不同廠家生產(chǎn)的色譜柱的相關(guān)圖譜.只有最終選擇的色譜圖。C）無法對試驗數(shù)據(jù)來源的真實性進(jìn)行追溯 ◆紫外吸收的測定數(shù)據(jù)：沒有打印出來的數(shù)據(jù)只是手寫上去的。

67、 ◆紫外吸收的測定數(shù)據(jù)和掃描圖譜均沒有測定時間。 ◆薄層色譜圖沒有相應(yīng)的照片，只是手畫的，有的甚至連手畫的圖示都沒有。,,◆氣相和液相色譜圖：缺乏原始性，也就是我們所說的所謂“禿頭圖譜”即：沒有任何可追溯性的關(guān)鍵信息，如：帶有存盤路徑的圖譜原始文件名和數(shù)據(jù)采集時間。 1、其中缺少數(shù)據(jù)采集時間的情況表現(xiàn)最為嚴(yán)重； 2、在穩(wěn)定性研究的色譜圖中出現(xiàn)的“一圖多用”的現(xiàn)象 1）照搬

68、 2）篡改數(shù)據(jù)采集時間 D）申報資料中化學(xué)鑒別項在在原始記錄中根本沒有。,,實驗記錄的修改：問題：實驗時間任意涂改；實驗數(shù)據(jù)任意涂改沒有任何的說明。 規(guī)定：實驗記錄不得任意刪改、修改或增減數(shù)據(jù)。如必須修改，須在修改處化一斜線不可完全涂黑，保證修改前記錄能夠辨，并由修改人簽字，注明修改時間及原因。,,三、原始記錄的規(guī)范性 為了使原始記錄即其有原始性和真實性，又具有全面性和規(guī)范性，

69、建議建立一些基本檢驗項目的記錄模板。 （★范例見匯報附件二）,三、臨床試驗的質(zhì)量保證—稽查/視查北京大學(xué)第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)統(tǒng)計室 姚晨,,,稽查/視察定義稽查(Audit)：指由不直接涉及試驗的人員所進(jìn)行的一種系統(tǒng)檢查，以評價試驗的實施、數(shù)據(jù)的記錄和分析是否與試驗方案、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程以及藥物臨床試瞼相關(guān)法規(guī)要求相符。 視察(Inspection)：藥品監(jiān)督管理部門對一頂臨床試驗的有關(guān)文件、實施、記錄和其它方面進(jìn)行官方審閱，視

70、察可以在試驗單位、申辦者所在地或合同研究組織所在地進(jìn)行。,,稽查/視察的目的 臨床試驗的稽查/視察是確保臨床試驗遵循藥物臨床試驗質(zhì)最管理規(guī)范（GCP）等有關(guān)法規(guī)，確定臨床試驗資料、數(shù)據(jù)完整可信，確認(rèn)臨床試驗的過程最大限度地減少受試者風(fēng)險，保護(hù)其合法權(quán)益的重要措施，是申辦者對其臨床試驗的質(zhì)量的檢查，同時也是藥品監(jiān)督管理部門對藥物臨床研究實施監(jiān)督管理的重要手段。,,稽查/視察方式 ■常規(guī)稽查：用以確證遵守了申辦者的要求、