解熱鎮(zhèn)痛藥臨床

1、第二十章 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥,一類具有解熱、鎮(zhèn)痛作用，絕大多數(shù)還兼有抗炎和抗風濕作用的藥物。 因抗炎作用與糖皮質(zhì)激素不同，又稱 非甾體抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）,發(fā)展簡史,1860年用化學方法合成了水楊酸1899年Bayer 藥廠合成aspirin，開創(chuàng)了NSAIDs發(fā)展的先河 20世紀50年代合成了吡唑酮類 2

2、0世紀60年代合成了吲哚乙酸類 20世紀70年代后又相繼合成了丙酸類、苯乙酸類等,,基本作用機制,抑制環(huán)氧化酶（COX）活性而減少前列腺素（PG）的合成分類：根據(jù)對COX的選擇性非選擇性COX抑制藥選擇性COX-2抑制藥,解熱鎮(zhèn)痛消炎藥,作用機制,通過抑制環(huán)氧酶（PG合成酶）發(fā)揮作用,,,,,,,,,,結(jié)構(gòu)型,誘導型,主要生理 保護胃粘膜 細胞間信號傳遞學

3、功 能 調(diào)節(jié)血小板功能 骨骼肌細胞生長 調(diào)節(jié)外周血管阻力(PGI2) 分娩(妊娠時PG增加) 調(diào)節(jié)腎血流量和腎功能(PGI,PGE),環(huán)氧酶 (cyclooxygenase),亞 型 固有型 誘生型,來

4、 源 絕大多數(shù)組織 炎癥反應細胞為主,生成條件 自然存在 刺激后誘導生成,病 理 學 ？ 炎癥反應,COX-1 COX-2,解熱鎮(zhèn)痛消炎藥,藥理作用,抗炎作用鎮(zhèn)痛作用解熱作

5、用其他,抗炎作用,一、抗炎作用：具有消炎、抗風濕作用，對控制風濕性和類風濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀有肯定的療效。,抗炎作用,炎癥時局部血管擴張，血流加速，血流量明顯增加 ，導致紅、熱； 血管擴張，通透性增大，血液成分局部滲出導致水腫； 炎癥細胞（如白細胞）滲出，釋放炎癥介質(zhì)如PGs、緩激肽、LTs、5-HT、組胺等，引起疼痛。 產(chǎn)生“紅、腫、熱、痛”。,致 炎 劑 擴張血管 增加白細胞

6、趨化性外， 增敏作用 緩激肽、組胺、5-HT和LTs等,PGs在炎癥中的作用,炎癥局部產(chǎn)生PG,用于治療風濕性及類風濕性關(guān)節(jié)炎。 苯胺類（如對乙酰氨基酚）無該作用,,1. 抑制炎癥部位COX，使PGs合成減少，炎癥減輕；2. 抑制白細胞聚集，降低白細胞的趨化性；3. 減少緩激肽的形成；4. 保護溶酶體膜，抑制水解酶釋放，使致炎致痛介質(zhì)減少。,NSAIDs抗炎機制,NSAIDs抗炎作用特點：

7、只能緩解癥狀，不能根除病因， 對病原菌所致的炎癥無效， 主要用于風濕性和類風濕性關(guān)節(jié)炎。,鎮(zhèn)痛作用,二、鎮(zhèn)痛作用 ：中等強度的鎮(zhèn)痛作用，無成癮性 。主要作用部位是在外周。,,藥理作用,,NSAIDs的作用,鎮(zhèn)痛作用,組織損傷,局部產(chǎn)生致痛物質(zhì)PGs、5-HT、緩激肽、組織胺,痛覺感受↑,PG增敏作用,,,,通過抑制 COX，使PGs合成減少而減輕疼痛 。,NSAIDs鎮(zhèn)痛作用特點：抑制

8、外周病變部位的COX，使PG合成減少而減少疼痛；鎮(zhèn)痛強度中等對輕、中度慢性鈍痛有效，如神經(jīng)痛、頭痛、月經(jīng)痛；銳痛及平滑肌痙攣所致絞痛無效。 無耐受性和成癮性。,NSAIDs與嗎啡的鎮(zhèn)痛作用比較,NSAIDs 嗎啡,作用部位 外周 中樞,成 癮 性 無 有成癮性和欣快感,用 途 慢性鈍痛 各種

9、疼痛,,鎮(zhèn)痛作用特點,適用于中等程度的疼痛如牙痛、頭痛、肌肉痛等慢性鈍痛 無效：創(chuàng)傷引起的劇痛，內(nèi)臟平滑肌絞痛 無欣快現(xiàn)象，無呼吸抑制作用 長期使用一般不產(chǎn)生耐受性和依賴性,解熱作用,三、解熱作用：可降低發(fā)熱者的體溫，使病人的體溫恢復正常。而對正常人的體溫則沒有影響。,下丘腦對體溫的調(diào)節(jié)作用體溫升高的原因 當人體受到病原體及其毒素的侵襲后，可刺激中性粒細胞產(chǎn)生和釋放內(nèi)致熱源，它進入下丘腦前部視前區(qū)，使PG的合成和釋放增加，PG

10、作用于體溫調(diào)節(jié)中樞，使體溫定點升高,引起發(fā)熱。,人體發(fā)熱的原因,體溫↑,解熱作用,內(nèi)致熱原,丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞,PGE2↑,體溫定點↑,,,,,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥臨床藥理學特點,起效快；緩解疼痛；減輕炎癥和腫脹；改善功能等 不能根治原發(fā)?。徊荒芊乐辜膊“l(fā)展；停藥后可能迅速出現(xiàn)“反跳”甚至癥狀再現(xiàn)等 不是病因性治療藥,常見不良反應,胃腸道反應：阻斷Cox1所致皮膚反應腎損害肝損傷心血管系統(tǒng)不良反應血液系統(tǒng)不良反應其他不

11、良反應,第二節(jié) 非選擇性環(huán)氧酶抑制藥,按其結(jié)構(gòu)分類:水楊酸類 如乙酰水楊酸、水楊酸苯胺類 如對乙酰氨基酚吲哚乙酸類 如吲哚美辛、舒林酸芳基烷酸類 如布洛芬、 萘普生烯醇酸類 如吡羅昔康烷酮類 如萘丁美酮,阿司匹林，aspirin,乙酰水楊酸， acetylsalicylic acid體內(nèi)過程1．吸收、分布：口服由胃腸道迅速吸收， 水楊酸鹽迅速分布到全身組織，也能進入關(guān)節(jié)腔及腦脊液，并可通過胎盤。阿司匹林

12、與血漿蛋白結(jié)合較少，而水楊酸鹽結(jié)合率高，可達80-90%。,2．消除（代謝+排泄）： 水楊酸鹽主要經(jīng)肝藥酶代謝，代謝物與甘氨酸和葡萄糖醛酸結(jié)合后自尿排出。 肝臟對水楊酸代謝的能力有限 口服1g以下，一級動力學，半衰期3-5h； ≥1g時，零級動力學進行，半衰期15-30h； 尿中有水楊酸排出。堿化尿液可解救水楊酸中毒。,[藥理作用與臨床應用],,1.解熱

13、鎮(zhèn)痛 作用較強，適用于感冒發(fā)熱、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、經(jīng)痛、神經(jīng)痛等。 降溫作用不同于氯丙嗪 鎮(zhèn)痛作用與阿片類不同2.抗炎抗風濕 作用較強，但用量要比解熱鎮(zhèn)痛劑量大1-2倍,最好用至耐受量（3-4g）。 迅速緩解癥狀：用藥后可使風濕熱、風濕性及類風濕性關(guān)節(jié)炎患者1-2天內(nèi)退熱，關(guān)節(jié)紅、腫、疼痛減退，血沉下降，主觀癥狀好轉(zhuǎn)，療效迅速而可靠。應注意毒性反應。,3. 消炎抗風濕作用; 用藥后可使風濕

14、熱、風濕性及類風濕性關(guān)節(jié)炎患者1-2天內(nèi)退熱，關(guān)節(jié)紅、腫、疼痛減退，血沉下降，主觀癥狀好轉(zhuǎn)，療效迅速而可靠。用于急性風濕熱、類風濕關(guān)節(jié)炎 阿司匹林抗風濕療效與劑量成正比，臨床用量較大，要注意預防其不良反應及防止中毒。,抗血栓形成,小劑量阿司匹林抑制血小板的環(huán)加氧酶， 減少 TXA2合成, 抑制血小板聚集, 防止血栓形成。大劑量阿司匹林則抑制血管壁中前列環(huán)素（PGI2）生成, 反而促進血小板聚集和血栓形成。所以，臨床

15、上應用小劑量（每日40mg）可預防心肌梗塞、腦血栓及手術(shù)后的血栓形成。,3. 抗血栓形成作用：,長期規(guī)律應用：結(jié)腸癌阻遏阿爾茨海默病的發(fā)生驅(qū)除膽道蛔蟲,4. 其他,◇ 刺激胃黏膜◇ 作用于延腦催吐化學感受區(qū)（CTZ）而引起胃部不適、惡心、嘔吐；◇ 抑制PG合成 飯后服，同服碳酸氫鈉等制酸藥或服用腸溶片，可使反應減輕。胃潰瘍患者應慎用或禁用。,1 胃腸道反應,[不良反應],2 凝血障礙,◇ 抑制血小板聚集，延長出血時間，

16、◇ 抑制肝臟凝血酶元的合成，延長凝血酶元時間。 維生素K缺乏、血友病及手術(shù)前應避免使用阿司匹林，以防出血,3 水楊酸反應,大劑量（＞5g/日）應用：頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、聽力減退、視力下降及精神失常等癥狀，稱為水楊酸反應。嚴重中毒：過度呼吸、酸堿平衡紊亂、出血性紫癜、甚至高燒昏迷而危及生命。,措施: 立即停藥，并靜滴碳酸氫鈉堿化尿液，促進水楊酸鹽排泄，減輕中毒。,少數(shù)病人可見皮疹、蕁麻疹、血管運動性水腫

17、，甚至過敏性休克。,4 過敏反應：,5 阿司匹林哮喘 ◇ PGE2生成減少，支氣管擴張作用減弱 ◇ 白三烯增加，引起支氣管痙攣，誘發(fā)哮喘。 哮喘患者、有過敏史者禁用。 6 瑞夷綜合征 病毒感染伴發(fā)熱的兒童青少年：肝損害、腦病 病毒感染時禁用。,[禁忌癥] 胃潰瘍、嚴重肝損害、低凝血酶原血癥、維生素K缺乏癥、血友病、哮喘、慢性蕁麻疹慎用或禁用。,對乙酰氨基酚 paracetam

18、ol （撲熱息痛）,解熱鎮(zhèn)痛作用較強 抗風濕作用很弱（對中樞COX強于外周） 對血小板和凝血無明顯影響,［藥理作用和應用］,［不良反應］ 長期應用可起肝、腎毒性,,苯胺類,用于感冒發(fā)燒、關(guān)節(jié)痛、頭痛、神經(jīng)痛和肌肉痛等。替代ASP.兒童病毒感染時首選，不引起瑞夷綜合征。,吲哚美辛（ indometacin,消炎痛）,吲哚乙酸類,［不良反應］ 　　較多，發(fā)生率30-50%。,[作用與用途],抗炎及解熱

19、作用強，對炎性疼痛有明顯鎮(zhèn)痛效果，為最強的COX抑制劑之一主要用于急性風濕性及類風濕性關(guān)節(jié)炎,胃腸道 惡心、嘔吐、腹瀉和潰瘍，嚴重者發(fā)生出血和穿孔；中樞神經(jīng)系統(tǒng) 頭痛、眩暈、精神異常等；造血系統(tǒng) 引起粒細胞減少、再障等；過敏反應 常見皮疹，嚴重者哮喘；,吡羅昔康（炎痛昔康）,口服易吸收，作用迅速而持久 長效抗風濕藥，具有很強的解熱、鎮(zhèn)痛、 抗炎和抗痛風作用。 用于風濕性和類風濕性關(guān)節(jié)炎，其療效與

20、 乙酰水楊酸、吲哚美辛及萘普生相同。 不良反應少，耐受性好。,保泰松、羥基保泰松　　吡唑酮類　　解熱鎮(zhèn)痛作用較弱, 抗風濕作用較強 主要用于 風濕性及類風濕性關(guān)節(jié)炎. 急性痛風（保泰松） 不良反應 較多且嚴重. 因血漿蛋白結(jié)合率高, 與其它藥物合用時應予注意.,選擇性COX-2抑制劑,生理病理作用與COX-1重疊心腦疾病及嚴重后果幾率增加代表