鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥本科

1、學習要點（第19章）,1.掌握嗎啡的藥理作用、作用機制、臨床用途及不良反應。2.掌握哌替啶的作用特點。,學習要點（第20章）1.掌握解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的共同作用及機制。2.掌握阿司匹林的藥理作用、臨床用途及不 良反應。,鎮(zhèn) 痛 藥Analgesics,新鄉(xiāng)醫(yī)學院藥理教研室張 崇Tel: 0373-3029101E-mail: chong@xxmu.edu.cn,鎮(zhèn)痛藥（ analgesic ）,第一節(jié) 概述

2、,疼痛: 是多種原因（疾病、傷害刺激）所致的常見癥狀，使患者產生痛苦的感覺，影響病人情緒（如恐懼、緊張、焦慮、不安等），尤其是劇痛，還可引起生理功能紊亂，甚至休克，適當選用鎮(zhèn)痛是必要的。,緩解疼痛的藥物,1.作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的鎮(zhèn)痛藥,2.解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥,阿片生物堿（嗎啡、可待因）人工合成鎮(zhèn)痛藥（度冷?。┚哂墟?zhèn)痛作用的其他藥,,鎮(zhèn)痛藥（analgesics）概念 是指主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的特定部位；在保持意識清醒的狀態(tài)

3、下，選擇性地消除或緩解疼痛，改變對疼痛的情緒反應，但其他感覺存在（如：聽覺、觸覺及視覺等無明顯影響）。,作用特點： 1.減弱疼痛； 2.改變對疼痛的情緒反應； 3.反復應用可成癮。,阿片是罌粟漿汁干燥物，含有20多種生物堿，如嗎啡、可待因和罌粟堿。阿片在十六世紀已被廣泛應用于鎮(zhèn)痛、止瀉、止咳、解除焦慮和催眠。由于療效顯著，有“天賜良藥”的美名。1803年從阿片中提取得到阿片生物

4、堿嗎啡的純品。,第二節(jié) 阿片受體激動藥,,罌粟,罌粟果 割破果實,,罌粟未成熟蒴果，割傷果皮滲出白色乳汁干燥凝固而得。生阿片：汁漿經(jīng)空氣氧化成棕褐色或黑色的膏狀物熟阿片：生阿片經(jīng)加熱煎制成棕色粘稠液體（煙膏）,,阿片（鴉片、大煙、煙土 ）,阿片中含有多種生物堿，嗎啡為其中主要生物堿，含量約10%。,第二節(jié) 阿片受體激動藥,嗎啡（morphine） 阿片生物

5、堿類藥物具有強大的鎮(zhèn)痛作用；反復應用易于成癮，故又稱成癮性鎮(zhèn)痛藥(或麻醉性鎮(zhèn)痛藥)。,,嗎 啡（morphine）,一、體內過程： 1. 口服易自胃腸道吸收，但首關消除明顯， F=25%， 臨床常肌注或皮下注射給藥。 2. 少量通過血腦屏障進入中樞；但足以發(fā)揮中樞性 藥理作用； 3.少量經(jīng)乳汁排泄，也可通過胎盤進入胎兒體內。 4.主要在肝臟代謝；代謝物嗎啡-6

6、-葡糖醛酸(具有藥 理活性) ，腎排泄。 t1/2=2.5～3h,二、藥理作用,（一）中樞神經(jīng)系統(tǒng),（二）心血管系統(tǒng),（三）平滑肌,（四）免疫系統(tǒng),,1. 鎮(zhèn)痛（1） 作用特點,①鎮(zhèn)痛作用強大，各種疼痛均有效 效力：持續(xù)性鈍痛 > 間斷性銳痛；②鎮(zhèn)靜作用：提高對疼痛的耐受力，安靜環(huán)境中 易誘導入睡；③可出現(xiàn)欣快癥：是其成癮性的基礎；,（一）中樞神經(jīng)系統(tǒng),（2）疼痛的產生：,疼痛刺激,感覺

7、神經(jīng)末梢興奮,釋放神經(jīng)遞質-谷氨酸和P物質（SP）,神經(jīng)遞質與接受神經(jīng)元上的受體結合,產生疼痛,傳入大腦,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,產生疼痛,疼痛刺激(＋),↑,Pain,,stimulation,,,,morphia,,,analgesia,,,,,E:腦啡肽 SP：P物質,,,,,,,阿片樣物質: 二類 內源性阿片樣肽:腦啡肽,內啡肽,強啡肽 非肽類阿片樣物質:嗎啡,哌替啶（

8、4）鎮(zhèn)痛機制： 嗎啡特異性與阿片受體結合，模擬內源性阿片樣物質，激活體內的抗痛系統(tǒng)，阻斷痛覺沖動的傳導，發(fā)揮中樞性鎮(zhèn)痛作用。,,嗎啡 morphine,,,2. 呼吸抑制：持久 ⑴ 抑制呼吸中樞：降低呼吸中樞對CO2的敏感性。 ⑵ 抑制腦橋呼吸調整中樞：使呼吸頻率變慢， 潮氣量減少。 ⑶ 中毒量：呼吸衰竭死亡。⑷ 由于抑制呼吸，新生兒、嬰兒易中毒死亡； 肺氣腫、肺心病禁用。,,,3. 鎮(zhèn)咳：

9、為抑制咳嗽中樞所致。 4. 其它中樞作用： 催吐：興奮CTZ，初次使用時可出現(xiàn)惡心、 嘔吐、反復使用可減輕。 縮瞳：收縮瞳孔，針尖樣瞳孔為中毒特征。,,,（二） 心血管系統(tǒng),對心率和節(jié)律無明顯影響1.外周交感活性降低，擴張血管 ----直立性低血壓2.CO2潴留 ----擴張腦

10、血管，升高顱內壓,（三） 平滑肌 1. 提高胃腸道張力 --止瀉、致便秘 ①胃排空延遲：胃蠕動↓胃竇部和十二指腸上部張力↑ ②食糜通過緩慢：腸道平滑肌張力↑ 。 ③抑制消化液分泌：食物↓水重吸收↑，糞便干燥。 ④回盲瓣和肛門括約肌張力↑，抑制排便反射（中樞）便意遲鈍 2. Oddi氏括約肌收縮 -- 膽內壓升高,3. 提高膀胱外括約肌張力和膀胱容積

11、 --尿潴留。 4. 治療量對支氣管平滑肌興奮作用不明顯； 大劑量→促組胺釋放→收縮支氣管平滑肌， --誘發(fā)支氣管哮喘。 5. 對抗縮宮素對子宮平滑肌的興奮作用 --延長產程。,（四）免疫系統(tǒng) 抑制作用，抑制淋巴細胞增殖，細胞因子 抑制HIV病毒蛋白誘導的免疫反應,,（一）中樞神經(jīng)系統(tǒng),1.鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、致欣快作用,2.呼吸抑制：,3.鎮(zhèn)咳,4.其它中樞

12、作用：興奮CTZ、收縮瞳孔,（二）心血管系統(tǒng),1.中樞交感活性降低，擴張血管 --體位性低血壓,2.CO2潴留 --擴張腦血管，升高顱內壓,1.提高胃腸道張力： -止瀉、致便秘,三、平滑肌,2.Oddi氏括約肌收縮： -膽內壓升高,3.提高膀胱括約肌張力：-尿潴留,4.收縮支氣管平滑?。?-誘發(fā)支氣管哮喘,5.對抗縮宮素作用 -延長產程,三、臨床應用： （一）鎮(zhèn)痛： 1. 用于其它鎮(zhèn)痛藥

13、無效的疼痛, 如嚴重創(chuàng)傷、燒傷、手術等；（短期） 2. 膽絞痛、腎絞痛宜合用阿托品； 3. 心肌梗塞時用嗎啡鎮(zhèn)靜、止痛、擴血管。,,（二） 心源性哮喘 1. 措施：吸氧、利尿、速效強心甙 可以用嗎啡緩解癥狀,急性左心衰竭,,心源性哮喘,,肺換氣功能降低,,呼吸困難,,CO2潴留,,呼吸急促表淺,,,精神緊張,,,嗎啡,擴血管、降低前后負荷,呼吸抑制,鎮(zhèn)靜,,,,,,,,,

14、2. 嗎啡用于心源性哮喘的機制 (1) 擴張外周血管： 減少回心血量,減輕心臟負荷,有利于肺水腫消除； (2) 抑制呼吸中樞： 降低呼吸中樞對CO2的敏感性，使呼吸頻率減慢，消除窒息感； (3) 鎮(zhèn)靜作用： 消除恐懼感，降低心肌耗氧量。,,（三）止瀉 1. 用于急、慢性消耗性腹瀉； 2. 用阿片酊，0.05%復方樟腦酊。,,,四、不良反應： 1. 副作用 直立性

15、低血壓、眩暈、惡心、嘔吐、縮瞳、 便秘、排尿困難、膽絞痛等。,,2. 耐受性及依賴性(最大不良反應) (1) 耐受性；（P-糖蛋白，孤啡肽增加） (2) 戒斷綜合征（身體依賴性） 興奮、失眠、流淚、流涕、嘔吐、虛脫、震顫 (3) 強迫性覓藥行為（精神依賴性）。,美沙酮,,3. 急性中毒： 昏睡、昏迷 呼吸抑制 瞳孔針尖樣縮小——中毒特征 死亡原因：呼吸

16、衰竭;,,納洛酮,五、禁忌癥：1. 分娩和哺乳期止痛2. 支氣管哮喘、肺心病3 顱腦損傷所致的顱內壓升高者 4. 肝功能嚴重減退者,第三節(jié) 人工合成鎮(zhèn)痛藥 哌替啶 （pethidine） 又名度冷?。╠olantin ）,,相似嗎啡：鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抑制呼吸、 催吐、心血 管作用（體位性低血壓、顱內壓升高）。不同

17、嗎啡：鎮(zhèn)痛弱于嗎啡，為嗎啡的1/10，持續(xù) 時間短（2-4h) ，抑制呼吸維持時間短， 鎮(zhèn)咳作用弱、無便秘（止瀉）、不抑制 產程（不對抗縮宮素）、瞳孔變化不大 成癮性及耐受性輕 。,一、作用特點,二、臨床應用： 1. 鎮(zhèn)痛 (1) 各種劇痛，取代嗎啡 如術后、創(chuàng)傷、燒傷等；

18、 (2) 膽絞痛、腎絞痛宜合用阿托品； (3) 慎用于分娩鎮(zhèn)痛，臨產前2-4h內不宜應用； 2. 代替嗎啡用于心源性哮喘； 3. 麻醉前給藥及人工冬眠：減少麻醉藥用量,冬眠合劑：哌替啶、氯丙嗪、異丙嗪。,,阿片受體拮抗劑 納洛酮,作用：阻斷阿片受體應用： 阿片類鎮(zhèn)痛藥急性中毒：緩解呼吸抑制及 其他中樞抑制癥狀，使昏迷患者蘇醒； 解

19、除阿片類藥物的術后呼吸抑制等癥狀； 嗎啡成癮者：與嗎啡競爭阿片受體，迅速誘發(fā)戒斷癥狀。,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥 Antipyretic-analgesic and Anti-inflammatory Drugs,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥(NSAID) 一、概念 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛，而且大多數(shù)還具有抗炎、抗風濕作用的藥物。

20、 ---又稱為非甾體抗炎藥。,NSAIDs的作用機制： 抑制體內環(huán)氧酶（COX），抑制體內前列腺素（prostanglandins， PGs）的生物合成。,1971年John Vane 在Nature發(fā)表,膜磷脂,花生四烯酸,PGG2 PGH2,PGI2擴張血管、抑制血小板聚集,PGF2收縮血管收縮支氣管,PGE2誘發(fā)炎癥發(fā)熱致痛擴張血管,TXA2收縮血管血小板聚集,,,,

21、,,,,,,PLA2,環(huán)氧酶,（血管內皮）,（血小板）,,,5-HPETE,5-脂氧酶,,LTA4,,LTC4,,LTD4,LTE4,,,,LTB4,（WBC趨化）,,收縮支氣管增加血管通透性,,,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥(NSAID)作用部位,,糖皮質激素,環(huán)氧酶(COX) COX-1 COX-2

22、結構型（固有型） 誘導型生成 固有的， 誘導產生， 存在于正常組織中 存在于受損傷 （血管、胃、腎） 的組織中功能 催化合成PGs，穩(wěn)定 催化合成PGs 具有強烈

23、 細胞功能，保護細胞 的致炎、致痛作用如被抑制 不良反應 治療作用,,,,,,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的基本藥理作用 1、解熱作用：可降低發(fā)熱者的體溫，使病人的體溫恢復正常。而對正常人的體溫則沒有影響。2、鎮(zhèn)痛作用 ：3、抗炎作用 ：,病毒和細菌內毒素等外源性致熱源

24、 機體 內熱原（細胞因子如：IL-1、IL-6、TNF等） 中樞PGs的合成增加 體溫調節(jié)中樞 體溫升高（發(fā)熱）,,,（—）,解熱作用機理,,,,,,抑制

25、COX,解熱鎮(zhèn)痛藥,,,解熱和降溫的區(qū)別 藥物 阿司匹林 氯丙嗪對正常體溫 --- +物理降溫 不必需 必需降至正常以下 不

26、 可機制 抑制PG生成 抑制體溫調節(jié)中樞 體溫調節(jié)點恢復正常 體溫調節(jié)失靈用途 退燒 低溫、人工冬眠,,,,,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的基本藥理作用 1、解熱作用：可降低發(fā)熱者的體溫，使病人的體溫恢復正常。而對正常人的體溫則沒有影響。2、鎮(zhèn)痛作用 ：中

27、等強度的鎮(zhèn)痛作用（頭痛、牙痛、肌肉或關節(jié)疼等），無成癮性 。主要作用部位是在外周。3、抗炎作用 ：,組織損傷、炎癥 致痛物質的生成和釋放 組織胺、緩激肽 PGs

28、 (+)痛覺感受器 疼痛,,,,,,,,痛覺增敏,鎮(zhèn)痛作用機理,抑制COX,放大疼痛,,（—）,解熱鎮(zhèn)痛藥,,,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的基本藥理作用 1、解熱作用：2、鎮(zhèn)痛作用 ：中等強度的鎮(zhèn)痛作用（頭痛、牙痛、肌肉或關節(jié)疼等），無成癮性 。主要作用部位是在外周。3、抗炎作用 ：具有消炎、抗風濕作用，可減

29、輕炎癥時的紅腫熱痛，對控制風濕性和類風濕性關節(jié)炎的癥狀有肯定的療效。,,,,解熱鎮(zhèn)痛藥,,,,協(xié)同作用,,（—）,,,,組織胺、緩激肽等釋放,PG合成增加,,致炎物質和抗原,擴張血管、毛細血管通透性增加 致痛,擴張血管、毛細血管通透性增加 痛覺增敏,炎癥 （紅斑、水腫、疼痛 ）,,抗炎作用機理,抑制COX,,,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的基本藥理作用 1、解熱作用：

30、可降低發(fā)熱者的體溫，使病人的體溫恢復正常。而對正常人的體溫則沒有影響。2、鎮(zhèn)痛作用 ：中等強度的鎮(zhèn)痛作用（頭痛、牙痛、肌肉或關節(jié)疼等），無成癮性 。主要作用部位是在外周。3、抗炎作用 ：具有消炎、抗風濕作用，對控制風濕性和類風濕性關節(jié)炎的癥狀有肯定的療效。,三、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥分類 （一）水楊酸類： 乙酰水楊酸 水楊酸鈉 （二）苯胺類： 對乙酰氨基酚

31、 非那西汀 （三）吡唑酮類： 保泰松 羥基保泰松 （四）其他有機酸類： 吲哚美辛 布洛芬,阿司匹林 (aspirin，乙酰水楊酸),一、體內過程：1.吸收：口服易吸收，吸收部位在胃及小腸上段 在體內被酯酶水解為水楊酸 血漿蛋白結合率高（80%～90%

32、）2.分布：體內分布廣。3.代謝：肝臟代謝，能力有限： 口服劑量1g，零級動力學消除，t1/2＝15～30h,4.排泄：腎臟排泄，排泄受尿液pH值影響較大。 在堿性尿液中可排出85%； 在酸性尿液中可排出5%左右； 中毒時，血中水楊酸濃度過高，處理→可堿化尿液，抑制重吸收，促進水楊酸的排泄。,,二、藥理作用及臨床應用： 1. 解熱鎮(zhèn)痛及抗風濕 ⑴ 解熱、鎮(zhèn)痛療效明顯可靠，

33、可用于治療慢性鈍 痛及感冒發(fā)熱，常組成復方（復方阿司匹林， APC－與對乙酰氨基酚及咖啡因合用）； ⑵ 抗風濕作用強，療效迅速確實，需較大劑量治 療，可應用到最大耐受量；注意監(jiān)測血藥濃 度，以防中毒 。,大劑量（≥300mg /日）可能促進血小板聚集和血栓形成。,2.影響血小板功能： 小劑量（50～100mg /日）抗血小板聚集和抗血栓形成，長期應用，預

34、防心肌梗塞及腦血栓、人工心臟瓣膜、動靜脈瘺或其他手術后血栓形成。,風險下降69%,血小板膜磷脂,磷脂酶A2,花生四烯酸（AA）,環(huán)氧酶COX,TXA2合成酶,TXA2,,,,,PGH2,PGG2,,,,注：TXA2 (血栓素A2 )具有強大的聚集血小板作用； 小劑量aspirin→抗血栓,↑(－)小劑量阿司匹林,,膜磷脂,花生四烯酸,PGG2 PGH2,PGI2擴張血管、抑制血小板聚集，抗凝,PGF2收縮血管收縮支

35、氣管,PGE2誘發(fā)炎癥發(fā)熱致痛擴張血管,TXA2收縮血管血小板聚集 促凝,,,,,,,,,,PLA2,環(huán)氧酶,（血管內皮）,（血小板）,,,(一)小劑量Aspirin抗血栓形成,(一) 大劑量Aspirin血栓形成,PGI2、TXA2呈動態(tài)平衡,,,TXA2和PGI2是生理性對抗物，TXA2/ PGI2平衡失調，可導致血栓的形成。小劑量抑制血小板中的環(huán)氧酶，使TXA2的合成減少，但對PGI2的生成無影響，起抗血栓形

36、成。大劑量則抑制血管壁上的環(huán)氧酶， 使PGI2的生成減少，則TXA2相對占優(yōu)勢，這樣反而又可促進血栓的形成。,PGI2(前列環(huán)素)是強大的血管擴張劑，也是最強的 血小板聚集抑制劑，血管壁可生成PGI2。,TXA2 (血栓素A2 )具有強大的聚集血小板作用, 血小板上可生成TXA2,,3.皮膚粘膜淋巴結綜合癥（川崎?。?減少炎癥反應和預防血管內血栓的形成。,三、 不良反應：

37、 1. 胃腸道反應 機制：1）對胃粘膜的直接刺激作用 2）興奮延腦CTZ 3）抑制胃壁組織COX-1,PGs（PGE2） PGs：抑制胃酸分泌，促進胃粘液分泌， ↑胃粘膜血流。 表現(xiàn)：引起惡心、嘔吐，大劑量可引起胃潰瘍,,3. 過

38、敏反應 ⑴ 以蕁麻疹和哮喘最常見 ⑵ 阿司匹林哮喘 某些哮喘患者服用阿司匹林或其他解熱鎮(zhèn)痛藥后誘發(fā)的哮喘；故有哮喘史者禁用。,2.加重出血傾向 機制：抑制COX TXA2 出血傾向疾病如血友病，孕產婦禁用，術前一周不宜應用。,,,,膜磷脂,花生四烯酸,環(huán)內過氧化物,PGI2擴張血管、抑制血小板聚集,PGF2收縮血管收縮支氣管,PGE2誘發(fā)炎癥發(fā)熱致痛擴張血管擴張支氣

39、管,TXA2收縮血管血小板聚集,,,,,,,,,,PLA2,環(huán)氧酶,PGI2合成酶（血管內皮）,TXA2合成酶 （血小板）,,,(+) 脂氧酶,,,合成白三烯等脂氧酶代謝產物增多,收縮支氣管,誘發(fā)阿司匹林哮喘.,Aspirin,4. 水楊酸反應 ⑴ 劑量過大時(≥5g)可引起； ⑵ 癥狀：眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、聽力下降等 ⑶ 處理： 停藥，并靜滴碳酸氫鈉， 以促進藥物排泄。,5. Reye

40、`s綜合征(瑞夷綜合征)： ⑴ 少數(shù)小兒在病毒感染發(fā)熱后使用Aspirin，可引起肝脂肪變性—腦病綜合征； ⑵ 罕見，較嚴重，預后差。 所以，病毒感染者，不宜用Aspirin。6.腎臟影響 正常人無明顯影響，但老年人伴心肝腎功能損害患者，可引起水腫，多尿等癥狀。與取消前列腺素的代償機制有關。,,不良反應,1.胃腸道反應：最常見 機制：1）對胃粘膜的直接刺激作用

41、 2）興奮延腦CTZ 3）抑制PGs（PGE2）對粘膜的保護作用2.加重出血傾向：3.過敏反應：阿司匹林哮喘4.水楊酸反應：劑量過大時(≥5g)可引起。5.Reye`s綜合征：兒童。較嚴重，病毒感染發(fā)熱者使 用后出現(xiàn)嚴重肝功能不全合并腦病。6.腎臟影響,對乙酰氨基酚（Acetaminophen） 又名撲熱息痛 （Pa

42、racetamol） 1. 解熱鎮(zhèn)痛作用緩和而持久，強度似Aspirin； 2. 抗炎抗風濕作用弱，無抗炎應用價值； 3. 抑制中樞PG合成酶，外周作用弱； 4.主要是作為解熱鎮(zhèn)痛藥，用于感冒發(fā)熱、神經(jīng)痛，肌肉痛。 5.不良反應: 治療量少 對胃無明顯刺激性,大量→肝損害,思考題,1. 嗎啡為什么用于治療心源性哮喘？2.阿司匹林防止血栓形