非口服給藥的吸收

1、第三章　非口服給藥的吸收,第一節(jié)　注射給藥一、給藥部位與吸收途徑注射方式：靜脈、皮內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、鞘內(nèi)、關(guān)節(jié)腔、玻璃體內(nèi)、局部等靜脈注射：上腔靜脈→下腔靜脈→肺（肺首過效應(yīng)）→ 全身作用部位動(dòng)脈注射：無肺首過效應(yīng)，但危險(xiǎn)性大,靜脈注射副作用大肌內(nèi)注射或皮下注射時(shí)刺激性太大的藥物必須靜脈注射靜脈注射容量小于50ml藥物半衰期小或大容量注射采用靜脈滴注劑型：水溶液或乳劑,肌內(nèi)注射較安全有吸收過程，但吸收程度高，與靜脈

2、注射相當(dāng)容量一般為2~5ml溶液、乳劑、混懸劑溶媒為水、復(fù)合溶媒以油為溶媒可以緩釋,皮下與皮內(nèi)注射血流慢局麻藥、長效胰島素、植入劑、油混懸劑皮下注射容量1~2ml皮內(nèi)注射容量0.1~0.2ml皮內(nèi)注射藥物難以進(jìn)入體循環(huán)，一般用作診斷與過敏試驗(yàn),二、影響注射給藥吸收的因素,影響藥物擴(kuò)散速度和注射部位血流的因素生理因素藥物的理化性質(zhì)劑型因素,生理因素注射部位： 上臂三角?。敬笸韧鈧?cè)?。就未蠹?/p>

3、水溶性大分子和油溶液可通過淋巴吸收按摩和熱敷運(yùn)動(dòng)腎上腺素收縮血管，合用減少吸收,藥物的理化性質(zhì)分子量解離度和脂溶性影響不大。毛細(xì)血管壁的膜孔半徑3nm，允許＜800的藥物分子通過難溶性藥及非水溶液。藥物的溶解是限速過程蛋白結(jié)合。蛋白質(zhì)結(jié)合物的解離速度＜透膜速率時(shí)，成為限速過程。,劑型因素溶出速率：水溶液＞水混懸液＞油溶液＞O/W型乳劑＞W(wǎng)/O型乳劑＞油混懸劑溶液型注射劑混合溶媒：注射后藥物可能析出；

4、 安定注射液，療效不如口服好嚴(yán)重偏離生理pH的溶媒：在組織液的pH下可析出沉淀滲透壓：低滲→被動(dòng)擴(kuò)散速率↑；高滲→被動(dòng)擴(kuò)散速率↓以油為溶媒：擴(kuò)散慢而少，肌注形成貯庫而緩慢吸收高分子附加劑：提高粘度，產(chǎn)生延效作用,混懸型注射劑有溶出與擴(kuò)散過程：吸收較慢遵循溶出擴(kuò)散定律粘度增加，溶出變慢，擴(kuò)散變慢0.1~2? m的微粒經(jīng)靜脈、動(dòng)脈或腹腔注射后主要由網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)如肝脾攝取油混懸液吸收緩慢，長達(dá)數(shù)周至

5、數(shù)月,乳劑型注射劑靜注O/W型乳劑，粒徑為1? m左右，靜注易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬，有定向分布作用肌肉注射主要通過淋巴系統(tǒng)吸收,第二節(jié)　口腔粘膜給藥,局部治療： 漱口劑、氣霧劑、膜劑、片劑全身作用： 舌下片、粘附片、貼膏、口腔崩解片,一、口腔粘膜的結(jié)構(gòu)與生理,粘膜結(jié)構(gòu)咀嚼粘膜：硬腭和牙齦表面。高度角質(zhì)化內(nèi)襯粘膜：除舌背部以外的口腔組織表面，未角質(zhì)化特性粘膜：舌背部，具有咀嚼粘膜與

6、內(nèi)襯粘膜的特性,頰粘膜(buccal mucosa)和舌下粘膜(sublingual mucosa)均未角質(zhì)化，是藥物全身吸收的良好部位牙齦和硬腭亦可作為給藥部位口腔吸收可繞過肝首過效應(yīng)唾液pH=5.8~7.4,二、影響口腔粘膜吸收的因素,生理因素吸收速度介于皮膚與小腸粘膜之間。復(fù)層扁平細(xì)胞是藥物跨口腔粘膜吸收的主要屏障舌下＞頰＞牙齦＞腭藥物吸收以擴(kuò)散為主，脂溶性藥物較易吸收對(duì)藥物的味覺要求較高：制劑應(yīng)矯味唾液的沖洗作用

7、：使舌下片劑保留時(shí)間很短,劑型因素口腔粘膜的滲透能力受脂溶性、解離度、分子量的影響。遵循pH－分配學(xué)說。舌下給藥制劑藥物滲透能力強(qiáng)，吸收迅速，生物利用度高。但易受唾液沖洗作用影響大。主要適用于溶出迅速、劑量小、作用強(qiáng)的藥物。如脂溶性藥物，可以為片劑、噴霧劑等頰膜吸收較舌下慢，藥物停留時(shí)間短，生物粘附制劑可提高滯留與吸收吸收促進(jìn)劑：脂肪酸、膽鹽、表面活性劑等,三、口腔粘膜給藥的研究方法,體外法：采用動(dòng)物如狗、豬、家兔、恒河猴等動(dòng)物

8、的口腔粘膜進(jìn)行。其中豬的較為常用　體內(nèi)法　口腔灌流給藥裝置：在體擴(kuò)散池,第三節(jié)　皮膚給藥,經(jīng)皮給藥系統(tǒng)(transdermal drug delivery system)貼片(patches)軟膏劑(ointments)局部或全身作用,一、皮膚的結(jié)構(gòu)與藥物的轉(zhuǎn)運(yùn),皮膚的結(jié)構(gòu),角質(zhì)層是藥物滲透的主要屏障,,角質(zhì)層活性表皮層,藥物在皮膚內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)細(xì)胞間隙擴(kuò)散通過細(xì)胞膜擴(kuò)散,二、影響藥物經(jīng)皮滲透的因素,生理因素主要影響因素：

9、個(gè)體差異、動(dòng)物種屬、年齡、性別、用藥部位、皮膚的狀態(tài)部位：陰囊＞耳后＞腋窩區(qū)＞頭皮＞ 手臂＞腿部＞胸部皮膚的水化作用,微生物的降解作用皮膚的代謝作用：代謝酶含量低，影響不大角質(zhì)層的積蓄問題： 藥物與角蛋白結(jié)合；親脂性藥物溶解在角質(zhì)層中形成高濃度?！纬少A庫，有利于皮膚疾病的治療。病理狀態(tài)溫度,劑型因素分子量：＞600的藥物難以透過脂溶性：油/水分配系數(shù)大，易透過；太

10、大，積聚于角質(zhì)層分子型易透過,給藥系統(tǒng)的性質(zhì)藥物從給藥系統(tǒng)中釋放越快，越有利于吸收。基質(zhì)對(duì)藥物的親和力不應(yīng)太大。脂質(zhì)體促透溶解與分散藥物的介質(zhì)的影響： 介質(zhì)與藥物的親和力給藥系統(tǒng)的pH值　給藥系統(tǒng)的表面積：調(diào)節(jié)給藥劑量,透皮吸收促進(jìn)劑作用機(jī)制：作用于角質(zhì)層的脂質(zhì)雙分子層，干擾脂質(zhì)分子的有序排列，增加脂質(zhì)的流動(dòng)性，有助于藥物分子的擴(kuò)散；溶解角質(zhì)層的類脂，影響藥物的皮膚分配；促進(jìn)水化提高透皮速

11、率種類：吐溫類、SDS、DMSO、月桂氮卓酮(Azone)、醇類、芳香精油、尿素、水楊酸等,離子導(dǎo)入技術(shù)利用直流電將離子型藥物經(jīng)由電極定位導(dǎo)入皮膚和粘膜、肌肉局部組織或血液循環(huán)的一種技術(shù)。離子導(dǎo)入途徑：皮膚附屬器（毛囊、汗腺、皮脂腺）離子導(dǎo)入促進(jìn)非離子型藥物的吸收：電場增加了水對(duì)皮膚的滲透性，增強(qiáng)了皮膚水化程度影響因素：藥物解離性質(zhì)、藥物濃度、介質(zhì)pH值；電流強(qiáng)度、通電時(shí)間、脈沖電流、離子電極。,三、經(jīng)皮吸收的研究方法,體外

12、經(jīng)皮滲透研究體內(nèi)研究,第四節(jié)　鼻粘膜給藥,局部作用：殺菌、抗病毒、血管收縮、抗過敏全身作用多肽和蛋白質(zhì)藥物的吸收劑型：滴鼻液、噴鼻劑、氣霧劑、粉霧劑優(yōu)點(diǎn)：血流豐富，吸收快；避開肝首過效應(yīng)，胃腸道作用；可與靜脈注射相媲美；方便成功制劑：鮭魚降鈣素噴霧劑、胰島素鼻用制劑,一、鼻腔的結(jié)構(gòu)和生理,鼻腔生理鼻粘膜上皮僅由一層纖毛柱狀上皮細(xì)胞構(gòu)成，吸收面積大血流豐富，通透性高，吸收迅速有豐富淋巴管，是多肽蛋白藥物吸收的主要途徑

13、粘液影響藥物的吸收蛋白水解酶影響藥物的活性,二、影響鼻粘膜吸收的因素,生理因素經(jīng)鼻腔吸收通道：經(jīng)細(xì)胞脂質(zhì)通道和細(xì)胞間通道。以前者為主。脂溶性藥物易吸收。一些親水性和離子型藥物的吸收亦比其他粘膜部位好避開肝首過效應(yīng)及胃腸的影響鼻腔病理狀態(tài)影響藥物吸收鼻腔分泌物富多種酶類鼻粘膜纖毛運(yùn)動(dòng)：縮短阿爺為偶滯留時(shí)間，影響生物利用度,劑型因素劑型：溶液、混懸液、凝膠劑、氣霧劑、噴霧劑、吸入劑藥物脂溶性和解離度藥物的相對(duì)分子質(zhì)量和粒

14、度大小吸收促進(jìn)劑蛋白與多肽類藥物的吸收,三、鼻粘膜吸收的研究方法,體外法在體法體內(nèi)法,第五節(jié)　肺部給藥,局部作用和全身作用劑型有氣霧劑、霧化劑和粉末吸入劑,一、呼吸器官的結(jié)構(gòu)與生理,呼吸器官： 鼻、咽、喉、氣管、支氣管、細(xì)支氣管、終末細(xì)支氣管、呼吸細(xì)支氣管、肺泡管、肺泡囊,肺部總表面積約為100m2肺泡由單層扁平上皮細(xì)胞組成；細(xì)胞間隙存在致密的毛細(xì)血管；與毛細(xì)血管的距離僅1μm。是氣體交換和藥物吸收的良好場所巨大的

15、肺泡表面積、豐富的毛細(xì)血管和極小的轉(zhuǎn)運(yùn)距離，決定了肺部給藥的迅速吸收，而且吸收后的藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)，無肝臟首過作用。,一、呼吸器官的結(jié)構(gòu)與生理,肺泡表面活性物質(zhì)：脂蛋白混合物（二棕櫚酰卵磷脂），降低肺泡表面張力，維持肺泡的正常形態(tài)和功能3%的巨噬細(xì)胞，吞噬作用（肺靶向微球）,一、呼吸器官的結(jié)構(gòu)與生理,二、影響肺部藥物吸收的因素,生理因素藥物粒子大小與肺部停留的關(guān)系肺泡部位藥物可停留24小時(shí)粘液層可能減慢藥物的吸收粘膜中的巨

16、噬細(xì)胞與代謝酶,藥物的理化性質(zhì)被動(dòng)擴(kuò)散為主要吸收方式水溶性藥物通過細(xì)胞旁路吸收，較直腸、小腸、鼻腔、頰粘膜快分子量：小分子藥物吸收快（＜1000）；大分子藥物可通過細(xì)胞間空隙被吸收，或通過淋巴系統(tǒng)吸收。 蛋白質(zhì)肽類藥物肺部給藥，已成為研究熱點(diǎn),藥物粒子大小影響藥物到達(dá)的部位： ＞10μm，沉積在上呼吸道中并很快被清除 2～10μm，支氣管與細(xì)支氣管 其中：8μm，50％喉部；

17、 3～5μm，下呼吸道 2～3μm，肺泡 ＜0.5μm，易通過呼吸排出一般，吸入氣霧劑的微粒大小在0.5～5.0μm最適宜吸入的藥物應(yīng)能溶解在粘液中,第六節(jié)　直腸與陰道給藥,一、直腸的解剖與生理長12~20cm，直腸液體量2~3ml，pH：7.3，無緩沖能力直腸粘膜：上皮、粘膜固有層、粘膜肌層。上皮：柱狀細(xì)胞，排列緊密無絨毛

18、、皺褶，液體容量低，吸收面積小，吸收緩慢，不是主要的吸收部位。,直腸部位的血液循環(huán)直腸藥物吸收的主要途徑：一、直腸上靜脈，經(jīng)門靜脈至肝臟；二、直腸中、下靜脈、肛管靜脈，進(jìn)入下腔靜脈，直接進(jìn)入體循環(huán)藥物的直腸吸收與給藥部位有關(guān)：栓劑引入直腸的深度愈小，藥物不經(jīng)肝臟的量愈多。,二、影響直腸粘膜吸收的因素,生理因素藥物主要通過類脂質(zhì)膜透過直腸粘膜分子量大于300的極性分子難以透過pH值的影響：直腸局部緩沖能力差。pH由溶解的藥物決定

19、。內(nèi)容物的影響水溶出差的藥物溶出為吸收的限速過程，生物利用度往往有問題,劑型因素灌腸劑快于栓劑栓劑受基質(zhì)的影響較大藥物的脂溶性和解離度藥物的溶解度和粒度基質(zhì)的影響,吸收促進(jìn)劑非離子型表面劑脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯羧酸鹽膽酸鹽：甘氨酸鈉、?；悄懰徕c氨基酸類環(huán)糊精及其衍生物,三、陰道的解剖與生理,陰道粘膜：上皮、固有層上皮：復(fù)層扁平細(xì)胞固有層：上層、中層、基底層，有血管分布陰道粘膜受女性激素的調(diào)控，發(fā)生周

20、期性變化子宮內(nèi)膜增殖期：上皮逐漸增厚，細(xì)胞連接部位逐漸緊密增殖未期：上皮細(xì)胞之間相互粘著，細(xì)胞間孔道十分狹窄黃體期：細(xì)胞間孔道變寬，藥物滲透增加更年期粘膜變薄，藥物滲透增加妊娠期：血管增生，上皮增厚，滲透性低,四、影響陰道粘膜吸收的因素,生理因素較鼻腔、直腸藥物吸收慢，時(shí)滯長。受生理周期的影響大血管分布豐富，吸收迅速宮內(nèi)給藥系統(tǒng),劑型因素鋪展性與療效：鋪展性取決于輔料的親水性和粘度制劑處方影響藥物在陰道粘膜表面的

21、藥量和接觸時(shí)間難溶性藥物的吸收限速過程是溶出過程可避開肝首過效應(yīng),第七節(jié) 眼部給藥,主要發(fā)揮局部作用：縮瞳、散瞳、降低眼壓、抗感染劑型：水溶液、水混懸液、油溶液、油混懸液、軟膏、眼用膜劑,一、眼的結(jié)構(gòu)與生理,眼：眼瞼、眼球、眼附屬器,二、藥物吸收途徑,角膜滲透和結(jié)膜滲透角膜吸收：局部用藥，一般是脂溶性藥物結(jié)膜吸收：全身作用，親水性及多肽蛋白類藥物,,,,,,外,內(nèi),,,,,,,,,,,,,,,,,親脂層,親脂層,親水層,三、