胰島素-多孔羥基磷灰石微球口服給藥系統(tǒng)的研究.pdf

1、羥基磷灰石(HA)是人體硬組織的主要成分，人工合成的HA具有良好的生物相容性，已被廣泛應(yīng)用于骨缺損的填充和替代；同時，由于它不影響生物大分子的理化性質(zhì)而被用于蛋白質(zhì)、DNA、RNA的分離和純化。 HA能夠進(jìn)行分離和純化的機制是由于在其晶面上存在兩種吸附面，a(或b)面和c面，酸性蛋白質(zhì)(或核酸、核苷酸)通過它們的羧基基團或磷酸根基團吸附于a(或b)面，被吸附的酸性蛋白質(zhì)可被溶液中的磷酸根置換而發(fā)生解吸附；堿性蛋白質(zhì)通過它們的ε-

2、氨基(或胍基)吸附于c面，被吸附的堿性蛋白質(zhì)可被溶液中的鈉、鉀、鈣等離子置換而發(fā)生解吸附。 在藥劑學(xué)領(lǐng)域，由于多肽蛋白類藥物的口服給藥具有方便、病人順應(yīng)性好等特點，較注射給藥具有更大的優(yōu)勢。在過去的幾十年中，口服給藥系統(tǒng)的研究一直是藥劑學(xué)研究的熱點。HA具有促進(jìn)多肽類藥物黏膜吸收的作用，而且HA能夠通過吸附作用載藥和通過解吸附作用釋藥，所以將HA引入多肽蛋白類藥物口服給藥系統(tǒng)在理論上是可行的，本課題將首次就此進(jìn)行研究。

3、本課題進(jìn)行了五個方面的工作：①采用沉淀法制備了長度為200-500nm、寬度為10-50nm的HA晶體，然后采用噴霧干燥法制備了空白多孔HA微球(PHAMS)，重點考察了HA料漿濃度、噴霧干燥旋轉(zhuǎn)盤的旋轉(zhuǎn)速度和HA料漿進(jìn)料速度等工藝參數(shù)對所得微球粒徑的影響，發(fā)現(xiàn)通過控制合理的工藝參數(shù)可得到粒徑9-80μm的PHAMS；②選擇了一種酸性多肽-胰島素作為模型藥物。在PHAMS的吸附實驗中，考察了吸附溫度、吸附時間、胰島素溶液的濃度及pH值等

4、因素對胰島素吸附的影響。發(fā)現(xiàn)選擇適當(dāng)?shù)臈l件，溶液中92％以上的胰島素能夠被吸附于PHAMS上，PHAMS的載藥量可大于3.2％。在解吸附實驗中，介質(zhì)中的磷酸根離子濃度對吸附有胰島素的微球(IAMS)的釋藥影響最大，當(dāng)磷酸根離子在10mM左右時，90％以上被吸附的胰島素可釋放；③采用乳化-溶劑揮發(fā)法將IAMS包裹在EudragitRL-100中，制成EudragitRL-100包衣的IAMS(IAMSCE)，并考察了溶劑的用量、抗黏劑的用

5、量及磁力攪拌速度等幾個工藝參數(shù)對微球粒徑的影響，發(fā)現(xiàn)通過控制合理的工藝參數(shù)可得到粒徑為482.03μm的IAMSCE，其包封率達(dá)84.48％，載藥量達(dá)0.493％；④體外釋藥實驗證明，在酸性介質(zhì)中，IAMSCE不釋藥，而在0.05M，pH6.8的磷酸鹽緩沖液中，超過96％的胰島素在4h之內(nèi)得以釋放；⑤動物實驗表明IAMSCE能夠顯著降低糖尿病大鼠的血糖水平達(dá)3h之久(P＜0.05)，最大降至原血糖水平的65.3％，出現(xiàn)在給藥后2h，和皮