肝內膽管細胞癌武科大圖文并茂

1、肝內膽管細胞癌,消化內科李杰,病史簡介,患者 男 72歲 入院時間2015年1月6日主訴：右上腹痛半年余主要陽性體征：肝緣位于右肋下4橫指門診彩超：肝左葉實質性占位灶,輔助檢查,血常規(guī) 白細胞6.1*109/L，中性 77%，血紅蛋白122g/L生化 堿性磷酸酶 187.5U/L，白蛋白31.8g/L r-谷氨酰轉肽酶 210.7U/L腫瘤標記物 甲胎蛋白6.5ng/ml

2、 CEA>100ng/ml，CA19-9 265u/ml,診斷： 原發(fā)性肝癌? 肝血管瘤？ 膽管細胞癌？,定義,肝內膽管細胞癌指發(fā)生在包括二級膽管在內的末梢側的原發(fā)性膽管細胞癌,約占膽管細胞癌的10%。在原發(fā)性肝臟惡性腫瘤中占5%,膽管細胞癌是指發(fā)生于肝內膽管（即左、右肝管第1級肝內分支以上）的癌腫，屬原發(fā)性肝癌的一種 ，根據其發(fā)生部位分為末梢型膽管癌（肝內膽管癌）及肝門部膽管癌 膽管癌是

3、指源于肝外膽管包括肝門區(qū)至膽總管下端的膽管的惡性腫瘤肝細胞肝癌是指肝細胞表達了癌基因，由正常的肝細胞變成了癌細胞,病因（尚不完全清楚）,發(fā)病相關因素包括：囊性膽管疾病、肝內膽管結石、硬化性膽管炎、慢性寄生蟲感染、先天性膽道閉鎖等，可能與膽管的慢性炎癥有關 與肝細胞癌不同：多無乙肝病史,HBsAg 陽性率低,肝功較好,不合并肝硬化,病理特點,目前根據日本肝癌研究會(the Liver cancer study group Of Jap

4、an)分類，依據腫瘤大體表現可分為三型：腫塊型、管周浸潤型和管內型。其中腫塊型最多見，管內型外科手術切除后預后好于其他類型,病理特點,腫塊型膽管細胞癌常較大,直徑5～20cm,質地較硬,壞死、出血范圍小且少見,囊性變罕見,可有衛(wèi)星灶 這些表現與典型的肝細胞癌的大體表現(質地較軟,中心常伴壞死、出血及囊性變等)有所不同 組織學上，ICC為具有豐富纖維基質的未分化或分化很差的腺癌，與其他腺癌(如大腸癌肝轉移、膽管硬化型肝癌)

5、鑒別較為困難,臨床表現,ICC多發(fā)生于60～70歲，小于40歲發(fā)病者罕見，男性稍多于女性，但無明顯優(yōu)勢 早期無明顯癥狀，可表現為不適、疲勞、消化不良等非特異癥狀，晚期可出現腹痛、體重下降、腹部包塊 伴有肝內膽管結石、膽道感染時,常有腹痛、發(fā)熱和黃疸,檢查發(fā)現肝臟腫大、上腹部腫塊等 血行轉移較少而淋巴道轉移多見,輔助檢查,生化檢查腫瘤標記物B超 CTMRIPTC(經皮肝穿刺膽道造影）穿刺活檢,生化檢查,堿性磷酸酶(

6、AKP) 和谷丙轉氨酶(AST) 輕度升高, 腫瘤晚期可出現膽汁淤積的特征(如血清膽紅素、堿性磷酸酶和谷丙轉氨酶增高) ,但均無特異性,對診斷的幫助不大 可有中度貧血、白細胞升高,腫瘤標記物,尚未發(fā)現一種特異性很高的腫瘤標志物： 血清AFP 值常為陰性 CEA升高較常見,可占46.2 % 血清CA199升高有一定的輔助診斷價值 當CA199 >100μ/ ml (正常值< 40μ/ ml)

7、 時,診斷敏感性為89 % ,特異性為86 %,B超,為診斷ICC 首選。具有診斷率高、無創(chuàng)、患者痛苦小、經濟的特點。ICC 包塊多顯示回聲稍高且雜亂不均,邊界不清不規(guī)則增厚的聲影,可見管狀結構被擠壓到周邊為特征 B超檢查的診斷準確率達 72%～85.6%。本病由于 缺少血供,在彩色多普勒 超聲中多呈乏血性表現,CT,是ICC 檢查最重要的手段之一,尤其ICC 在螺旋CT 雙期動態(tài)掃描中有特征性表現,因而對IC

8、C的檢出和定性都有很大幫助,平掃腫瘤多數表現為肝內單發(fā)的低密度不規(guī)則腫塊 增強掃描可見病灶于動脈期無強化或輕度強化，強化形式多樣，不同程度出現環(huán)狀或索條狀強化等 靜脈期進一步強化 延遲掃描期持續(xù)強化，并隨著時間的推移病灶逐漸充填式強化，強化范圍逐漸增大，最后病灶強化密度等于或略高于肝實質三期增強表現為“慢進慢出”特點肝包膜回縮征,圖1a 　肝左葉低密度腫塊,邊緣示散在更低密度陰影,腫塊邊緣模糊圖1b 　動脈期病灶呈結節(jié)狀

9、及網格樣強化　圖1c靜脈期結節(jié)狀及網格樣強化更加明顯,鄰近肝內膽管擴張　圖2a 肝左葉及右前葉類圓形低密度腫塊, 邊緣尚清晰,腫塊前外側肝內膽管擴張　圖2b靜脈期病灶內呈線條樣強化圖2c 延遲3 min病灶仍持續(xù)強化且強化范圍增大,,A．動脈期顯示肝右葉類圓形腫塊周邊呈環(huán)狀強化(箭)，中心呈片狀強化；B．門靜脈期顯示腫瘤中心呈高密度強化,圖1　CT增強顯示左肝外葉腫塊,邊緣明顯增強?！?圖2　肝左葉外側殷腫塊延遲增強,其遠側膽管擴

10、張。,,,,MRI,可很好地觀察肝實質、膽管樹和血管結構的異常。肝內局部異常信號,病灶邊界欠清晰,在T1加權像上顯示低密度腫塊,在T2 加權像上顯示高密度腫塊,前者并可顯示大血管與腫瘤間的解剖關系 在顯示小的肝轉移灶、淋巴結轉移及腫塊侵犯門靜脈有一定的優(yōu)勢,PTC,PTC 可顯示出腫瘤以上的膽管,狹窄呈不規(guī)則型或V 字型狹窄,或發(fā)現擴張的肝內膽管腔內息肉樣充盈缺損,表面不規(guī)則;同時,還可獲得細胞學檢查標本 浸潤生長的ICC

11、不易診斷，經皮肝穿刺膽道造影( PTC) 可顯示正確的擴散程度,肝穿刺活檢,在B超和CT檢查的基礎上,對可疑的病例及時行B 超引導下肝穿刺活檢,是一項很有價值的診斷手段,能幫助在術前明確診斷 缺點：術前肝穿刺活組織檢查可能引起出血、膽汁性腹膜炎、休克、感染、腫瘤針道轉移等多種嚴重并發(fā)癥,故多不主張,診斷,臨床早期診斷非常困難,本病臨床表現多樣化,無高危人群和特異性臨床表現是誤診的主要原因。下列情況出現考慮此診斷：B 超、CT 檢查

12、提示肝內占位,并伴有不同程度肝內膽管擴張,腫瘤血供不豐富,可合并肝門淋巴結、腹膜后淋巴結轉移,門靜脈癌栓少見較少合并肝硬化,多合并結石與化膿性感染,而肝功能尚好CEA、CA199、堿性磷酸酶、膽紅素、γ—GT、膽汁酸可升高AFP、HBsAg 陽性率不高,鑒別診斷,肝細胞癌肝血管瘤肝膿腫肝轉移瘤,肝細胞癌（HCC ),大多有肝炎、肝硬化病史 AFP常呈陽性一般質地較軟,病灶中央可出血、壞死、囊變,周圍肝包膜常表現外凸,很少

13、合并膽管擴張,常伴門脈癌栓。肝內膽管細胞癌,質地較硬,常合并膽管結石及膽管擴張,周圍肝包膜常內陷,易包繞門脈血管,不直接侵犯至管腔內 CT表現為肝表面波浪狀、結節(jié)狀,向外突出,而無肝包膜回縮征;病灶內密度不均,可見不同程度出血、壞死及囊變;增強掃描呈“快進快出”型。腫塊周圍膽管擴張少見 ICC較HCC更易肝門淋巴結轉移, HCC更易侵犯肝靜脈系統(tǒng),,,,,肝膿腫,病史：肝膿腫多見于年老體弱者，對感染的抵抗力減弱者、糖尿病及體內網狀內

14、皮系統(tǒng)功能下降臨床出現發(fā)熱、畏寒、肝區(qū)疼痛以及白細胞數升高，而AFP 值陰性等臨床指標CT:平掃表現為單發(fā)或多發(fā)類圓形或不規(guī)則形的低密度，邊界清晰或不清晰，中心液化壞死區(qū)呈更低密度，少數病灶內內可出現氣液平 增強時可出現典型的膿腫三層結構，即中心液化壞死區(qū)，中間為肉芽組織形成的膿腫壁，外圍為膿腫壁周圍的水腫帶,,,,多發(fā)膿腫,,,轉移瘤,肝臟是轉移瘤的好發(fā)部位，胃腸道癌、肺癌、乳癌容易發(fā)生肝轉移CT表現：平掃病灶表現為邊

15、界清晰的多發(fā)或單發(fā)類圓形低密度，少數為等密度；增強掃描病灶可明顯強化，亦可強化不明顯，病灶邊界較平掃更清晰，病灶可顯示 “牛眼征”臨床有原發(fā)腫瘤史,鑒別困難者應行穿刺活檢,,乳癌單發(fā)肝轉移,,結腸癌多發(fā)肝轉移,肝血管瘤,肝血管瘤CT平掃邊界較肝內膽管細胞癌清楚, 呈單發(fā)或多發(fā)邊界清晰的類圓形低密度，少數病灶可為等密度，少數病灶內可見鈣化。增強掃描：動脈期病灶呈邊緣性強化，隨著時間的推移強化部分逐漸向中心填充，延時掃描病灶可呈均一性

16、強化,,,,,小結,肝內膽管細胞癌：慢進慢出，肝包膜回縮征肝細胞肝癌：快進快出肝血管瘤：快進慢出肝轉移瘤：牛眼征+原發(fā)病灶肝膿腫：膿腫三層結構,病史簡介,患者 男 72歲 入院時間2015年1月6日主訴：右上腹痛半年余主要陽性體征：肝緣位于右肋下4橫指門診彩超：肝左葉實質性占位灶,輔助檢查,血常規(guī) 白細胞6.1*109/L，中性 77%，血紅蛋白122g/L生化 堿性磷酸酶 187.5U/L，白蛋白

17、31.8g/L r-谷氨酰轉肽酶 210.7U/L腫瘤標記物 甲胎蛋白6.5ng/ml CEA>100ng/ml，CA19-9 265u/ml,磁共振：考慮肝臟多發(fā)腫瘤性病變，來源于膽管可能,診斷： 膽管細胞癌,治療,肝內膽管細胞癌具有如下的特點, 這些特點決定其治療與肝細胞肝癌不同: (1) 膽管細胞癌屬于少血供的腫瘤, 因此, 通過肝動脈栓塞, 往往不能起到阻滯腫

18、瘤的血供, 介入治療效果差 (2) 膽管細胞癌易出現腹膜后淋巴結轉移, 特別是肝門區(qū)的淋巴結轉移, 因此, 外科醫(yī)生需要對患者進行淋巴清掃。腹膜后淋巴結轉移是手術治療失敗的常見原因,(3) 膽管呈樹枝狀多級分支結構, 膽管細胞癌可以沿膽管蔓延, 故切緣陽性率高(4) 肝內膽管細胞癌只有到腫瘤足夠大時, 才出現腹痛、腹脹和消化不良癥狀, 此時患者就醫(yī)時往往失去手術切除的機會; 肝門區(qū)腫瘤患者常會出現黃膽就診, 腫瘤盡管不大,

19、但因周圍存有大的血管, 手術難度大, 沒有足夠的切緣, 容易復發(fā)(5) 膽管細胞癌屬于腺癌, 對放療相對不敏感, 不能手術切除的腫瘤單純放療只能起到姑息效果,治療目前仍以手術為主,盡管手術切除率不高,仍應爭取根治性肝切除,提高長期生存率 手術方式包括腫瘤切除、肝葉段(半肝) 切除、膽腸吻合和Whipple 等術式 此外因本病常經淋巴向外擴散,術中要仔細清掃十二指腸韌帶內的纖維結締組織,手術治療,Chu報道顯示ICC經保

20、守治療和肝葉切除的平均生存時間分別是1.8個月和12.2個月，似乎意味著手術切除病灶的預后顯著優(yōu)于其他治療方案。Jarnagin等報道，對于肝內膽管癌，肝葉切除手術是最值得選擇的治療方案。在經手術治療的患者中，三年生存率為40-60%。五年生存率在20-40%之間，手術死亡率約10% 適用于該腫瘤的肝葉切除必須完全做到切緣無殘留，無轉移，無播散，無廣泛的淋巴結轉移,手術治療,韓國park等臨床研究了155 例不能手術切除的I

21、CC 患者，隨機分為兩組（TACE 治療組72 例和支持治療組83 例），結果在TACE 組有23％的患者腫瘤部分緩解。TACE 治療組的中位生存期為12.2個月，對照組中位生存期為3.3 個月（P ＜0.001）,介入治療TACE（化療栓塞術）,德國Thomas 等研究了TACE介入治療115 例無法手術切除的ICC 患者，共進行了819 例次化療栓塞術（平均7.1次／例），平均間隔時間為4周。結果顯示：中位生存期和平均生存時間為13

22、個月和20.8 個月；1年存活率為52％、2年為29％、3年為10％腫瘤血供情況和Child分級B級是影響預后的獨立危險因素,療效好：濃度正相關，肝組織是其他器 官的100-400倍；瘤區(qū)高于正常 肝組織5-20倍 毒副作用低：其他器官藥物濃度低，肝 臟已降解部分化療藥

23、,介入治療TACE（化療栓塞術）,化 療 藥 特 點,CCNSC對癌細胞殺傷強而快，濃度時間曲線中，濃度關系大，濃度增加一倍，作用增加十倍 CCSC對癌細胞的殺傷弱而慢，濃度時間曲線中，與時間成正比,吡柔比星THP,屬CCNSC，進入細胞核，抑制DNA聚合酶阻斷核酸合成，使細胞終止于G2期，不進入M期迅速分布于血細胞內，5分鐘血漿被廓清，轉移至肺脾腎等組織，膽汁糞便排泄不良反應：骨髓抑制，消化道反應，心臟毒性,順鉑DDP,CCNS

24、C，改變正常復制摸板功能，影響DNA復制藥代：分布半衰期25-49分，消除半衰期58-73小時，約90%以上藥 物與血漿蛋白結合，體內清除緩慢，5天僅排除27-54%不良反應：①腎毒性（水化）； ②胃腸道100%，嘔吐：2小時開始，8小時高峰，持續(xù)24小時；③骨髓抑制；④神經、耳毒性；⑤皮膚過敏；⑥脫發(fā)輕；⑦低鎂、鈣,羥基喜樹堿HCPT,CCSC，作用于S期，通過抑制拓撲異構

25、霉Ι而發(fā)揮細胞毒作用，造成不可逆的DNA鏈破壞藥代：藥物濃度以膽囊及小腸內容物最高，其次癌細胞，小腸，肝骨髓胃肺，主要通過糞便排泄，24小時排出29%，48小時排出48%不良反應：骨髓抑制，胃腸道反應，血尿蛋白尿，乏力脫發(fā),氟尿嘧啶（5-Fu）,CCSC，S期。藥代：主要經肝臟代謝，分解為二氧化碳經呼吸道排除，15%經腎 以原型藥 排除。大劑量可透過血腦屏障。四氫葉酸增效；別

26、嘌呤醇減輕骨髓抑制不良反應：①惡心 嘔吐 食欲不振，口腔黏膜炎潰 瘍，腹瀉； ②WBC下降； ③長期應用可導致 神經系統(tǒng)毒性（它能產生神經毒性代謝產物-氟 代檸檬酸而致腦癱）,適應癥 禁忌癥,適應癥 不能手術 術后預防 術后復發(fā)

27、 術前二期切除禁忌癥 肝腎功能嚴重障礙 大量腹水 嚴重黃疸 感染 出血,選擇介入或手術治療前對于肝功能的準確評估是避免術后肝衰竭的重要措施。包括轉氨酶，膽紅素，白蛋白，PT，Child分級，評估腫瘤血供情況等術后并發(fā)癥的觀察處理與積極防治化療藥物副反應亦需重視,由于癌細胞缺少血供, 總體來說對放化療不敏感 。但手術

28、后加放化療仍比單用手術的預后好,放化療,肝移植,傳統(tǒng)手術無法切除的或合并有嚴重肝硬化無法耐受手術的,可以考慮行肝移植手術。然而同種異體肝移植對晚期或不能切除的腫瘤指征有爭議,全肝切除后肝移植不能提供存活率的,多數學者不主張肝移植,預后,本病惡性度較大,預后不佳,少有長期生存者,平均生存期僅4～6 個月 區(qū)域和局部復發(fā)很常見,而最常見的轉移部位是肝,其次為腹膜后或肝門淋巴結、肺、骨 預后不良因素有血管侵犯、肝門周圍淋巴結轉移、肝