b型鈉尿肽的臨床意義

1、B型尿鈉肽（B-type Natriuretic peptide ）（BNP）,,鈉利尿肽家族的發(fā)現(xiàn),1981年de Bold等給大鼠注射正常心房肌勻漿可引起利鈉利尿的研究工作導(dǎo)致了心房利鈉肽(Atril Natriuretic peptide 簡(jiǎn)寫ANP）的發(fā)現(xiàn)。此后，相繼發(fā)現(xiàn)了結(jié)構(gòu)和生物學(xué)特性相似的其他肽類，按英文字母次序命名為BNP、CNP和DNP，統(tǒng)稱為鈉利尿肽家族 。,BNP的發(fā)現(xiàn),腦鈉素（Brain Natriure

2、tic peptide 簡(jiǎn)寫B(tài)NP）最早由日本學(xué)者M(jìn)atruo在1988年從豬腦中首先分離出，故命名腦鈉素。后來發(fā)現(xiàn)人腦、脊髓和心肺組織均可分泌BNP，但左心室是主要分泌場(chǎng)所，是利尿利鈉系統(tǒng)的一種內(nèi)源性血管活性肽，故又稱為B型利鈉肽。在BNP剛發(fā)現(xiàn)的2年內(nèi)就有實(shí)驗(yàn)證明HF時(shí)血漿BNP濃度升高，重度HF時(shí)BNP升高更明顯，其是由于HF時(shí)心肌擴(kuò)張而快速合成BNP釋放入血。,,B型腦鈉肽（B-type natriuretic pepti

3、de，BNP）,心室肌細(xì)胞分泌 32個(gè)氨基酸組成的多肽 心室容量、壓力負(fù)荷增加 室壁張力的改變 BNP分泌 升高與許多疾?。ㄐ难?、非心血管）相關(guān) 鈉尿肽受體：A、B型參與其生物活性作用 C型參與其體內(nèi)清除,,,BNP 和NT-proBNP,Prepro- BNP(134 aa),Pro- BNP (108 a

4、a),,,信號(hào)肽 (26 aa),BNP 77-108,NT-proBNP 1-76,無活性,有活性 (32 aa),心肌細(xì)胞,血漿,,,,裂解,77,108,BNP＆NT-proBNP,NT- proBNP無生理活性血液半衰期較長(zhǎng)(120min)血漿和血清穩(wěn)定性好清除：腎臟腎病病人水平相對(duì)高BNP的1-10倍,BNP有生理作用血液半衰期短(22min)血漿和血清穩(wěn)定性差清除：C受體、少數(shù)腎臟及中性內(nèi)切酶受腎

5、功能影響小,,BNP的生理作用,抑制腎素－血管緊張素－醛固酮的分泌， 提高腎小球?yàn)V過率，利鈉、利尿 舒張血管平滑肌、擴(kuò)張動(dòng)靜脈 降低血壓、心臟前 負(fù)荷 抑制心肌纖維化、血管平滑肌增生、抗冠脈痙攣 阻斷交感神經(jīng)系統(tǒng) 、抑制腎上腺皮質(zhì)激素的釋放 抑制纖溶酶原激活物抑制物（PAI） 抗血栓形成,,,心血管系統(tǒng)——保護(hù)作用,,影響B(tài)NP的因素——生

6、理因素,性別：女性突出年齡：隨年齡增長(zhǎng)而增長(zhǎng)種族：美國(guó)黑人相對(duì)于白人有更大的差異性 肥胖、BMI：肥胖患者BNP水平低 活動(dòng)：BNP濃度上升藥物因素：ß受體阻滯劑、利尿劑、ACEI等,,影響B(tài)NP的因素——病理因素,心血管疾病,心力衰竭心肌缺血 （心絞痛、ACS）高血壓、左室肥厚房顫心臟瓣膜病心臟淀粉樣變性限制性心肌病 肥厚性心肌病,哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺動(dòng)脈高壓、OSAS肺栓塞腎功能

7、不全感染、敗血癥貧血蛛網(wǎng)膜下腔出血肝硬化,非心血管疾病,,,（一）BNP和心力衰竭,可用于:幫助心力衰竭的診斷，鑒別呼吸困難 2001年FDA批準(zhǔn)，特異性99%，敏感性92%BNP<100 pg/ml時(shí)，診斷心衰的陰性預(yù)測(cè)值97.7% 評(píng)估疾病的嚴(yán)重程度指導(dǎo)治療、評(píng)估療效用于危險(xiǎn)分層、判斷預(yù)后,European Heart Jounal,2008, 29:2388-2442ESC Guide

8、lines of acute and chronic HF 2008,Clinical examination, ECG, Chest X-ray Echocardiography,,Natriuretic peptides,,,,,BNP<100pg/mLNT-proBNP<400pg/mL,BNP>400pg/mLNT-proBNP>2000pg/mL,BNP 100

9、-400pg/mLNT-proBNP 400-2000pg/mL,chronic HF unlikely,,Uncertain diagnosis,Chronic HF likely,,,診斷,All,55-64,65-74,75+,Age,All non-CHF,Non-CHF Male,Non-CHF Female,BNP Levels in Non-CHF Patients,BNP (pg/mL),,,,,,,,,,,,,,,,

10、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

11、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,50,100,,(n=478),ADHF中的BNP水平分布,(pg/mL),在初期評(píng)估中，77,467例患者中有 48,629 例 (63%)作了BNP評(píng)估.在ADHERE項(xiàng)目中僅 3.3%的患者 初始 BNP水平 < 100 pg/mL,Fonarow et al, JACC 2007 in press,BNP levels an

12、d NYHA class of HF,NYHA ClassBNP level (pg/ml) I244 + 286 II389 + 374 III640 + 447 IV817 + 435,,BNP：評(píng)估心衰嚴(yán)重程度,Wieczorek SJ, et al. [J]. Am Heart J, 2OO2,144(5):834-839,,因?yàn)锽NP水平與心臟舒張末期壓力和左室張力的增高程度有良好的

13、相關(guān)性，而舒張末期壓力與呼吸困難有良好的相關(guān)性，所以就不奇怪BNP與NYHA分級(jí)有良好的相關(guān)性 .,根據(jù)出院前 BNP水平作出的Kaplan-Meier曲線顯示累積死亡率和再入院率,BNP < 250 pg/ml after “normal” treatment,BNP > 250 pg/ml,BNP < 250 pg/ml after“intensive” treatment,Tarone-Ware’s test

14、 < 0.001.,17,BNP在急性充血性心力衰竭 住院治療和結(jié)果評(píng)價(jià),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,500,1000,1500,2000,2500,admission follow-up,(pg/mL),n=22Endpoints:13 deaths 9 re-admissions (30d),n=50No Endpoints,BNP +233 pg/mL,BN

15、P -215 pg/mL,Cheng,…,Maisel. JACC 2001;37:386-91,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,2,4,6,8,10,,BNP ≤80 pg/mL (n=1251),,BNP >80 pg/mL (n=1274),Percent of Patients (%),,Death,30 days,P<0.005 for each comparison,Braunwald. N Eng

16、l J Med. 2001. Vol 345, No. 14.,,BNP to Risk Stratify Patients withAcute Coronary Syndromes,10 months,CHF,MI,Death,CHF,MI,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,4,8,12,16,,Q1,,Q2,,Q3,,Q4,ST Elevation Non-ST Elevation

17、 Unstable AnginaMyocardial Infarction Myocardial Infarction,n= 825 565 1133,10-month Mortality (%),P<0.001,2525 patients

18、 with ACS in TIMI-16 (orofiban vs placebo) BNP level at average 40 hours.Braunwald. N Engl J Med. 2001;345(14).,BNP Level (pg/mL) 5-44 44-81 82-138 139-1456,BNP to Risk Stratify Patients withAcut

19、e Coronary Syndromes,24小時(shí)治療期間 BNP 和PAW*水平的變化,Msaisel, A. et al. J Cardiac Failure, Vol. 7, No. 1, 2001,*Pulmonary artery wedge.,,BNP：舒張性心力衰竭,本身不能鑒別收縮性及舒張性心力衰竭需結(jié)合心超，排除收縮性心力衰竭BNP>62ng/L時(shí),敏感性85%,特異性83%, 準(zhǔn)確性84%

20、 （Lubien E, et al. Circulation, 2002, 105: 595-601）,,（1）Cheng等發(fā)現(xiàn)患者出院前BNP>950pg/mL其出院后 30天的死亡率和再住院率很高，陰性預(yù)測(cè)值高達(dá)90%。

21、（2）Logeart等發(fā)現(xiàn)BNP與出院后6個(gè)月的死亡率及 再住院率相關(guān) BNP 700pg/mL —— 93%,Cheng V, et al. J Am Coll Cardiol 2002;37:386–91.Logeart D, et al. J Am Coll Cardiol 2004;43:635–41.,BNP：判斷預(yù)后（短期）,,BNP：指導(dǎo)治療、評(píng)估預(yù)后,STARS-BNP研究(20

22、07,法國(guó)）目的： 觀察BNP指導(dǎo)下的治療能否改善預(yù)后方法： 入選220例NYHA II-III級(jí)的CHF患者,基于指南治療 以BNP<100pg/ml為目標(biāo)分為BNP指導(dǎo)組及癥狀指導(dǎo)組終點(diǎn)：CHF相關(guān)的再住院率及死亡率結(jié)果：平均隨訪15個(gè)月，BNP指導(dǎo)組的終點(diǎn)事件明顯 少于癥狀指導(dǎo)組（24%vs. 52%,P<0.001）結(jié)論：BNP能指導(dǎo)C

23、HF治療、改善預(yù)后,Patrick Jourdain,et al.J Am Coll Cardiol, 2007;49:1733-1739,,BNP和心力衰竭的治療,作用： 擴(kuò)張動(dòng)、靜脈、冠脈，降低心臟前后負(fù)荷， 增加心輸出量 增加腎小球?yàn)V過率和濾過分?jǐn)?shù)，抑制RAAS系統(tǒng)， 促進(jìn)利鈉利尿 不影響心肌收縮力，不激活交感神經(jīng)系統(tǒng)， 不增加心率，不引起心律失常,2001年8月美國(guó)FD

24、A批準(zhǔn)基因重組人BNP（Neseritide，奈西立肽，新活素）上市，治療急性失代償性充血性心力衰竭,新活素TM的處方資料,通用名 基因重組人腦鈉肽(rhBNP)商品名 新活素TM結(jié)構(gòu)及分子式,腦鈉肽是人體分泌的一種內(nèi)源性利鈉肽，它是在各種病理因素誘導(dǎo)下發(fā) 生心功能受損時(shí)，人體產(chǎn)生的一種代償性心臟保護(hù)因子。 新活素TM與內(nèi)源性人腦利鈉肽具有相同的氨基酸排序和立體結(jié)構(gòu)。,藥代動(dòng)力學(xué),起效時(shí)間 2-15min最大藥效時(shí)間

25、 30minT1/2 18min代謝/排泄途徑C型受體分解失活(血管內(nèi)皮細(xì)胞)中性肽鏈內(nèi)切酶腎臟過濾清除(<2%),適應(yīng)癥,急、慢性失代償性心力衰竭急性冠脈綜合征（ACS）心臟導(dǎo)管手術(shù)心胸外科手術(shù)血漿腦利鈉肽濃度升高的其他疾病,不良反應(yīng),奈西利肽不良反應(yīng)有：劑量相關(guān)性低血壓，室性心動(dòng)過速速，心絞痛（胸痛），心搏徐緩，頭痛，腹痛，背痛，失眠，頭暈，焦慮，惡心，嘔吐。對(duì)本品制劑中各種成分過敏的病人禁用，不應(yīng)用于

26、心源性休克病人或收縮壓低于90mm Hg病人的初始治療，盡量避免用于可能或懷疑有心臟低充盈壓者。,BNP和心力衰竭的治療,VMAC研究： BNP&硝酸甘油&安慰劑（隨機(jī)雙盲）,結(jié)果BNP較硝酸甘油顯著降低肺毛細(xì)血管楔壓7天或6個(gè)月的病死率、再住院率差異無顯著性 VMAC Investigators.JAMA,2002,287

27、:1531-1540．,Silver等人研究：BNP&多巴酚丁胺（隨機(jī)雙盲）,結(jié)果BNP組治療時(shí)間短，再住院率低，6個(gè)月時(shí)的病死率亦低。提示BNP較多巴酚丁胺有效。 Silver M,et al.J AM Coil Cardiol,2002,39:798-803．,Hemodynamic Effects of Nesiritid

28、e vs Placebo vs IV NTG,*,?*,?*,?,?,?,?,?*,Publication Committee for the VMAC Investigators. JAMA. 2002;287:1531,During 3-hr placebo periodPlacebon = 62 IV NTGn = 60Nesiritiden = 124After 3-hr periodIV NTGn

29、= 92Nesiritiden = 154,*P?0.05 vs placebo?P?0.05 vs IV NTG,PCWP – Placebo,PCWP – IV NTG,PCWP – Nesiritide,,,,,,,,,End of Placebo-Controlled Period,Time on Study Drug (hr),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

30、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,0.25,0.5,1,2,3,6,9,12,24,36,48,–9,–8,–7,–6,–5,–4,–3,–2,–1,0,?*,*,Change From Baseline in PCWP (mm Hg),VMAC: Dyspnea Improvement,*Added to standard carePub

31、lication Committee for the VMAC Investigators. JAMA. 2002;287:1531,Dyspnea at 3 hr,Proportion of Subjects (%),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Nitroglycerin* (n = 143),Nesiritide* (n = 204),Placebo* (n

32、= 142),?40,?30,?20,?10,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,,,,P=0.191,,,,P=0.034,,,,Markedly better,Moderately better,Minimally better,No change,Minimally?markedly worse,,,（二）BNP和急性心肌梗死,,（1）雙峰： 第1峰——心梗后第(16.4

33、7;0.7)h BNP(319±58)pg/ml 第2峰——心梗后第5天 BNP(277±66)pg/ml （2）單峰：心梗后第(16.4±0.7)h,BNP變化形式,形成機(jī)制,心肌缺血早期心室功能不全,大面積心室重構(gòu)急性心梗后心功能不全,,,（二）BNP和急性心肌梗死,反映心

34、肌缺血程度、左室功能受損程度（正相關(guān)）預(yù)測(cè)AMI后左室重構(gòu)情況（正相關(guān)）評(píng)估早期再灌注療效 (再灌注治療,BNP低）用于AMI的危險(xiǎn)分層，預(yù)測(cè)AMI預(yù)后,BNP：預(yù)測(cè)ACS遠(yuǎn)期預(yù)后,美國(guó)Morrow 等人研究ACS患者隨訪BNP的預(yù)測(cè)價(jià)值1999-2003年 、大規(guī)模多中心前瞻性研究（4497例）主要終點(diǎn)：2年內(nèi)全因死亡或新發(fā)充血性心力衰竭結(jié)果：(1). 死亡230例，新發(fā)CHF163例(2).

35、 BNP升高(>80ng/L)與死亡或新發(fā)CHF相關(guān)(3). 4個(gè)月時(shí)新發(fā)BNP升高，死亡和新發(fā)CHF風(fēng)險(xiǎn)升高(4). 進(jìn)入試驗(yàn)時(shí)BNP水平升高而4個(gè)月時(shí)BNP低于80ng/L, 僅有中度風(fēng)險(xiǎn)升高的趨勢(shì),Morrow D.A, et al.JAMA. 2005 Dec 14;294(22):2866-71.,BNP和短暫性心肌缺血,穩(wěn)定性心絞痛： 心肌缺血,BNP升高,短暫的左室功能不全心室壁壓力增高

36、,,,,不穩(wěn)定心絞痛：急性期炎癥反應(yīng)有關(guān),,具有較高的基礎(chǔ)BNP水平的冠心病病人 易出現(xiàn)發(fā)作性心肌缺血 短暫性心肌缺血前后BNP升高的幅度在一定程度上 能反映心肌缺血的嚴(yán)重性,以往研究發(fā)現(xiàn),BNP和短暫性心肌缺血,BNP和其他心血管疾病,（1）高血壓、左室肥厚 高血壓患者BNP升高 BNP升高與心肌肥厚程度、相對(duì)室壁厚度指數(shù) 相關(guān)，與高血壓程度無關(guān),（2）心臟瓣膜病 BN

37、P與二狹、主狹 與靜息射血分?jǐn)?shù)、峰值壓力、瓣口面積 及瓣膜流速呈負(fù)相關(guān)與瓣膜阻力及室壁運(yùn)動(dòng)指數(shù)呈正相關(guān)預(yù)測(cè)生存率,BNP和其他心血管疾病,（3）房顫 房顫與BNP升高有直接關(guān)系 孤立性房顫患者BNP水平比竇性節(jié)律者高 BNP水平反映房顫患者左室功能失調(diào)及左房增大程度 BNP預(yù)示老年非瓣膜病房顫患者血栓栓塞的危險(xiǎn)性,（4）肥厚性心肌病 無明確心衰的肥厚性心肌病患者，

38、血漿BNP水平就有所升高， 其升高與初始的心室重構(gòu)有關(guān),BNP和其他心血管疾病,（5）限制性心肌病(RCM)&縮窄性心包炎(CP) 有相似臨床表現(xiàn)的RCM患者比CP患者的BNP水平高 （825.8±172.2 pg/ml vs 128±52.7pg/ml, p<0.001）,Leya FS, et al. J Am Coll Cardiol, 2005,45(11):

39、1900-2,BNP和其他心血管疾病,（7）心臟淀粉樣變性 BNP升高： 心臟舒張功能障礙 淀粉沉積引起心肌壞死 BNP是心臟淀粉樣變性預(yù)后的預(yù)測(cè)因子,約60%的糖尿病患者有糖尿病心肌病，早期多為無臨床表現(xiàn)的心室舒張功能不全BNP在單純舒張功能不全早期已升高，并隨病變加重而升高 （早期診

40、斷的敏感指標(biāo)）,（6）糖尿病心肌病,BNP和肺部疾病,BNP≤200 pg/mL，診斷ARDS的特異性為91％BNP≥1200 pg/mL，BNP診斷急性肺水腫的特異性為92％,COPD、肺心病,BNP升高機(jī)制：(1)肺動(dòng)脈高壓引起右心室負(fù)荷增加 (2)缺氧 (3)血漿內(nèi)皮素水平增高BNP水平與右心壓力、肺動(dòng)脈壓力呈正相關(guān),肺栓塞,預(yù)測(cè)急性肺栓塞發(fā)生右心衰有一定

41、價(jià)值反映慢性肺栓塞嚴(yán)重程度BNP不能單獨(dú)用于肺栓塞診斷的確定或排除,鑒別ARDS&急性肺水腫,BNP和腎功能不全,eGFR降低程度為BNP水平升高的獨(dú)立決定因子BNP是評(píng)價(jià)無心衰的慢性腎病患者預(yù)后的一個(gè)指標(biāo)eGFR<60 ml/min/1.73 m2時(shí),BNP排除心衰敏感性及特異性降低,BNP >500 pg/ml 仍有預(yù)測(cè)心衰重要的價(jià)值 NT-proBNP鑒別合并腎功能不全的呼吸困難&心功能

42、不全,Nordlinger M, et al. Am J Cardiol, 2005,96(7):982-4.,2008年中西方專家BNP共識(shí)的要點(diǎn),①BNP是HF的定量標(biāo)志物；②BNP對(duì)于診斷HF是高度準(zhǔn)確的；③BNP可以幫助給急診科病人進(jìn)行危險(xiǎn)分層以便判斷是該入院還是出院；④BNP測(cè)試有助于改善病人管理，減少總治療費(fèi)用； ⑤BNP測(cè)試節(jié)省6個(gè)月內(nèi)費(fèi)用；,；,2008年中西方專家BNP共識(shí)的要點(diǎn),⑥BNP是HF最強(qiáng)大的預(yù)測(cè)物；

43、⑦BNP水平有助于評(píng)估出院的安全性；⑧BNP指導(dǎo)的治療能提高慢性HF療效；⑨BNP水平，以及癥狀和體重增加，是確定臨床失代償?shù)淖詈梅椒?；⑩BNP是急性冠脈綜合征病人死亡的最強(qiáng)大的預(yù)測(cè)物。,BNP的臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)（一）,受非疾病因素及非心衰等疾病的影響 心衰診斷的陰性預(yù)測(cè)值高，但對(duì)心衰診斷 存在假陽性 對(duì)于無癥狀心衰患者并不敏感 并不能代替?zhèn)鹘y(tǒng)的用來評(píng)價(jià)左室結(jié)構(gòu)或功能 異常程度的檢查（如心超）