前藥設(shè)計(jì)原理及應(yīng)用

1、前藥設(shè)計(jì)原理及應(yīng)用前藥設(shè)計(jì)原理及應(yīng)用前藥是藥物分子的生物可逆的衍生物，在體內(nèi)經(jīng)酶或化學(xué)作用釋放具有活性的原藥，從而發(fā)揮預(yù)期的藥理作用。在藥物的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展過程中，前藥已經(jīng)成為一種確切的改善原藥理化性質(zhì)、生物藥劑學(xué)性質(zhì)及藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的手段。目前在世界范圍內(nèi)批準(zhǔn)上市的藥品中有5%~7%可以歸類為前藥，并且在新藥研究的早期前藥這一理念也越來越受到重視。前藥是一類通過結(jié)構(gòu)修飾將原來藥物分子中的活性基團(tuán)封閉起來而導(dǎo)致本身沒有活性，但在體內(nèi)可代

2、謝成為具有生物活性的藥物［1］。前藥原理在藥物設(shè)計(jì)中應(yīng)用廣泛不僅可對經(jīng)典的含羧基、羥基、氨基藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾制成酯、羧酸酯、氨基酸酯、酰胺、磷酸酯等類型的前藥還可制成偶氮型前藥、曼尼希堿型前藥、一氧化氮型前藥及開環(huán)、閉環(huán)等新型結(jié)構(gòu)的前藥既保持或增強(qiáng)了原藥的藥效又克服了原藥的某些缺點(diǎn)。1.1.前藥設(shè)計(jì)的結(jié)構(gòu)修飾類型前藥設(shè)計(jì)的結(jié)構(gòu)修飾類型1.11.1酯類前藥酯類前藥含有羧基、羥基和巰基的藥物成酯在前藥的應(yīng)用中是最廣泛的，將近49%的上市藥物

3、在體內(nèi)是通過酶的水解來激活的。酯類前藥主要是用來提高藥物的脂溶性和被動(dòng)的膜滲透能力，通常通過掩蔽水溶性藥物的極性基團(tuán)來達(dá)到的。在體內(nèi)，酯鍵可以很容易的被血液、肝臟以及其他器官和組織中普遍存在的酯酶水解掉。目前臨床上有許多烷基或芳基酯類前藥在應(yīng)用，其中β內(nèi)酰胺類抗生素匹氨西林（Pivampicillin）就是一個(gè)成功的例子[2］。氨芐青霉素是耐酸、廣譜、半合成青霉素可以口服但是口服吸收差血藥濃度只有注射給藥的20%～40%。分析結(jié)構(gòu)表明氨

4、卡青霉素分子中的C2羧基與C6側(cè)鏈氨基在胃內(nèi)pH情況下解離為兩性離子，將羧基形成簡單的脂肪。芳香酯類不夠活潑在體內(nèi)酶促分解成原藥的速度很慢將其設(shè)計(jì)成雙酯型前藥末端酯鍵位阻較小易于發(fā)生酶促斷裂生成的羥甲酯不穩(wěn)定自動(dòng)分解釋放出甲醛和氨芐青霉素產(chǎn)生藥效生物利用度提高3～5倍口服幾乎定量吸收(98%～99%)。1.21.2磷酸酯磷酸酯磷酸鹽類前藥磷酸鹽類前藥含有羥基和氨基的藥物磷酸酯類前藥主要是針對含有羥基和氨基的水溶性差的藥物而設(shè)計(jì)的，目的是

5、提高它們的水溶性來得到更好的口服給藥效果。磷酸酯類前藥表現(xiàn)出很好的化學(xué)穩(wěn)定性，同時(shí)在體內(nèi)可以通過小腸和肝臟中的磷酸酯酶快速的轉(zhuǎn)化為原藥[3］。磷苯妥英鈉（fosphenytoinsodium為抗癲癇藥苯妥英（phenytoin）的胃腸外使用的有效前藥其水溶性和穩(wěn)定性較原藥都有很大提高。由于苯妥英的水溶性很低(24μgmL1)很難有效給藥，因此開發(fā)了其前藥磷苯妥英鈉。該藥可在血紅細(xì)胞、肝和許多其他組織中的堿性磷酸酯酶的作用下，迅速而完全的

6、轉(zhuǎn)變?yōu)楸酵子?。由于該藥極性增加使其水溶性增加(140mgmL1)，可制成50mgmL1穩(wěn)定的混合水溶液通過靜脈注射或肌內(nèi)注射途徑給藥2.1.12.1.1提高藥物的水溶性提高藥物的水溶性通過組合篩選得到的候選藥物中有將近40%的藥物水溶性很差，低于10μM。有時(shí)利用常規(guī)的制劑技術(shù)，比如說成鹽、粒子粉碎、添加增溶劑、生成絡(luò)合物等，也不能得到令人滿意的效果。這時(shí)前藥策略就為水溶性差的藥物提供了一個(gè)可選擇的方案。2.1.22.1.2提高藥物的脂

7、溶性提高藥物的脂溶性某些藥物分子含有極性或者可電離的基團(tuán)，這勢必會影響到其口服生物利用度。此時(shí)可以利用前藥策略對這些基團(tuán)進(jìn)行修飾增加藥物的脂溶性，從而提高膜穿透能力以及口服吸收度。2.1.32.1.3載體介導(dǎo)的吸收載體介導(dǎo)的吸收一類前藥是以特殊的膜轉(zhuǎn)運(yùn)體為靶點(diǎn)，其設(shè)計(jì)原理是在原藥上接上特定結(jié)構(gòu)的基團(tuán)，使其能夠被小腸上皮組織上的內(nèi)源性轉(zhuǎn)運(yùn)體識[8］。此類前藥設(shè)計(jì)對于含極性基團(tuán)或者帶電荷的藥物是十分重要的。對于這一類前藥設(shè)計(jì)來說，多肽轉(zhuǎn)運(yùn)體

8、是個(gè)理想的靶點(diǎn)：小腸中分布廣泛，轉(zhuǎn)運(yùn)能力足夠高以及底物特異性的選擇余地大。伐昔洛韋(valacyclovir)和纈更昔洛韋(valganciclovir)就是兩個(gè)很好的例子。將他們制成氨基酸類前藥，其小腸透過能力提高了3~10倍；而且其轉(zhuǎn)運(yùn)基本上是由小腸上皮細(xì)胞表達(dá)的二肽和三肽轉(zhuǎn)運(yùn)體（hPEPT1）來介導(dǎo)的［9］?？缒まD(zhuǎn)運(yùn)之后，兩個(gè)前藥都很快的通過小腸內(nèi)的水解作用分別轉(zhuǎn)化為前藥。2.22.2靶向給藥靶向給藥給藥的最終極目的就是能夠做到靶

9、向性，前藥策略就可以做到。靶向選擇性主要是通過4種途徑實(shí)現(xiàn)的：在器官內(nèi)的被動(dòng)富集；轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)給藥；酶得選擇性代謝激活；抗原靶向作用[10］。2.2.12.2.1中樞神經(jīng)系統(tǒng)（中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNSCNS）靶向給藥）靶向給藥在臨床上由于血腦屏障bloodbrainbarrier(BBB)的存在使得CNS給藥變得十分困難，但是通過了解血腦屏障的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制以及酶活性，可以實(shí)現(xiàn)CNS的大量給藥（相對其他部位）。多巴胺的前藥左旋多巴是BBB上中性氨基

10、酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（LAT1）的底物[11］，主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入腦組織后立刻轉(zhuǎn)化為親水性的原藥多巴胺，因此不能跨越BBB，增加了腦內(nèi)藥物濃度提高了藥效。2.2.32.2.3肝臟靶向給藥肝臟靶向給藥在所有的器官中，肝臟是最具有靶向給藥潛力的作為代謝器官，肝臟具有多種肝臟特異性代謝酶。用于治療高膽固醇血癥的辛伐他汀（Simvastatin）和洛伐他?。╨ovastatin）是3羥基3甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑的生物前體藥物。辛伐他汀和洛伐他汀以疏水的內(nèi)酯