脂溶性去甲茴三硫前藥的設(shè)計合成及性質(zhì)研究.pdf

1、茴三硫是一種帶有三硫酮特異結(jié)構(gòu)的化合物，它以及它的類似物曾被用作促唾液分泌藥、抗瘧藥和利膽藥。在研究中發(fā)現(xiàn)，茴三硫類化合物還有預(yù)防細(xì)胞過氧化損傷和預(yù)防一些化合物致癌性的作用。進(jìn)一步研究還發(fā)現(xiàn)這類化合物表現(xiàn)出來的預(yù)防作用來源于其特有的三硫酮藥效基團，該結(jié)構(gòu)的存在是調(diào)節(jié)細(xì)胞氧化還原信號傳導(dǎo)、平衡內(nèi)環(huán)境氧化還原勢的穩(wěn)定、增強清除親電性有害物質(zhì)的谷胱甘肽解毒系統(tǒng)的效力和調(diào)節(jié)其它與解毒相關(guān)的Ⅱ相代謝酶活性的生物化學(xué)基礎(chǔ)。 從茴三硫在生物體

2、內(nèi)的代謝過程來看，發(fā)揮茴三硫藥效的化合物主要是它的代謝物去甲茴三硫，因為用藥后茴三硫很快就被肝臟中的酶脫去甲基。最終茴三硫代謝成去甲茴三硫同葡萄糖醛酸或硫酸的偶合物排除體外。于是從活性代謝物去甲茴三硫的結(jié)構(gòu)上考慮，本論文作者設(shè)計用酯化的方法修飾該代謝物制成去甲茴三硫的前藥，期望這樣的新結(jié)構(gòu)可以改變茴三硫類化合物的脂水分配系數(shù)、增強原藥的吸收，提高設(shè)計化合物的生物利用度。 從現(xiàn)有的資料來看，這樣的設(shè)計方案還未在茴三硫類似物中報道過

3、，所以本論文中設(shè)計的17個去甲茴三硫酯都是未知的新結(jié)構(gòu)。作者用經(jīng)典的成酯方法以去甲茴三硫為原料，與三類酸（脂肪酸、芳香酸、芳烷酸）縮和成酯來合成了17個脂溶性前藥，并用<'1>H-NMR和IR驗證了這些化合物結(jié)構(gòu)的正確性。 為了了解這些酯是否有期望的前藥的性質(zhì)，作者考察了這些化合物的酸堿穩(wěn)定性、體外血漿穩(wěn)定性和動物體內(nèi)代謝規(guī)律。發(fā)現(xiàn)這些化合物在中性水溶液條件下有較好的穩(wěn)定性；在酸性和堿性條件下，不論溫度的變化如何，都比較不穩(wěn)定，