腦膠質(zhì)瘤的放射治療及綜合治療進(jìn)展

1、腦膠質(zhì)瘤的放射治療及綜合治療進(jìn)展,現(xiàn)代放射治療系統(tǒng),利用放射線在最大限度保護(hù)正常組織的基礎(chǔ)上，殺滅腫瘤細(xì)胞的一種臨床腫瘤治療的手段。,,膠質(zhì)瘤的放射治療,膠質(zhì)瘤為起源于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的腫瘤，是最常見(jiàn)的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤。 WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中將膠質(zhì)瘤分為Ⅰ-Ⅳ級(jí)，Ⅲ、Ⅳ級(jí)為惡性膠質(zhì)瘤，占所有膠質(zhì)瘤的77.5%。 近30年，原發(fā)性惡性腦腫瘤發(fā)生率逐年遞增，年增長(zhǎng)率約為1.2%，老年人群尤為明顯。,,膠質(zhì)瘤的放射治療,

2、惡性膠質(zhì)瘤的術(shù)后放療對(duì)生存有益。 Kristiansen 等和Walker等的兩個(gè)多中心III期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明：放療組和支持治療組生存時(shí)間分別為9個(gè)月vs.3.5個(gè)月；10.5個(gè)月vs.5.2個(gè)月，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。,Cancer， 1981;47:649–52,J Neurosurg， 1978;49:333–43,J Neurosurg 1978; 49: 333 - 43,總生存期（月） A組:手術(shù)+最佳支持治療；B組

3、:手術(shù)+BCNU；C組:手術(shù)+放療；D組:手術(shù)+BCNU+放療,術(shù)后放療可延長(zhǎng)惡性膠質(zhì)瘤患者生存期,總生存曲線,中位總生存期：A組=3.2個(gè)月B組=4.3個(gè)月C組=8.1個(gè)月D組=8.0個(gè)月,,A,B,C,D,總生存率（%）,一個(gè)理想的放射治療方案應(yīng)包括以下幾個(gè)方面：,腫瘤靶區(qū)在一定范圍內(nèi)得到的放射劑量最大；靶區(qū)外正常組織所受照射的劑量最??；,膠質(zhì)瘤的術(shù)后放療技術(shù),一個(gè)理想的放射治療方案應(yīng)包括以下幾個(gè)方面：,靶區(qū)內(nèi)高劑量分布

4、與腫瘤靶區(qū)形狀一致或相似；,膠質(zhì)瘤的術(shù)后放療技術(shù),一個(gè)理想的放射治療方案應(yīng)包括以下幾個(gè)方面：,靶區(qū)的定位最準(zhǔn)確且重復(fù)性最好。,膠質(zhì)瘤的術(shù)后放療技術(shù),,膠質(zhì)瘤的術(shù)后三維適形放療,,膠質(zhì)瘤的術(shù)后三維適形放療,增強(qiáng)MRI圖像融合技術(shù)是勾畫(huà)靶區(qū)的基礎(chǔ),概念：顱腦疾病立體定向放射外科/治療是指將顱內(nèi)某一局限性病變作為靶區(qū), 并以該靶區(qū)為中心，使高能放射線聚焦于該靶區(qū)而進(jìn)行的單次或分次照射，從而導(dǎo)致局灶性破壞，達(dá)到治愈疾病的目的。,膠質(zhì)瘤的

5、立體定向放療,同時(shí)靶區(qū)外周組織因劑量迅速遞減而免受累及，在其邊緣形成一如刀割樣的界面，達(dá)到類似外科手術(shù)的效果。該方法既不同于外科手術(shù)，也不同于常規(guī)放療及各種近距離放療。,膠質(zhì)瘤的立體定向放療,,Gamma knife,,X-ray knife,SRS\SRT的適應(yīng)癥　　 體積較小且邊界清晰的病變，直徑不超過(guò)3cm，在技術(shù)上易使照射劑量分布均勻，半影區(qū)陡降以保證邊緣銳利。病變直徑3～4cm者，應(yīng)降低劑量。

6、 超過(guò)20Gy者則靶周半影區(qū)擴(kuò)大，可誘發(fā)周圍水腫，并發(fā)癥增加。,,膠質(zhì)瘤的立體定向放療,,膠質(zhì)瘤的SRS/SRT治療適用于體積較小、形狀規(guī)則、且位置較深的低度惡性膠質(zhì)瘤。高度惡性膠質(zhì)瘤SRS治療效果不好，治療后雖有瘤體中心壞死，強(qiáng)化減弱、體積縮小，但仍可于其周緣復(fù)發(fā)。,膠質(zhì)瘤的立體定向放療,由于膠質(zhì)瘤多呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，Kelly等報(bào)道在MRI的T2高信號(hào)區(qū)外可找到腫瘤細(xì)胞，SRS/SRT治療膠質(zhì)瘤尚有爭(zhēng)議。

7、 J Neurosurg, 1987; 66:865 但Plathow等報(bào)道91%的復(fù)發(fā)位于射野的高劑量區(qū)內(nèi)；Shaw等也發(fā)現(xiàn)低劑量區(qū)外復(fù)發(fā)僅占5%。 認(rèn)為常規(guī)外照射后使用SRS/SRT對(duì)生存是有意義的。

8、 Int J Radiation Oncology Biol Phys， 2003; 57:996 J Clin Oncol， 2002; 20:2267,膠質(zhì)瘤的立體定向放療的爭(zhēng)議,,我院2001年3月-2007年6月共治療114

9、3例病人,SRS/SRT,,中國(guó)中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性膠質(zhì)瘤診斷和治療共識(shí)                       惡性膠質(zhì)瘤(WHO III-IV)放射治療原則,,方式和方法：（1）建議術(shù)后2-4周左右盡

10、快開(kāi)始放療；（2）強(qiáng)烈推薦常規(guī)分割（1.8-2.0Gy/次，5次/周）6-10MV X線的外照射；（3）推薦的標(biāo)準(zhǔn)劑量為60Gy/30-33次；（4）不推薦SRS(X-刀，Y-刀)作為惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后首選的 治療方式。,,術(shù)后盡早放療能有效提高惡性膠質(zhì)瘤的療效。 研究表明：惡性膠質(zhì)瘤患者生存時(shí)間與放療開(kāi)始時(shí)間密 切相關(guān)。,J Neurooncol， 2007；85:33

11、9-343,時(shí)間,,RTOG83-02 前瞻性隨機(jī)的I/II期試驗(yàn)。對(duì)III-IV級(jí)病人采用超分割/加 速超分割放療747例病人，中位生存期在治療組間未見(jiàn)顯著差異。,分割方式,Strahlenther Oncol 2004;180:401-407,,,Carsten 等對(duì)超分割或加速超分割的 21 個(gè)臨床研究進(jìn)行了Meta分析， 結(jié)果均未顯示改變分割方式較常規(guī)分割放療有提高生存的優(yōu)勢(shì)。,分割方式,BTCG：

12、 420例III-IV級(jí)病人入組。進(jìn)行劑量-效應(yīng)的分析： 總劑量從50Gy提高到60Gy時(shí)，治療組病人的MST也隨之從28W延長(zhǎng)至42W。,劑量,Br J Cancer 1991;64(4):769–774,Bleehen等分析了443例患者，結(jié)果顯示：總劑量60Gy與45Gy相比，生存期有明顯的優(yōu)勢(shì)。（12個(gè)月vs9個(gè)月，P=0.007）,劑量,J Neurooncol 2007；85:339–343,接受

13、60Gy治療的GBM患者的中位生存時(shí)間是58周,劑量,RTOG 7401/ECOG 1374： 超過(guò)600例III-IV級(jí)患者，隨機(jī)分成60Gy和70Gy組。 MST分別為9.3月和8.2月。,劑量,3D-CRT和IMRT具有提高靶區(qū)適形度，更好的保護(hù)正常組織，給予更高的放療劑量，且不增加周圍組織的危險(xiǎn)的優(yōu)勢(shì)。 但采用3D-CRT和IMRT推高放療劑量在臨床尚未顯示一致的優(yōu)勢(shì)。,技術(shù),J Clin Oncol

14、2002; 20: 1635-1642,技術(shù),RTOG 9305： 常規(guī)放療輔以BCNU，并聯(lián)合SRS不能延長(zhǎng)GBM患者生存期。,Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004;60:853-860,技術(shù),SRS后的總生存率（6個(gè)月時(shí)為72%，12個(gè)月時(shí)為38%）,FSRT/SRS適用于常規(guī)外照射后的推量或作為復(fù)發(fā)腫瘤治療的選擇方式之一，此治療對(duì)體積較小的腫瘤有優(yōu)勢(shì),SRS可使復(fù)發(fā)GBM患者生存

15、獲益,Cancer 2005;104:2168–73,,靶區(qū)確定：（1）推薦腫瘤局部照射；（2）最初的臨床靶體積(CTV1) 為 T1加權(quán)像腫瘤增強(qiáng) 區(qū)域+FLAIR/T2加權(quán)像上的異常區(qū)域+外放2cm；（3）縮野推量時(shí)的CTV2為T(mén)1加權(quán)像腫瘤增強(qiáng)區(qū)域+外 放2cm；（4）推薦三維適形放療 (3D-CRT) 或調(diào)強(qiáng)放療 (IMRT) 技術(shù)。,盡管多個(gè)研究認(rèn)為，GBM可能廣泛

16、播散，但仍推薦局部放療。,文獻(xiàn)報(bào)道：WBRT40Gy + 局部補(bǔ)量18Gy和局部放療56Gy在生存時(shí)間上無(wú)差別。,Radiotherapy and Oncology. 2003;68:23-26,,目前的影像技術(shù)無(wú)法確定腫瘤的真正邊界，因此在確定放療靶區(qū)時(shí)應(yīng)綜合所有影像學(xué)上顯示的腫瘤及相關(guān)水腫，并外擴(kuò)足夠的邊界。 研究顯示88%的病人中代謝活躍的腫瘤可擴(kuò)展至MRI-T2像定義的區(qū)域外。同時(shí)許多文獻(xiàn)表明，惡性膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)多在原發(fā)腫

17、瘤瘤床邊緣外2cm范圍內(nèi)。 因此，對(duì)于強(qiáng)化的高級(jí)別膠質(zhì)瘤，最初的CTV為強(qiáng)化的腫瘤加上FLAIR像或T2像上異常顯示并外擴(kuò)約2cm，而后縮野推量時(shí)，僅包括強(qiáng)化腫瘤外2cm。,,放/化療聯(lián)合GBM： 推薦TMZ 75㎎/㎡并同步放療，隨后行6個(gè)周期的TMZ輔助化療；AA，AO，AOA: 推薦以上治療方案。AO和AOA患者，如MGMT低表達(dá)和\或1P/19q雜合性缺失者獲益更多。,,放/化療

18、聯(lián)合,Kaplan-Meler生存曲線：與單獨(dú)放療相比，在術(shù)后放療基礎(chǔ)上加用傳統(tǒng)化療，其生存率僅提高了6%（40%vs46%)。,Lancet 2002;359:1011-1018,N Engl J Med. 2005;352:987Lancet Oncol. 2009;10(5):459,EORTC 26981/22981 -NCIC CE3 研究GBM治療的里程碑III期試驗(yàn),TMZ同步放化療+輔助化療具有長(zhǎng)期生存獲益,,,GB

19、M,N Engl J Med. 2005;352:987,GBM,TMZ同步放化療顯著延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期,N Engl J Med. 2005;352:987,5年隨訪結(jié)果：TMZ同步放化療+輔助化療具有長(zhǎng)期生存獲益,Lancet Oncol. 2009;10(5):459,GBM,Lancet Oncol. 2009;10(5):459,GBM,MGMT啟動(dòng)子甲基化,MGMT啟動(dòng)子未甲基化,MGMT啟動(dòng)子甲基化是TMZ治療獲益

20、和預(yù)后的預(yù)后因素,,,,,,,,,GBM,注：a.本研究中所有患者均接受總劑量為60Gy的局部放療?！　.泰道®同步放化療階段的劑量方案為：每天75mg/m2 ,放療期間每天用藥一次。　　c.泰道®輔助治療階段的劑量方案為：每天150mg/m2-200mg/m2,連續(xù)用藥5天，每4周重復(fù)。 多數(shù)患者持續(xù)給藥直至疾病進(jìn)展。,J Neurooncol .2008;88:43-50,,,,,,,,

21、,GBM,泰道®同步放療+泰道®輔助化療的總生存率優(yōu)于單獨(dú)放療+泰道®輔助化療,J Neurooncol .2008;88:43-50,,放/化療聯(lián)合AA，AO，AOA: 推薦TMZ 75㎎/㎡并同步放療，隨后行6個(gè)周期的TMZ輔助化療。RTOG 0131 ： 如MGMT低表達(dá)和\或1P/19q雜合性缺失的AO和AOA患者獲益更多。,1.  

22、60;      Clin Oncol 2005;23(16S):1520,,NCCN（2011）中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性膠質(zhì)瘤治療指南                     

23、0; 惡性膠質(zhì)瘤(WHO III-IV)放射治療原則,,高級(jí)別膠質(zhì)瘤（III/IV級(jí)）靶區(qū)確定： 當(dāng)懷疑病灶為腫瘤而不是水腫時(shí)，可以利用術(shù)前和術(shù)后增強(qiáng)T1 或FLAIR/T2影像可以很好地判斷腫瘤體積。 考慮到亞診斷腫瘤浸潤(rùn)，GTV 加2-3cm邊距；通常在治療的最后階段照射野縮小。這樣最初腫瘤體積GTV1包含了任何FLAIR 或T2信號(hào)異常。CTV 外延2cm被采用。照射野縮小至GTV2 排除可

24、能的水腫。,,高級(jí)別膠質(zhì)瘤（III/IV級(jí)）劑量： 建議劑量為60Gy，每分割劑量為1.8-2.0Gy。當(dāng)腫瘤體積非常大(神經(jīng)膠質(zhì)過(guò)多)或III 級(jí)星形細(xì)胞瘤時(shí)，可以采用較小劑量55-57Gy。 對(duì)于功能狀態(tài)較差或老年患者，超分割治療對(duì)于完成3-4周的療程是有效的，總劑量為40-50Gy。,,高級(jí)別膠質(zhì)瘤（III/IV級(jí)）化療：膠質(zhì)母細(xì)胞瘤：輔助治療：同步（和放療）TMZ 75mg/m2/d；放療后T

25、MZ 150-200mg/m2 5/28 方案。復(fù)發(fā)/補(bǔ)救治療：貝伐單抗；貝伐單抗+化療（伊利替康，BCNU，TMZ）；替莫唑胺；亞硝基脲；PCV；環(huán)磷酰胺；鉑劑為基礎(chǔ)的治療方案。,,高級(jí)別膠質(zhì)瘤（III/IV級(jí)）化療：間變性膠質(zhì)瘤輔助治療：TMZ或PCV 并后續(xù)放療。復(fù)發(fā)/補(bǔ)救治療：替莫唑胺；亞硝基脲；貝伐單抗；貝伐單抗+化療（伊利替康，BCNU，替莫唑胺）；伊利替康；環(huán)磷酰胺；鉑劑為基礎(chǔ)的

26、治療方案；依托泊苷。,NCCN guidelines version 2.2011Anaplastic Gliomas/Glioblastoma,間變性膠質(zhì)瘤考慮1p/19q,,,體力狀態(tài)良好（KPS≥70),體力狀態(tài)差（KPS＜70),,,分割放療或化療或聯(lián)合放化療,分割放療 （標(biāo)準(zhǔn)或超分割）或化療或支持治療,,,,放療后2-6周 MRI 檢查。之后2-3年，每2-4月檢查1次，之后逐漸減少。,,

27、NCCN guidelines version 2.2011Anaplastic Gliomas/Glioblastoma,膠質(zhì)母細(xì)胞瘤,接受BCNU植入治療,體力狀態(tài)良好(KPS≥70),體力狀態(tài)差(KPS＜70),分割放療±TMZ同步和輔助治療,分割放療(標(biāo)準(zhǔn)或超分割)或化療或支持治療,分割放療±TMZ同步和輔助治療,分割放療(標(biāo)準(zhǔn)或超分割)或化療或聯(lián)合治療或支持治療,,放療后2-6周M

28、RI檢查，之后2-3年每2-4月檢查1次，之后逐漸減少。,,,,,,體力狀態(tài)良好(KPS≥70),體力狀態(tài)差(KPS＜70),,,,,未接受BCNU植入治療,,,,,,,,,腦放射損傷分期:急性期： 數(shù)天～1個(gè)月。可逆，腦水腫、嗜睡。早遲發(fā)期：1 ～6個(gè)月?？赡?，脫髓鞘。晚遲發(fā)期：＞6個(gè)月。不可逆，進(jìn)行性脫髓鞘、血管閉 塞、 凝固壞死、局灶或彌漫性白質(zhì)改變、放

29、 射 性壞死。,放射治療反應(yīng)的影像學(xué)評(píng)價(jià),,,腦放射治療后影像學(xué)評(píng)估：無(wú)進(jìn)展；早期進(jìn)展；假性進(jìn)展；放射性壞死。,放射治療反應(yīng)的影像學(xué)評(píng)價(jià),,,1）假性進(jìn)展的定義 惡性膠質(zhì)瘤放療后，特別是聯(lián)合TMZ治療后，常常很快出現(xiàn)原有增強(qiáng)病灶體積變大，甚或出現(xiàn)新的增強(qiáng)病變的現(xiàn)象，由于這一表現(xiàn)在影像上酷似腫瘤進(jìn)展，學(xué)者稱之為假性進(jìn)展。,J Neurooncol 2007;82:81-83,假性進(jìn)展,,,假性

30、進(jìn)展1）假性進(jìn)展的定義 假性進(jìn)展指病人放、化療后出現(xiàn)早期進(jìn)展，在未接受挽救治療的情況下，從完成放、化療開(kāi)始計(jì)算，病變穩(wěn)定6個(gè)月以上。 J Neurooncol 2007;82:81-83,,,假性進(jìn)展的歷史：1979年Hoffman等首先觀察到了膠質(zhì)瘤放療后在MRI上照射區(qū)的局灶增強(qiáng)效應(yīng)。2004年Witt等重新描述了這種在影像學(xué)上和腫瘤進(jìn)展p

31、rogression of disease(PD) 相似的現(xiàn)象。2006年Chamberlain等定義了HGG Temo-RT后的此現(xiàn)象為Pseudo-Progression (PsPr),J Neurooncol 1979;50:634-638,J Neurooncol 2007;82:81-83,,,2）假性進(jìn)展的機(jī)理 MRIT1的對(duì)比增強(qiáng)可反映高級(jí)別腦腫瘤的內(nèi)皮細(xì)胞增殖，但并不等同腫瘤實(shí)體影像。腦膠質(zhì)瘤綜合治療過(guò)

32、程中因腦組織損害、壞死而出現(xiàn)毛細(xì)血管通透性增高和血腦屏蔽破壞，均可使MRIT1出現(xiàn)對(duì)比增強(qiáng)，易被誤判為腫瘤進(jìn)展。 TMZ聯(lián)合放療對(duì)腫瘤細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的殺傷力高于單純放療， 這可能是其治療相關(guān)壞死的發(fā)生率高，且發(fā)生時(shí)間提前的原因。,假性進(jìn)展,,,假性進(jìn)展3）假性進(jìn)展的臨床特征 假性進(jìn)展屬于與治療相關(guān)的反應(yīng)，與腫瘤進(jìn)展無(wú)關(guān)，發(fā)生率與放療劑量有關(guān)。假性進(jìn)展的發(fā)生多見(jiàn)于治療結(jié)束后2個(gè)月內(nèi)，且多無(wú)臨床癥狀

33、和體征， 和傳統(tǒng)概念的放射性壞死相比，即使不予治療也可縮小或保持穩(wěn)定。,,,MGMT低表達(dá)者假性進(jìn)展發(fā)生率明顯高于高表達(dá)者。,J Clin Oncol 2008; 26:2192-2197,MGMT啟動(dòng)子甲基化在PsPD組(66%)和ePD組(11%)0間比較有顯著性差異(P=0.002); 在Non-PD 組和psPD 組有顯著性差異(P=0.002), 而在Non-PD 組和ePD組沒(méi)有顯著性差異。,,,假性進(jìn)展4）假性

34、進(jìn)展的發(fā)生率 多項(xiàng)研究顯示TMZ聯(lián)合放療時(shí)，假性進(jìn)展發(fā)生率高于單純放療，單純放療后有9%的患者發(fā)生假性進(jìn)展;TMZ聯(lián)合放療化療分別有21%和31%的患者出現(xiàn)假性進(jìn)展。,Neurology 2004;63: 535–537J Clin Oncol , 2008; 26:2192-2197Cancer. 2008; 113:405-410,,假性進(jìn)展5）PsPr/ PD的鑒別 MR灌注、MRS、DWI、

35、FDG-PET對(duì)假性進(jìn)展和腫瘤進(jìn)展的鑒別幫助不大； 新的帶氨基酸的示蹤劑如11C-蛋氨酸，18F-乙基酪氨酸對(duì)其鑒別有幫助； 臨床癥狀和體征不能預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)和假性進(jìn)展； 強(qiáng)調(diào)醫(yī)生臨床經(jīng)驗(yàn)的重要性。,,,假性進(jìn)展5）PsPr/ PD的鑒別,,,假性進(jìn)展6）TMZ聯(lián)合放療后出現(xiàn)早期疾病進(jìn)展的處理 如患者在化/放綜合治療后發(fā)生無(wú)臨床癥狀的進(jìn)展性病變，原則上應(yīng)繼續(xù)使用TMZ輔助化