第3章-藥效學(xué)-2014-8-26

1、第三章 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（pharmacodynamics),寧夏醫(yī)科大學(xué) 藥理學(xué)系彭曉東2014年8月,根據(jù)診斷，如何選用藥物?給予藥物的劑量愈多，藥物的作用強(qiáng)度就會(huì)越強(qiáng)嗎?,目的要求,第三章 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（pharmacodynamics),掌握藥物的基本作用及治療效果。 掌握藥物作用的量效關(guān)系及相關(guān)內(nèi)容。 掌握藥物與受體相互作用的相關(guān)概念 掌握藥物作用機(jī)制、受體類型及第二信使的相關(guān)內(nèi)容 了解構(gòu)效關(guān)系、新藥的研

2、究與開發(fā)。,第一節(jié) 藥物的基本作用第二節(jié) 藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系第三節(jié) 藥物與受體,藥效學(xué)研究的主要內(nèi)容,,第一節(jié) 藥物的基本作用及相關(guān)概念,藥物作用、藥理效應(yīng)與藥物效應(yīng)基本類型藥物作用的選擇性與構(gòu)效關(guān)系藥物作用的臨床效果治療效果不良反應(yīng),1.1 藥物作用（drug action）,定義：藥物作用用是指藥物與機(jī)體細(xì)胞間的初始作用，是動(dòng)因，是分子反應(yīng)機(jī)制。具有特異性 （specificity）。 特點(diǎn)：具有直接作用和間接作

3、用兩大特點(diǎn)。,,,定義：是指藥物與機(jī)體的大分子組分相互作用后的結(jié)果。是機(jī)體器官原有功能水平的改變。特點(diǎn)：具有選擇性（selectivity）。藥物作用與藥理效應(yīng)的區(qū)別：,,1.2 藥理效應(yīng) ( pharmacological effect ),興奮（excitation or stimulation）：藥物對(duì)機(jī)體固有生理、生化功能的增強(qiáng)效應(yīng)稱為興奮?？哼M(jìn)（augmentation） 。抑制（inhibition）：藥物對(duì)機(jī)體固有生

4、理、生化功能的減弱效應(yīng)稱為抑制。麻痹 ( paralysis )。 特點(diǎn)：1.同一藥物作用于不同的器官可引起相反的效應(yīng)。2.同一藥物隨劑量的變化可能有質(zhì)的變化。3.藥物的效應(yīng)是機(jī)體固有機(jī)能范圍內(nèi)的變化。,,,,1.3 藥物效應(yīng)的基本類型,定義：在一定的劑量下，藥物對(duì)不同的組織器官作用的差異性，稱為藥物作用的選擇性。如強(qiáng)心苷主要興奮心肌、苯巴比妥可抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)。劑量 選擇性 藥物作用廣泛。藥物作用的選擇性，主要

5、是由藥物化學(xué)（分子）結(jié)構(gòu)上的特異性所決定的。這就是構(gòu)效關(guān)系（structure-activity relationship）。構(gòu)效關(guān)系是藥物作用特點(diǎn)的物質(zhì)基礎(chǔ)。也是研究藥物作用機(jī)制和新藥研究的重要線索。臨床意義：藥物作用的選擇性決定了藥物作用的局限性和治療的適應(yīng)癥（indication），避免濫用藥物。,,2. 藥物作用的選擇性（selectivity）,3.藥物作用的臨床效果概述,藥物的作用具有兩重性一方面可以影響機(jī)體生理生化機(jī)能

6、或病變的自然過程，有利于患病的機(jī)體，以防病治病，這稱為治療作用（therpeutic action）另一方面，藥物的選擇性低和使用不當(dāng)，也可以引起生理生化機(jī)能的紊亂或變化，不利于患病的機(jī)體，甚至給病人帶來痛苦的反應(yīng)，通稱為不良反應(yīng)（untoward reaction）。在多數(shù)情況下，這兩種現(xiàn)象會(huì)同時(shí)出現(xiàn)。用藥應(yīng)充分發(fā)揮藥物的治療作用，避免或減少藥物的不良反應(yīng)。,藥物的臨床治療效果與不良反應(yīng)的關(guān)系,,治療效果（療效，therapeut

7、ic effects ),根據(jù)藥物作用達(dá)到的治療效果，可分為：對(duì)因治療（ etiological treatment ）：是指藥物能消除原發(fā)致病因子，徹底治愈疾病的治療。例如抗生素類藥物殺滅體內(nèi)的致病微生物。對(duì)癥治療( symptomatic treatment ）：是指僅能改善癥狀的治療。兩者是辨證關(guān)系。切莫頭痛醫(yī)頭，腳痛醫(yī)腳。補(bǔ)充治療(supplementary therapy)也稱替代療法(replacement ther

8、apy)用藥的目的在于補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)或內(nèi)源性活性物質(zhì)的不足,,藥物的不良反應(yīng)( adverse reactions, ADR ),定義：凡不符和用藥目的或與治療目的無關(guān)的作用，甚至為病人帶來不適或痛苦的藥物效應(yīng)的統(tǒng)稱。特點(diǎn)：是藥物自身所固有的效應(yīng)。（與治療作用同時(shí)發(fā)生的藥物固有作用）是多可以預(yù)知的。多難以避免。（是與藥物作用同時(shí)出現(xiàn)的）有輕有重。,,副作用（side reaction）毒性反應(yīng)（toxic reaction）

9、后遺反應(yīng)（after effect）停藥反應(yīng)（withdrawal reaction)繼發(fā)反應(yīng)（secondary reaction）變態(tài)反應(yīng)（allergic reaction ）特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncrasy),,藥物主要不良反應(yīng),,副作用 （side-effect ）：在治療劑量下，藥物產(chǎn)生的與治療目的無關(guān)的其他作用效應(yīng)。特點(diǎn)：可能對(duì)于病人帶來不舒服或痛苦-藥物不良反應(yīng)（adverse drug reaction）

10、 ；一般較輕微；無須治療。副作用是藥物本身所固有的，是可預(yù)料、可以避免或減輕。是停藥后可以恢復(fù)的功能性變化。產(chǎn)生副作用的原因：與藥物作用的選擇性低，作用范圍大有關(guān)。當(dāng)某一作用被用來作為治療目的時(shí)，其它作用就成為了副作用。副作用也許是有利的：如普萘洛爾的抗焦慮作用副作用多強(qiáng)調(diào)對(duì)病人的不適作用。例如：麻黃堿在解除支氣管哮喘的同時(shí)，也興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起失眠，可同時(shí)給予巴比妥類藥物，以對(duì)抗其中樞興奮作用。,,毒性反應(yīng)（toxic r

11、eaction）：藥物劑量過大、用藥時(shí)間過久或藥物在體內(nèi)蓄積過多發(fā)生的危害性病理反應(yīng)。毒性作用立即發(fā)生者，稱急性毒性( acute toxication )、長(zhǎng)期用藥，在體內(nèi)蓄積后逐漸發(fā)生，稱慢性毒性（chronic toxicity）。特殊毒性（三致），如致癌(carcinogenesis )、致畸(teratogenesis )、致突變( mutagenesis )等。毒理學(xué)（toxicology），如，工業(yè)毒理學(xué)、軍事毒理學(xué)等。,

12、,絕大多數(shù)藥物都有一定的毒性，毒性作用的性質(zhì)每個(gè)藥物各不相同，多嚴(yán)重，有不可逆傾向，可危及生命。但有時(shí)是可以預(yù)知的。須避免和預(yù)防。特例：具有高敏性的病人或患有肝、腎疾病致使藥物代謝或排泄功能不全者，往往在給予常用量時(shí)也可出現(xiàn)毒性反應(yīng)。劑量不當(dāng)、長(zhǎng)期用藥是引起毒性反應(yīng)的主要原因，控制劑量或給藥間隔時(shí)間及劑量的個(gè)體化是防止這類反應(yīng)的主要措施，必要時(shí)，可停藥或改用它藥。,,毒性反應(yīng)特點(diǎn),后遺反應(yīng)( after effect, residu

13、al effect )：是指停藥后，血漿中藥物濃度已降低至閾濃度下，殘存的生物效應(yīng)?？赡芊浅６虝海部赡鼙容^持久。例如服用巴比妥類催眠藥后，次日清晨仍有困倦的現(xiàn)象（宿醉）。,,停藥反應(yīng)( withdrawal reaction；rebound, 反跳 )： 是指突然停藥后原有疾病加劇的現(xiàn)象。,繼發(fā)反應(yīng)（secondary reaction）：藥物發(fā)揮作用后的不良后果，也稱治療矛盾。例如長(zhǎng)期應(yīng)用光廣譜抗菌素時(shí)，由于改變了腸道的正常菌群，敏

14、感細(xì)菌被消滅，不敏感細(xì)菌如葡萄球菌或真菌則大量繁殖，導(dǎo)致葡萄球菌腸炎或念珠菌病等繼發(fā)感染（二重感染）。,變態(tài)反應(yīng)( allergic reaction， hypersensitive reaction，過敏反應(yīng) )：是機(jī)體用藥藥后所發(fā)生的病理性免疫反應(yīng)，又稱過敏反應(yīng)，這種反應(yīng)與藥理作用無關(guān)，與藥物使用的劑量無關(guān)。且不易預(yù)知。僅多見于少數(shù)個(gè)體。例如青霉素引起過敏性休克；反復(fù)應(yīng)用氯霉素引起再生障礙性貧血等。對(duì)于易引起過敏的藥物，或過敏體質(zhì)者

15、，在用藥前應(yīng)進(jìn)行過敏試驗(yàn)，陽(yáng)性者禁用。,,特異質(zhì)反應(yīng)( idiosyncrasy )：少數(shù)特異質(zhì)病人對(duì)某些藥物反應(yīng)特別敏感，反應(yīng)性質(zhì)通常與正常人不同。個(gè)體差異( individual variability ),第二節(jié) 藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系( dose-effect relationship ),劑量-效應(yīng)關(guān)系( dose-effect relationship ，簡(jiǎn)稱量效關(guān)系 )：藥理效應(yīng)隨劑量在一定范圍內(nèi)成正比例變化的關(guān)系。 劑

16、量反應(yīng)曲線( dose-response curve，簡(jiǎn)稱量效關(guān)系曲線 )：藥理效應(yīng)為縱坐標(biāo)，藥物劑量或濃度為橫坐標(biāo)做圖得效應(yīng)曲線。,,量效關(guān)系掌握重點(diǎn),量反應(yīng)關(guān)系幻燈片 20質(zhì)反應(yīng)關(guān)系幻燈片 21與量效曲線相關(guān)的藥效學(xué)參數(shù)幻燈片 22,,1.量反應(yīng)關(guān)系（graded response）：藥理效應(yīng)以數(shù)或量表示。其變化規(guī)律過程可以用量變的連續(xù)增減來表示。量反應(yīng)的量效曲線為直方雙曲線（rectangular hyperbola），劑量或

17、濃度橫坐標(biāo)經(jīng)對(duì)數(shù)變換的經(jīng)典的對(duì)稱S型曲線。 NOTE：通常意義上講的量效關(guān)系曲線指的就是藥物效應(yīng)變化的量反應(yīng)曲線。效應(yīng)隨劑量的變化在一定范圍內(nèi)呈正比例變化（即增大劑量可以獲得好的療效）。藥物的效應(yīng)是有極限的（有最大效應(yīng)或稱效能）。比較藥物的作用強(qiáng)度是有特指的（或有所指的）達(dá)到最大效應(yīng)后藥物的作用強(qiáng)度不會(huì)增加。盲目增加劑量妄圖獲取好的療效是危險(xiǎn)的。,,2.質(zhì)反應(yīng)關(guān)系（quantal response, all-or-non-re

18、sponse）：藥理效應(yīng)只能用全或無、陽(yáng)性或陰性的發(fā)生概率來表示，用以說明藥理效應(yīng)隨劑量變化的規(guī)律。以累加陽(yáng)性率與對(duì)數(shù)劑量作圖得到的量效關(guān)系。幻燈片 32 NOTE：質(zhì)反應(yīng)的量效關(guān)系曲線是藥物的質(zhì)變隨劑量變化的統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)系的表現(xiàn)形式，即藥物的質(zhì)變累加陽(yáng)性率與對(duì)數(shù)劑量的數(shù)學(xué)概率關(guān)系。質(zhì)反應(yīng)的量效關(guān)系曲線與量反應(yīng)的量效關(guān)系曲線相比，形式相同，含義不同。如ED50含義的不同。,,效能 ( 最大效應(yīng)，maximum efficacy,

19、 Emax )：藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力。由藥物的內(nèi)在活性（intrinsic activity）所決定。與效價(jià)強(qiáng)度的關(guān)系：例1；例2效價(jià)強(qiáng)度( potency )：能引起等效反應(yīng)的藥物相對(duì)濃度或劑量。由藥物與其作用靶位的親和力（affinity）所決定。半數(shù)有效量( median effective dose, ED50 )：能引起半數(shù)試驗(yàn)動(dòng)物或標(biāo)本發(fā)生反應(yīng)的藥物劑量或濃度。 半數(shù)致死量（median lethal dose,LD

20、50）：引起半數(shù)試驗(yàn)動(dòng)物死亡的藥物劑量。治療指數(shù)(therapeutic index, TI)幻燈片 46：TI＝TD50/ED50 or TC50/EC50 or LD50/ED50。TI 愈大藥物愈安全。,3. 與量效曲線相關(guān)的藥效學(xué)參數(shù),,藥物作用機(jī)制所涉及的主要生化內(nèi)容藥物與受體的作用關(guān)系配體-受體作用學(xué)說受體的類型作用于受體的藥物分類,Teaching contents,第三節(jié) 藥物與受體,,理化反應(yīng)（抗酸藥

21、）參與或干擾細(xì)胞代謝過程（如，偽品摻入[counterfeit incorporation]、抗代謝藥[antimetabolites]）影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)（利尿藥）對(duì)酶的影響（AChEI）作用于細(xì)胞膜的離子通道（安定）影響核酸代謝（氟哌酸）非特異性作用（全麻藥）受體機(jī)制（藥物最主要的作用方式）,藥物作用機(jī)制所涉及的主要生化內(nèi)容,,受體(receptor)：是細(xì)胞在進(jìn)化過程中形成的細(xì)胞蛋白成分，能識(shí)別周圍環(huán)境中的某些物質(zhì)，并

22、與之結(jié)合，并通過中介的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)與放大系統(tǒng)觸發(fā)生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)。,藥物與受體的作用關(guān)系,受體的性質(zhì) P29頁(yè),,藥物與受體間的相互作用，符合質(zhì)量作用定律關(guān)系,配體( ligand )：能與藥物特異性結(jié)合的物質(zhì)，如神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自體活性物質(zhì)（autacoid）或藥物。受點(diǎn)（binding site）：受體多由一個(gè)或多個(gè)亞單位（亞基）組成，受體與配體結(jié)合是依靠亞基分子上的某些立體結(jié)構(gòu)，識(shí)別、結(jié)合。受體上這些作用的特異性結(jié)合部位就稱之為受

23、點(diǎn)。對(duì)于受點(diǎn)的研究是藥物作用機(jī)制受體理論及構(gòu)效關(guān)系的重要部分。,,（一）占領(lǐng)學(xué)說（Occupation theory by Clark 1926）P29藥物作用強(qiáng)度與藥物占領(lǐng)受體的數(shù)量成正比；當(dāng)全部受體被占領(lǐng)時(shí), 藥物效應(yīng)達(dá)Emax。藥物與受體的相互作用是可逆的藥物濃度與效應(yīng)服從質(zhì)量作用定律藥物占領(lǐng)受體的數(shù)量取決于受體周圍的藥物濃度、 單位面積或單位容積內(nèi)受體總數(shù)重要概念：親和力（affinity）： 藥物與受體的結(jié)合

24、能力，以pD2值來衡量 （P30頁(yè)）內(nèi)在活性（intrinsic activity by Ariens 1954） α（0≤ α ≤1）即藥物激動(dòng)受體產(chǎn)生效應(yīng)的能力。（P30頁(yè)）,配體-受體作用學(xué)說,,（二）變構(gòu)學(xué)說（二態(tài)學(xué)說，two-model theory ）P32 無活性的靜息態(tài)受體（Ri） 有活性的活化態(tài)受體（Ra） 特點(diǎn)：激動(dòng)劑：可與 Ra結(jié)合引起生物效應(yīng)。拮抗劑：對(duì)Ra 和Ri有親和力，結(jié)合后不產(chǎn)生生理效應(yīng)。

25、部分激動(dòng)劑：與Ri及Ra都有一定的親和力。但內(nèi)在活性低，作用微弱。反向激動(dòng)劑：與Ri結(jié)合,引起與激動(dòng)劑相反的生物效應(yīng)。（三）速率學(xué)說(rate theory),,（一）激動(dòng)劑和部分激動(dòng)劑1. 激動(dòng)藥( agonist ) ：與受體有親和力又有內(nèi)在活性藥物。能與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)（E）。 完全激動(dòng)劑( full agonist ) : α= 12.部分激動(dòng)藥(partial agonist, mixed agonist ):與受

26、體有親和力，但內(nèi)在活性較低（α<1）幻燈片35。,作用于受體的藥物分類,,（P31頁(yè)）,拮抗劑( antagonist )定義：與受體結(jié)合有親和力，而無內(nèi)在活性的藥物（α= 0）。1. 競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑( competitive antagonist )： 拮抗劑( B )與激動(dòng)劑( A )競(jìng)爭(zhēng)相同的受體（點(diǎn)）－作用機(jī)制 競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑其拮抗作用是可逆的(reversible) －作用特點(diǎn) 隨拮抗劑劑量或濃度增加,激動(dòng)劑的A+

27、B累積濃度效應(yīng)曲線平行右移（斜率和最大效應(yīng)不變）－作用特點(diǎn) 拮抗參數(shù)( antagonism parameter，pA2 P31頁(yè) )： pA2 越大，拮抗作用越強(qiáng)。,,（二）競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑和非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑,2.非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑（noncompetitive antagonist） 拮抗劑（B）與激動(dòng)劑（A）作用非同一受點(diǎn)，它與受體結(jié)合后妨礙A與特異性受點(diǎn)結(jié)合?；蚋?jìng)爭(zhēng)同一受點(diǎn)，以共價(jià)鍵結(jié)合，結(jié)合牢固，分解慢或是不可逆的(irrev

28、ersible )。 不斷提高激動(dòng)劑劑量或濃度也不能達(dá)到單獨(dú)使用激動(dòng)劑時(shí)的最大效應(yīng)（斜率降低，最大效應(yīng)降低） 另外，非競(jìng)爭(zhēng)性桔抗劑也可使激動(dòng)劑的A+B量效曲線右移（低劑量：斜率和最大效應(yīng)不變；高低劑量：斜率降低，最大效應(yīng)降低）。幻燈片 50,,Summary,,藥物作用的量效關(guān)系曲線,,NOTE：A與B相比，作用強(qiáng)度相同，A與其作用靶位的親和力更大,,,質(zhì)反應(yīng)的頻數(shù)分布曲線和累加量效曲線,,,效能與效價(jià)的關(guān)系圖例,,NOTE：A與

29、B相比，作用強(qiáng)度相同，A與其作用靶位的親和力更大,,（P34頁(yè)，圖3－5）,,,完全激動(dòng)劑與部分激動(dòng)劑的作用比較,質(zhì)反應(yīng)和量反應(yīng)的半數(shù)有效量的概念不同,量反應(yīng)中半數(shù)有效量（ED50）或半效能濃度（concentration for 50% of maximum effect，EC50），是指：能引起最大效應(yīng)一半所用的藥物劑量或濃度。 質(zhì)反應(yīng)半數(shù)有效量（ ED50），指：半數(shù)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或標(biāo)本出現(xiàn)反應(yīng)或療效的藥物劑量或濃度。,,GABAA

30、-R的五個(gè)結(jié)合受點(diǎn),,結(jié)構(gòu)相似的化合物,其作用表現(xiàn)相似或相反。 立體構(gòu)象相似的藥物其作用可能相似。 藥物的結(jié)構(gòu)式相同，但光學(xué)活性不同而成為光學(xué)異構(gòu)體，它們的藥理作用既可表現(xiàn)有量（作用強(qiáng)度）的差異，也可發(fā)生質(zhì)（作用性質(zhì)）的變化。 圖例1、2,藥物作用的構(gòu)效關(guān)系要點(diǎn),,構(gòu)效關(guān)系圖例（1）,,構(gòu)效關(guān)系圖例（2）,,,TI≥3, it is the minimal demand safety for a drug before it co

31、m to clinical practice.ED50 can be the compare index between the medicines in their response strength comparison.LD50 can be the compare index between the medicines in their safety comparison.,Principles,,隨拮抗劑劑量或濃度增加,激