利尿藥 脫水藥

1、1,第一節(jié) 利尿藥利尿藥的分類和作用部位,2,類別 藥物 作用部位 高效能呋塞米髓袢升支 high efficacy furosemide(Na+/K+/2CI- )中效能噻嗪類 遠曲小管近端 moderate thiazide (NaCl ) 弱效能 螺內(nèi)酯 遠曲小管和集

2、合管 low spironolactone(Na+-K+ 交換)乙酰唑胺Proximalacetazolamide ( 抑制CA),,,,,3,利尿藥作用的生理學(xué)基礎(chǔ)Physiological Basis of Diuretic Agent,A. 腎小球濾過 Glomerular filtration 強心苷(Cardiac glycoside), 氨

3、茶堿(Aminophyline) B. 腎小管重吸收和分泌(Tubular reabsorption & secretion),4,利尿藥作用的生理學(xué)基礎(chǔ)Physiological Basis of Diuretic Agent,,60-70%,CA,,,,等滲,高滲,低滲,濃縮尿,乙酰唑胺,甘露醇,呋塞米,噻嗪類,螺內(nèi)酯,ADH拮抗劑,,,,,5,1. 近曲小管(Proximal tubule) 1)

4、Na+重吸收 (60-65%),* Na+/H+ 交換子(exchanger) : H+的產(chǎn)生需碳酸酐酶（carbonic anhydrase, CA), CAI 可抑制該過程。 CAH2O＋CO2 H2CO3 H＋ ＋ HCO3－ ? 分泌到管

5、腔液中，換 Na＋ * 管腔pH降低，啟動Cl-/堿交換子 Cl-/base- exchanger), 最終凈吸收NaCl (sodium chloride) 2)帶水重吸收：除葡萄糖、氨基酸、小分子蛋白及維生素等其他無機鹽外，均重吸收。,,6,1) Na+ 重吸收。(30-35%) 呋塞米(Furosemide)抑制該過程。由 Na+/K+/2CI- 共轉(zhuǎn)運子 (Na+/K+/2CI

6、- Cotransporter) 驅(qū)動 ? Na+和 2CI-轉(zhuǎn)運至細胞間液 ? 髓質(zhì)高滲 K+在細胞內(nèi)蓄積? 由 鉀通道回管腔 ? 管腔正電位 ↑ ? 驅(qū)動Ca2+、Mg2+ 重吸收2)此段不吸收水,,,,3. 髓袢升支(Ascending limb),,7,Na+重吸收 Na+ - Cl- 共轉(zhuǎn)運子(cotransporter) ----噻嗪類(thiazide) （抑制） Na+ - K

7、 + 交換子(exchanger)，醛固酮促進該過程----螺內(nèi)酯(spironolactone) （抑制）2)水在ADH 的作用下被大量重吸收。（在水通道 AQP2, 3, 4, 6的參與下進行）,4. 遠曲小管和集合管 (Distal and collecting tubules) 5-10%,,8,,60%-65%,20%-30%,10%,9,高效能利尿藥（High efficacy diuretics）,呋塞米

8、furosemide 速尿1.使腎小管對Na+的重吸收由原來的99.4%下降為70％～80％，利尿作用強大。2.袢利尿藥通過對血管床的直接擴張作用影響血流動力學(xué)。擴張全身靜脈, 增加心力衰竭患者全身靜脈容量，降低左室充盈壓，減輕肺淤血。擴張腎血管，增加腎血流量（促進PGs的合成有關(guān))。,10,利尿作用機制 :抑制髓袢升支 Na+/K+/2CI- Cotransporter ? Na+ 、K+ 、 CI- 重吸

9、收減少 ? 髓質(zhì)間液 NaCl減少?滲透壓降低? 集合管重吸收水減少。尿排 Na+ 、 K+ 、 CI- 、水、*Ca2+、*Mg2+ 增加。* K+ 重吸收減少 ，管腔液正電位下降， Ca2+、Mg2+ 重吸收減少。,11,應(yīng)用：1. 急性肺水腫和腦水腫2. 其他各類嚴重水腫（心、肝、腎性）3. 急慢性腎功能不全4. 加速毒物排泄5. 急性高血鈣、高血鉀等6. 高血壓,12,不良反應(yīng),水與電解質(zhì)紊亂。 耳毒

10、性，并用氨基糖苷類易發(fā)生，且可致永久性耳聾。3. 高尿酸血癥 本類其他藥物：依他尼酸（ethacrynic acid，利尿酸），布美他尼（bumetanide）,13,中效能利尿藥,噻嗪類thiazide 本類藥物作用相似，僅所用劑量不同，但均能達到同樣效果。氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)是本類藥物的原形藥物，常用的噻嗪類尚有氯噻嗪（chlorothiazide）。其他如吲噠帕胺（ind

11、apamide）、氯噻酮（chlortalidone，氯酞酮）等它們雖無噻嗪環(huán)但有磺胺結(jié)構(gòu)，其利尿作用與噻嗪類相似。,14,氫氯噻嗪 hydrochlorothiazide作用和作用機制  1.利尿：溫和、持久抑制遠曲小管 Na+ /Cl－cotransporter? 抑制NaCl 重吸收? 尿排Na + 、 Cl － 、水、 *K + ?*遠曲小管Na+ ?? ? 集 Na+-

12、K+交換,15,,2. 抗利尿 （機制不清）3. 降壓 早期： 利尿 ? 血容量減少長期： 排Na＋?血管平滑肌細胞內(nèi)Na+減少 ? Na+-Ca2+ 交換減少? 細胞內(nèi)Ca2+ 降低 ?血管擴張，血壓下降。,16,1. 各種原因引起的輕、中度水腫2. 高血壓3.尿崩癥 4. 特發(fā)性高尿鈣伴有尿結(jié)石者 (促進PTH調(diào)節(jié)的遠曲小管Ca2+的重吸收? 抑制尿鈣的排出)。,應(yīng)用,1

13、7,不良反應(yīng),1. 水電解質(zhì)平衡紊亂2. 高尿酸血癥 3. 高血糖 4. 高血脂5. 過敏反應(yīng),18,弱效能利尿藥,螺內(nèi)酯 spironolactone (安體舒通) 其化學(xué)結(jié)構(gòu)與醛固酮相似。 作用 1. 利尿作用弱、慢、久2. 體內(nèi)醛固酮水平升高時，作用明顯。,19,作用機制,本藥與醛固酮競爭遠曲小管和集合管上皮細胞內(nèi)醛固酮受體 ? 抑制醛固酮－受體復(fù)合物的形成 ? 產(chǎn)生醛固酮相反的

14、作用 ? 排Na+ 、水，保K+ 。 是醛固酮的競爭性拮抗劑。,20,應(yīng)用,各種與醛固酮升高有關(guān)的水腫 (肝、腎、心性）; 充血性心力衰竭。不良反應(yīng)： 高血鉀，是保鉀利尿藥。 性激素樣副作用。,21,氨苯喋啶triamterene阿米洛利 amiloride,二藥化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，但作用相似，二藥的作用并非競爭性拮抗醛固酮，它們對腎上腺切除的動物仍有保鉀利尿作用。鈉通道阻滯劑 均

15、作用于遠曲小管末端和集合管，阻滯管腔Na+通道而減少Na+的重吸收。同時由于減少Na+的重吸收，使管腔的負電位降低，因此驅(qū)動K+分泌的動力減少，抑制了K+分泌， 因而產(chǎn)生排Na+、利尿、保K+的作用。Amiloride 高濃度尚可抑制Na + -H+交換和Na + - Ca2+交換（antiporters) 。,22,乙酰唑胺 acetazolamide (diamox),本藥是現(xiàn)代利尿藥發(fā)展的先驅(qū)，是磺胺的衍生物。 作用和作

16、用機制1.作用于近曲小管上皮細胞，抑制碳酸酐酶的活性而抑制重HCO3- 的重吸收， 由于Na+在近曲小管可與HCO3-結(jié)合排出，近曲小管Na+重吸收會減少，水的重吸收減少。但集合管Na+重吸收會大大增加，使K+的分泌相應(yīng)增多（Na+-K+交換增多）。因而碳酸酐酶抑制藥主要造成尿中HCO3-、K+和水的排出增多。,23,應(yīng)用：1. 青光眼 2. 急性高山病 3. 癲癇等,2.抑制眼睫狀體上皮向房水中分泌HCO3- 以及脈