中研《腦出血的治療》饒明俐

1、吉林大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科饒明俐,腦出血的治療：半個(gè)世紀(jì)的實(shí)踐與思考,一、半個(gè)世紀(jì)我國(guó)治療腦出血簡(jiǎn)介,二、腦出血診治的幾個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題,（一）CT應(yīng)用于臨床： 明確腦出血與腦梗死的診斷（二）腦出血后的組織學(xué)變化（三）腦出血后繼發(fā)的病理改變（四）腦出血后灶周組織損傷,（一）CT應(yīng)用于臨床：明確診斷腦出血與腦梗死,1963年 美國(guó)物理學(xué)家Cormack建議用X線掃描進(jìn)行圖像重 建，并提出精確的數(shù)

2、學(xué)推 方法。1969年 英國(guó)工程師Hounsfield首先設(shè)計(jì)成功計(jì)算機(jī)斷層 攝影裝置，他與神經(jīng)放射學(xué)家Ambrose對(duì)一位疑 似腦瘤的女患者進(jìn)行檢查，明確顯示腫瘤的大小 及位置。1972年 在英國(guó)放射學(xué)會(huì)報(bào)告。1973年 在英國(guó)放射學(xué)雜志發(fā)表，轟動(dòng)世界。1979年 Hounsfield榮獲諾貝爾醫(yī)學(xué)生物學(xué)獎(jiǎng)。 以后歷經(jīng)改進(jìn)，廣泛應(yīng)用成為醫(yī)學(xué)界不可缺血的檢查方法，使神經(jīng)

3、疾?。ㄌ貏e是卒中）的診斷發(fā)生質(zhì)的飛躍。,腦出血的病因與發(fā)病機(jī)制,腦出血最常見(jiàn)的病因是高血壓動(dòng)脈硬化，其次是腦血管畸形、淀粉樣血管病、moyamoya病、動(dòng)脈瘤、血液病等。正常腦動(dòng)脈能耐受1500mmHg壓力而不破裂，故發(fā)生腦出血的動(dòng)脈基本上均伴有管壁的破壞，特別是有微小動(dòng)脈瘤或小血管痙攣、局部缺血引起小軟化后出血。,大致可分為3個(gè)階段：,（二）腦出血后的組織學(xué)變化,1. 初期：,多數(shù)出血于20~30分鐘形成血腫。20%~38%患者繼續(xù)出

4、血。腦出血急性期出血灶由液態(tài)或半液態(tài)的紅細(xì)胞團(tuán)組成，其中可能含有小塊的壞死腦組織，其周邊可見(jiàn)出血的瘀點(diǎn)及水腫，水腫多出現(xiàn)于出血后6~7小時(shí)，8~72小時(shí)加重，并達(dá)高峰。數(shù)天后，血腫變得更稠呈褐色。出血2天后，出血灶周圍可見(jiàn)多核白細(xì)胞。因腦出血的血腫一般均較大，對(duì)周圍組織擠壓，故周圍組織常有缺血軟化。,一般在出血后4天內(nèi)。,血腫吸收后，形成膠質(zhì)纖維瘢痕或中風(fēng)囊。,,2. 血腫吸收期,持續(xù)5~15天或更長(zhǎng)。,大約在出血4~10天后，紅細(xì)胞

5、破裂， 血紅蛋白逐漸被吞噬細(xì)胞吞噬。,3. 后期：,1.腦出血繼發(fā)腦干出血,2.腦出血繼發(fā)腦室出血,3.腦出血繼發(fā)丘腦下部損傷,4.腦出血繼續(xù)出血,（三）腦出血后繼發(fā)病理改變,5.腦出血繼發(fā)腦疝,本科分析剖檢的52例大腦出血中，39例(75%)有繼發(fā)腦干出血，其中中腦出血12例(30.8%)， 橋腦出血9例(23.1%)，中腦橋腦均有出血18例(46.1%)。,1、腦出血繼發(fā)腦干出血,繼發(fā)腦干出血的機(jī)制： (1)血液由大腦出血灶沿

6、傳導(dǎo)束下行注入腦 干7例(18%)，呈索條狀，多沿錐體束流入 中腦基底部。,(2)大腦出血灶破壞丘腦，直接延及中腦者2例(5.2%)。,(3)大腦出血灶破入腦室，導(dǎo)水管擴(kuò)張積血，血液進(jìn)入導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)，共8例(20.5%) 。,(4) 腦干小血管出血，共25例(64.1%) ，多呈點(diǎn)片狀出血，有的孤立存在，有的融合成片。鏡下可見(jiàn)出血灶中有管壁破壞的動(dòng)脈，故基本上為小動(dòng)脈出血。此外還可見(jiàn)某些血管充血、水腫區(qū)界

7、限相當(dāng)明顯，與旁正中動(dòng)脈或長(zhǎng)、短旋動(dòng)脈分布區(qū)一致，甚至在某一血管分布區(qū)，既可見(jiàn)明顯的充血水腫，又可見(jiàn)動(dòng)脈出血，這更證實(shí)為動(dòng)脈出血。另外，在導(dǎo)水管與第四腦室周圍，有時(shí)可見(jiàn)靜脈淤血，偶見(jiàn)靜脈周圍有少許出血。,繼發(fā)腦干出血的臨床表現(xiàn)：出現(xiàn)昏迷早且重，39例中38例(97%)在發(fā)病24小時(shí)內(nèi)昏迷；血壓相對(duì)較高，39例中31例(79.5%)的最高收縮壓達(dá)200mmHg以上，而無(wú)腦干出血組僅46.1%(6/13)，p＜0.05；眼位改變多

8、，占53.85%，表現(xiàn)為分離斜視、歪扭斜視、眼球浮動(dòng)、中央固定等，無(wú)腦干出血組僅有10%；存活期短，本組39例中29例(74.4%)在48小時(shí)內(nèi)死亡，無(wú)腦干出血組僅30.8%(4/13)，說(shuō)明腦干出血是促進(jìn)腦出血死亡的原因之一。,破入腦室的部位；由于腦出血的部位、出血量及速度不同，血液破入腦室的部位亦不同 。,2、腦出血繼發(fā)腦室出血,（1）殼核出血：多破入側(cè)腦室前角或體部。其中側(cè)腦室前角外上方(尾核丘腦溝處)占72.9%，側(cè)腦室前角外

9、方、尾核頭上方占25%，直接穿破內(nèi)囊膝部入側(cè)腦室占2.1%。,丘腦出血：多破入第三腦室。,腦橋及小腦出血：多破入第四腦室。,(2) 血液破入腦室的機(jī)理：① 早期直接破入腦室：出血量多、發(fā)生急、 或出血靠近腦室者；② 通過(guò)邊緣軟化處破入腦室：多見(jiàn)于尾 核與丘腦及胼胝體與尾核頭之間的白質(zhì)因 缺血軟化，使血腫易于穿過(guò)軟化處破入腦室。,(3) 血液破入腦室的后果： 取決于破入腦室的血量，如破入腦室的血量較

10、少，癥狀可無(wú)明顯加重，甚至還可減輕癥狀；如大量破入腦室，不但可損傷丘腦下部、而且可阻塞導(dǎo)水管等部位，致病情加重，甚至死亡。,(1) 丘腦下部的解剖特點(diǎn)： 丘腦下部包括丘腦下溝以下的第三腦室壁及室底上的一些結(jié)構(gòu)，其中含有15對(duì)以上的神經(jīng)核團(tuán)，數(shù)以萬(wàn)計(jì)的神經(jīng)分泌細(xì)胞，如位于第三腦室壁上的室旁核、室周圍核、腹內(nèi)側(cè)核、背內(nèi)側(cè)核等。丘腦下部長(zhǎng)約1cm，重約4g，約為全腦重量的3‰，但機(jī)制復(fù)雜，與植物神經(jīng)、內(nèi)臟活動(dòng)、內(nèi)分泌、代謝、情緒、睡眠

11、和覺(jué)醒均有關(guān)。,3、腦出血繼發(fā)丘腦下部損傷,該區(qū)還有以下特征： 1) 有豐富的毛細(xì)血管網(wǎng)，較腦的其他部分多一倍以上，且該處血腦屏障不夠健全，有較高的通透性，故在缺氧、中毒、顱壓增高、感染等損傷時(shí)易出現(xiàn)水腫和出血等改變； 2) 漏斗柄是丘腦下部與垂體間的神經(jīng)纖維聯(lián)系，當(dāng)其受壓、腫脹、出血時(shí) ，該聯(lián)系即遭到破壞。,(2) 丘腦下部損傷的臨床癥狀： 腦出血引起顱內(nèi)壓增高、出現(xiàn)占位效應(yīng)，致使丘腦下部受壓，垂體柄水腫、

12、移位、扭曲等，加以繼發(fā)腦室出血損傷第三腦室壁均累及丘腦下部，出現(xiàn)癥狀，常表現(xiàn)為出血性胃糜爛或潰瘍，嘔吐咖啡樣胃內(nèi)容物，急性肺水腫，白細(xì)胞增高，血糖升高，中樞性高熱，大汗淋漓等。,發(fā)生率：在CT應(yīng)用于臨床以前，一般認(rèn)為出血 只持續(xù)20~30min，以后的加重是腦水腫、腦積水和合并癥所致。經(jīng)CT動(dòng)態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)20%~38%的腦出血存在繼續(xù)出血。血腫形狀不規(guī)則者易繼續(xù)出血。判斷標(biāo)準(zhǔn)：尚未統(tǒng)一。 一般認(rèn)為血腫體積增加≥30%~33

13、%。原因：長(zhǎng)期飲酒、肝腎功能不良、高血壓等。,4、腦出血繼續(xù)出血,腦出血可以并發(fā)天幕疝、中心疝、枕大孔疝、蝶骨嵴疝、扣帶回疝及小腦上疝。后三者一般不出現(xiàn)明顯的臨床癥狀，多在剖檢時(shí)發(fā)現(xiàn)；前三者臨床癥狀明顯，多為癥狀加重或致死的原因。天幕疝時(shí)出現(xiàn)同側(cè)瞳孔散大。 中心疝時(shí)雙側(cè)瞳孔均小，呼吸不規(guī)則。其病理標(biāo)志為：(1) 黑質(zhì)、紅核向下移位，(2) 第三腦室向下移位，(3) 丘腦下部及上部腦干向下移位。出現(xiàn)中心疝時(shí)，則很可能發(fā)生枕大孔疝

14、，呼吸心跳解離，致死亡。,5、 腦出血繼發(fā)腦疝,（四）腦出血灶周組織損傷,1、灶周組織血流量變化2、灶周組織水腫3、灶周組織炎性反應(yīng)4、灶周組織細(xì)胞凋亡及其相關(guān)基因變化5、灶周組織細(xì)胞骨架蛋白的改變6、灶周組織轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)改變,(1)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：模型：犬，注血3ml，相當(dāng)人類60ml,方法：14C－iodoantipyrine微示蹤技術(shù)結(jié)果：注血6h、24h血腫周圍白質(zhì)的rCBF與 對(duì)照組相比稍有下降，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；證明腦出

15、血早期的腦損傷非缺血所致； 注血72h血腫周圍白質(zhì)的CBF較對(duì)照組降低了19.8％（P<0.05)。,1、灶周組織血流量變化,實(shí)驗(yàn)性腦出血后6h、24h、72h的血流量變化,“*”表示與對(duì)照組相比P<0.05,有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。,結(jié)論：出血3天內(nèi)血腫周圍有輕度CBF降低，第7天較明顯，第15天最低，約下降50%，以后逐漸恢復(fù)，至第28天仍較低。,(二)臨床檢測(cè)：Xe-CT對(duì)腦出血患者灶周組織血流量測(cè)定（ml/100

16、g·min）,,血腫周圍腦組織含水量在ICH不同時(shí)期的變化情況,各時(shí)間點(diǎn)動(dòng)脈血組、水蛭素干預(yù)組與生理鹽水組相比較 P< 0.01 ；*組與動(dòng)脈血組相應(yīng)時(shí)相比較P < 0.05 ;**組與動(dòng)脈血組相應(yīng)時(shí)相比較P < 0.01,,2、灶周組織水腫,結(jié)論：各時(shí)間點(diǎn)均有水腫，以2d~3d最明顯，水蛭素可減輕腦水腫。,TNF-α相對(duì)含量變化(Western Blot法),TNF-alpha相對(duì)含量,結(jié)論：自6h~7

17、d均有高水平表達(dá)，與對(duì)照組相比， p<0.001。,3、灶周組織炎性反應(yīng),IL-6相對(duì)含量變化(Western Blot法),IL-6相對(duì)含量,結(jié)論：自6h~7d均有高水平表達(dá)，第2天達(dá)高峰。,IL-1β相對(duì)含量變化(免疫組化染色法),*與對(duì)照組比較，P<0.01,6h開(kāi)始升高，2d達(dá)高峰，5d仍較高。（神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞均高表達(dá)）,,血腫周圍TUNEL陽(yáng)性細(xì)胞數(shù),3d~5d達(dá)高峰,,4、灶周組織細(xì)胞凋亡及其相關(guān)基因變化,流式

18、細(xì)胞儀檢測(cè)結(jié)果,流式細(xì)胞儀測(cè)定各組凋亡細(xì)胞的百分率,,3d~5d達(dá)高峰,7d 5d 3d 2d 24h 12h 6h marker,DNA電泳圖譜，2d-7d可見(jiàn)DNA斷裂形成的不典型梯帶,血腫周圍bcl-2、bax、caspase-3陽(yáng)性細(xì)胞數(shù),,Bcl-2組：F=2.79，p<0.05；bax組：F=7.30，p<0.001；caspase-3組：F=15.3，p<0.001；TUNEL組：F=12.

19、5，p<0.001；*，#，^與本組內(nèi)無(wú)相同符號(hào)的數(shù)據(jù)比：p<0.05,,,,血腫周圍組織caspase-3 mRNA的表達(dá),,*與對(duì)照組比較，P<0.05。 △水蛭素組與腦出血組比較， P<0.01。,MAP-2陽(yáng)性細(xì)胞百分?jǐn)?shù)(免疫組化法),,5、灶周組織細(xì)胞骨架蛋白的改變,血腫周圍組織中NF- кB陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)（免疫組化法）（主要見(jiàn)于神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞）,*與假手術(shù)組比較，P<0.01；Δ與3h組組間

20、比較，P<0.01 3h表達(dá)增高，3d達(dá)高峰。,,6、灶周組織轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)改變,NF-кB (Western blot法，檢測(cè)灰度值),*與假手術(shù)組比較，P<0.01。3h表達(dá)增高，3d達(dá)高峰。,,應(yīng)用吡咯烷二硫代氨基甲酸（PDTC）阻斷腦出血后NF-кB的活化（腦出血模型成功后，立即腹腔注射PDCT 150mg/kg），分別在術(shù)后24h、48h、3d和5d觀察腦含水量、IL-1β、ICAM-1、MMP-9及細(xì)胞凋亡的變化

21、。 結(jié)果：上述指標(biāo)均減低，即抑制NF-кB后可減輕腦水腫、減輕炎性反應(yīng)、抑制細(xì)胞凋亡。,p38MAPK（免疫組化法，見(jiàn)于小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元，細(xì)胞核及胞漿內(nèi)均有表達(dá)）,p38MAPK陽(yáng)性細(xì)胞數(shù),*與假手術(shù)組比較，P<0.01；Δ與3h組組間比較，P<0.001 3h表達(dá)增高，24h達(dá)高峰。,,p38MAPK灰度值,p38MAPK（Western blot法）,*與假手術(shù)組比較，P<0.01

22、。3h表達(dá)增高，24h達(dá)高峰。,,p38MAPK特異性抑制劑SB203580（吡啶咪唑化合物）干預(yù)結(jié)果方法：腦出血模型成功后，從股靜脈注入SB203580 5mg/kg，分別于12h、24h、48h、3d和5d觀察腦含水量、IL-1β、ICAM-1、MMP-9及細(xì)胞凋亡的變化。 結(jié)果：以上指標(biāo)在各時(shí)間點(diǎn)均有下降。說(shuō)明p38MAPK參與了腦出血血腫周圍組織損傷的炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡。,綜上所述，腦出血危及生命和健康的原因，主要是：

23、1、血腫占位，繼發(fā)一系列病理改變； 重者死亡。2、血腫周圍腦組織損傷：其原因 ①凝血酶及其他毒性物質(zhì)的作用； ②缺血性改變；,半個(gè)世紀(jì)以來(lái)，腦出血的診斷和治療都有明顯進(jìn)步，CT對(duì)腦出血的診斷達(dá)到100%；病死率由50年代的70%±降至20%±，得益于內(nèi)科治療規(guī)范化及血腫清除術(shù)（微創(chuàng)及手術(shù)）的開(kāi)展。,思考：1、如何防止繼續(xù)出血？降壓？止血？2、如何提高血腫清除術(shù)的成功率？3、如何保護(hù)出血