中國執(zhí)業(yè)藥師培訓處方調(diào)劑中的藥學監(jiān)護

1、處方調(diào)劑中的藥學服務(wù)(安全與有效性監(jiān)護)PHARMACEUTICAL SERVICE IN MAKE UP A PRESCRIPTION(PHARMACEUTICAL CARE ON SAFATY AND EFFICACY ),張石革 北京大學第四臨床醫(yī)學院-北京積水潭醫(yī)院 衛(wèi)生部《中國國家處方集》《全國合理用藥監(jiān)測網(wǎng)》辦公室 jst_zsg@sohu.com,2011年9

2、月26日-四川成都,處方調(diào)劑中的藥學服務(wù),匯報提綱:一.適應證與用藥二.時辰藥理學與監(jiān)護三.食物與藥物配伍監(jiān)護四.藥物相互作用監(jiān)護五.溶劑與滴速監(jiān)護六.藥品提示標簽,處方調(diào)劑中的藥學服務(wù),開場白美國Summers KM客座教授在北大醫(yī)學部授課提問：從生物學屬性來看: 人體的基本組成單位是：“Cell” 動物狗基本組成單位是：？ 人的社會屬性是“Right”，包括：生命權(quán)、健康權(quán)、身體權(quán)、肖像權(quán)、名譽權(quán)、貞操權(quán)、隱私和

3、知情權(quán)。,,處方調(diào)劑中的藥學服務(wù),傳統(tǒng)的醫(yī)學和生物學思維模式，使醫(yī)務(wù)人員忽略了人權(quán)。導致“醫(yī)患矛盾”。依據(jù)權(quán)威數(shù)據(jù)統(tǒng)計：2005年我國各級法院受理的醫(yī)療訴訟案件為170萬例，其中涉及藥物糾紛的63萬例，占糾紛總數(shù)的37%。,,處方調(diào)劑中的藥學服務(wù),藥學服務(wù)的概述 藥學服務(wù)(Pharmaceutical Servece)反映了現(xiàn)代醫(yī)藥學服務(wù)模式和健康觀念，體現(xiàn)“以人為本”宗旨，是時代賦予藥師的使命，同時也是藥學技術(shù)進步和藥師職責

4、拓展的結(jié)果。 提供藥學服務(wù)，給予患者在用藥全程關(guān)懷，合理用藥需要科學指導，持之以衡，永無止境!,處方調(diào)劑中的藥學服務(wù),有關(guān)處方審核 處方是執(zhí)業(yè)醫(yī)師為患者在治療過程中開具的用藥指令，是調(diào)配藥品依據(jù)，亦是藥師基本功。執(zhí)業(yè)藥師應依據(jù)《處方管理辦法》、《處方點評規(guī)范》、《侵權(quán)責任法》，加強對處方的審核，監(jiān)測用藥安全、合理、適宜，防范差錯，保證患者權(quán)益和用藥安全。 在處方(藥房、藥店)調(diào)劑中，醫(yī)、藥師分負相應法律責

5、任。醫(yī)師具診斷、開具處方權(quán)；藥師具審核、調(diào)配處方權(quán),處方調(diào)劑中的藥學服務(wù),藥師應認真審核處方完整、合法性、用藥適宜性和合理性(1)處方用藥與臨床診斷相符性(超常用藥利弊)，推薦用藥風險；(2)劑型、劑量、給藥途徑的正確性；(3)藥物溶劑的適宜性；(4)給藥時間合理性(時辰藥理學)；(5)聯(lián)合用藥潛在不良相互作用(基因、酶)(6)食品與藥品的配伍禁忌;,處方調(diào)劑中的藥學服務(wù),藥師處方審核的依據(jù)(1)中華人民共和國《藥品管理法

6、》;(2)衛(wèi)生部《處方管理辦法》和《醫(yī)院處方點評管理規(guī)范》；(4)《中國藥典(2010 年版)》;(5)《中國國家處方集(2010年版)》;(6)《診療指南》45本和路徑112個。第三十八條藥師未按規(guī)定審核抗菌藥物處方，或發(fā)現(xiàn)處方不適宜、超常處方未藥學干預的，3次以上且無正當理由取消其抗菌藥物調(diào)劑資格,,處方調(diào)劑中的藥學服務(wù),一、有關(guān)適應證 適應證(Indication)是適合藥物用于某些疾病或癥侯群，經(jīng)審核批準的情況

7、或特定的人群。 禁忌證(Contraindication) 是相對于適應證的反義詞，指藥物不適宜應用于某些疾病、情況或特定的人群(兒童、老年人、妊娠及哺乳期婦女、肝腎功能不全者)?；驊煤蠓炊鴷鸩涣己蠊?，在具體給藥上應予禁止或顧忌。對禁止的指證應絕對禁止使用；對顧忌的指證應適當?shù)念櫦?，盡量不用或改換藥物替代；對慎用的指證應謹慎使用，并在用藥后密切觀察藥物的不良反應和身體情況。,處方調(diào)劑中的藥學服務(wù),(一)有關(guān)超適應證

8、 超適應證(Overindication)又稱“超常用藥”，是超越藥品說明書規(guī)定的疾病或癥侯群范圍，未經(jīng)審批用于病理情況或特定人群（合理不合法)。(1)口服西地那非(萬艾可)用于子宮內(nèi)膜增厚助孕;(2)小檗堿(黃連素)用于降低血糖；(3)口服高選擇性受體阻斷劑坦洛新用于降壓；(4)口服調(diào)節(jié)血脂藥阿托伐他汀鈣用于補鈣；(5)抗糖尿病藥二甲雙胍用于非2型糖尿病者減肥；(6)肌內(nèi)注射黃體酮用于男性輸尿管結(jié)石。,處方調(diào)

9、劑中的藥學服務(wù),(1)坦洛新≠降低血壓 北京某三甲醫(yī)院心內(nèi)科醫(yī)師，應用坦洛新(坦索羅辛)治療高血壓病，引起糾紛，說明書適應證為良性前列腺增生癥。女患者無前列腺更非前列腺增生，發(fā)生投訴而無法舉證敗訴。 坦洛新為高選擇性腎上腺素能α1受體阻斷劑，其中α1受體又分為α1A、α1B、α1C亞型，α1A受體主要分布于前列腺、膀胱頸、尿道平滑肌，而α1B主要分布于血管平滑肌，坦洛新高選擇性阻斷泌尿道平滑肌的α1A受體，改善尿頻、殘尿

10、和排尿困難等癥狀，而非降壓。單憑經(jīng)驗開藥而出現(xiàn)失誤。,處方調(diào)劑中的藥學服務(wù),處方調(diào)劑中的藥學服務(wù),(2)黃體酮≠解除平滑肌痙攣 某醫(yī)院外科醫(yī)師應用黃體酮肌內(nèi)注射治療男性尿道結(jié)石，引起糾紛。黃體酮為孕激素，說明書適應證為女性月經(jīng)失調(diào)、黃體功能不足、痛經(jīng)、先兆和習慣性流產(chǎn)。雖可松弛尿道平滑肌，擴大輸尿管管徑，使結(jié)石下移；同時可通過競爭性對抗醛固酮作用利尿，并增加管腔內(nèi)壓，促使結(jié)石排出。雖本身有排石作用，但其說明書并未提及用于結(jié)石，

11、故屬于超適應證用藥。婦科醫(yī)師應用西地那非(萬艾可)增厚子宮內(nèi)膜厚度幫助著床受孕，引起質(zhì)疑？,處方調(diào)劑中的藥學服務(wù),(3)貝伐單抗(阿伐斯汀)≠老年視網(wǎng)膜黃斑 上海第一人民醫(yī)院眼科醫(yī)師應用境外生產(chǎn)的阿伐斯汀(安維汀)用于老年視網(wǎng)膜黃斑,引起61例紅腫、視力模糊等不良反應，被按假藥查處。貝伐單抗為靶向抗腫瘤藥，說明書適應證為轉(zhuǎn)移性結(jié)腸、直腸癌。 其抑制內(nèi)皮細胞增殖，抑制腫瘤新生血管增生，而老年黃斑變性病理機制為眼底血管增生，視力下降，

12、乃至失明。因此，眼科醫(yī)師嘗試玻璃體腔內(nèi)注射阿伐斯汀，取得良效。但(1)超適應證;(2)未注冊批準-假藥;(3)非正常藥品途徑;(4)未告之。,處方調(diào)劑中的藥學服務(wù),(4)甲氨蝶呤≠類風濕性關(guān)節(jié)炎 抗風濕藥基本改變原非抗風濕的適應證，對其具有的抗風濕作用認識較晚，使得專門抗風濕病藥品極少，而在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)有效。其中甲氨蝶呤(Methotrexate)不僅被歐美國家批準用于類風濕關(guān)節(jié)炎，且我國類風濕關(guān)節(jié)炎診治指南中成為首選藥

13、但說明書適應證為腫瘤、急性白血病，作用強，價格低廉，但在藥品說明書適應證卻為空白。 《中國國家處方集(2010年版)》提示:未被批準，循證醫(yī)學證實是有效的，但應用必須謹慎。,處方調(diào)劑中的藥學服務(wù),(二)有關(guān)超適應證用藥的辨證(1)超適應證用藥是醫(yī)學科學發(fā)展推動力，緩解病痛，是治療少見病最佳途徑。但目的是為了患者利益！(2)應有大規(guī)模RCT研究結(jié)果支持(1級循證依據(jù));(3)臨床應用必須謹慎，限制隨意性，超適應證用藥出現(xiàn)任何

14、意外，患者采取法律訴訟醫(yī)生須承擔責任；(4)非利益偏移，不作欺騙，科學嚴謹，必須超適應證用藥，尊重患者知情權(quán)，用前宜告之或簽署知情同意書，處方上追加簽字；(5)合法途徑(進口、流通)，敦促藥品生產(chǎn)企業(yè)申報；(6)醫(yī)藥公司不可以任何其他形式超適應證推廣藥品。。,處方調(diào)劑中的藥學服務(wù),(三)有禁忌證用藥-忽略禁忌 禁止的指證應絕對禁止使用；對顧忌的指證應當顧忌，盡量不用或換藥替代。(1)忽略說明書提示；②忽略病情和患者基礎(chǔ)疾

15、病。 2006年6月，四川省樂山醫(yī)院為一急性胰腺炎伴腫瘤者提供熱量，靜滴脂肪乳，一次250ml(25g)，連續(xù)5日。導致脂肪代謝紊亂而死。說明書明確提示：對急性肝損傷、急性胰腺炎、脂質(zhì)腎病、腦卒中、高脂血癥者禁用。而醫(yī)師忽視提示：胰腺炎發(fā)病與膽管阻塞、感染、高脂血癥有關(guān)，禁忌脂肪；在說明書有禁忌證下應用，致患者術(shù)前死亡，被起訴,處方調(diào)劑中的藥學服務(wù),(1)抗過敏藥≠前列腺增生癥 患者男72歲，有前列腺增生史，排尿躊躇

16、、尿細、終末滴瀝，同時尿急、尿頻、尿痛、尿蛋白=150mg/24小時尿、PSA=＜4ng/ml BP=80/135mmHg。服用非那雄胺5mg/d、特拉唑嗪1mg/d治療，偶患感冒，購買服用銀得菲(對乙酰氨基酚+氯苯那敏+偽麻黃堿)膠囊2粒，一日3次，連續(xù)2日。結(jié)果患者血壓升高、BP=108/162mmHg、無尿、排尿受阻、急性尿潴留。,處方調(diào)劑中的藥學服務(wù),服用抗過敏藥發(fā)生尿失禁機制： 人體排尿—受副交感神經(jīng)支配—興奮時釋放乙酰膽

17、堿—促進排尿肌收縮—促進和維持排尿 前列腺—位于膀胱出口—圍繞尿道—增生后可全面壓迫尿道—排尿受阻 抗過敏藥氯苯那敏、苯海拉明、異丙嗪可阻滯乙酰膽堿活性，使膀胱逼尿肌收縮力下降，加重增生癥或引起尿潴留,處方調(diào)劑中的藥學服務(wù),服用非甾體抗炎藥發(fā)生高血壓機制 長期大量服用對氨基乙酚、布洛芬、吲哚美辛、吡羅昔康等，可引起水鈉滯留、血容量增加、血壓升高或高血壓危象。 目前認為腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)是體內(nèi)升壓系統(tǒng)，

18、而激肽-前列腺系統(tǒng)是體內(nèi)降壓系統(tǒng)，兩者相互制約，共同調(diào)節(jié)機體的血壓平衡。長期大量應用NSAID，抑制環(huán)氧酶，使前列腺素合成受阻，人體血壓平衡失調(diào)，引起血壓升高。,處方調(diào)劑中的藥學服務(wù),服用磺胺藥發(fā)生過敏皮疹機制 對磺胺藥過敏者其中藥熱多發(fā)生在服藥后5～10日；皮疹多發(fā)生在7～9日，常伴有麻疹樣疹、瘀斑、猩紅熱樣疹、蕁麻疹或巨皰型皮炎；也有產(chǎn)生剝脫性皮炎致死者；嚴重皮炎常伴有肝炎和哮喘，也可引起光敏性皮炎。多形性滲出性紅斑甚為嚴重

19、，在服用長效磺胺藥的兒童中多見，死亡率較高。,處方調(diào)劑中的藥學服務(wù),(2)對磺胺藥過敏者禁用的藥品-相似結(jié)構(gòu)(1)磺酰脲類促胰島素分泌藥：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、醋磺己脲、格列波脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、格列喹酮、格列美脲。(2)非甾體抗炎藥：塞來昔布對磺胺藥有過敏史者慎用(3)利尿藥：氫氯噻嗪、氯噻酮、呋塞米、托拉塞米、螺內(nèi)酯。(4)碳酸酐酶抑制劑：治療青光眼藥如乙唑酰胺、多佐胺、布林佐胺。(5)抗痛風藥：丙磺舒對磺胺

20、藥過敏者慎用。,處方調(diào)劑中的藥學服務(wù),(3)服用前藥-對肝功能不全者為禁忌 部分糖皮質(zhì)激素為前藥(地塞米松、潑尼松)，需在肝臟轉(zhuǎn)化為氫化可的松、潑尼松龍才發(fā)揮作用，肝功能不全者(AST及ALT升高、白蛋白=20g/L)應用，會增加肝臟負擔。建議更換為潑尼松龍晨服。潑尼松、去炎松或地塞米松晨服，對血漿、尿中17-或17，21-羥類固醇的數(shù)量影響不大，以晨8時給藥療效最佳;另晨服可減少藥物對內(nèi)源性激素分泌的反饋性抑制。體內(nèi)激素分泌高峰

21、出現(xiàn)在晨7～8時,藥物對腦垂體分泌的促腎上腺皮質(zhì)激素的負反饋作用最小。一旦停藥，內(nèi)源性激素仍可正常分泌。,處方調(diào)劑中的藥學服務(wù),外用糖皮質(zhì)激素制劑的禁忌證(1)對糖皮質(zhì)激素或其賦形劑過敏者禁用。(2)不能用于皮膚潰瘍或有皮膚萎縮的部位。(3)不能單獨用于局部有明顯細菌、真菌及病毒感染的疾病和創(chuàng)面。(4)強效及超強效激素(莫米松、氟氫松、倍氯米松、鹵米松、哈西奈德、氯倍他索)不宜大面積使用。(5)任何外用激素制劑均不應長期、大面

22、積使用。(6)面部和陰部等柔嫩及皺褶部位應避免長期外用。,處方調(diào)劑中的藥學服務(wù),男性 21歲, 股癬 外用皮炎平所致萎縮,處方調(diào)劑中的藥學服務(wù),女性30歲 激素依賴性皮炎,處方調(diào)劑中的藥學服務(wù),(四)藥師推薦用藥的風險(1)盡量推薦非處方藥,處方藥應依據(jù)處方或說明書的適應證(勿超范圍)推薦；(2)非商業(yè)利益的驅(qū)動；(3)提示應警戒的藥品不良反應、有害藥物相互作用；(4)征得患者或家屬的同意；(5)有問題及時請教專家或醫(yī)師。,

23、處方調(diào)劑中的藥學服務(wù),(五)有關(guān)劑量的失誤-劑量過小 《處方管理辦法》規(guī)定：“處方量應遵照藥品說明書的常規(guī)用量使用”，超量應用應注明原因并在處方再次簽名。藥品說明書規(guī)定劑量一般是指18-60歲成年人一次給藥后產(chǎn)生治療作用的藥量，低于劑量可能無效、低效；超量可致中毒或不良反應。 “量變到質(zhì)變”最典型的注譯是藥品。能引起最小藥理效應劑量稱為最小有效量(閾劑量)；使疾病獲得療效又較安全的劑量稱為治療量(常量)，為用藥極限，超過

24、有瀕臨中毒的可能劑量為極量，為允許使用的最大量。能引起毒性的劑量為中毒量；致人體死亡的為致死量，但不屬于劑量的范疇。,處方調(diào)劑中的藥學服務(wù),(五)有關(guān)劑量的失誤 山東省一農(nóng)民給果樹噴灑農(nóng)藥對硫磷(1605)后身感不適，出現(xiàn)：①毒蕈堿樣癥狀(腹痛、瞳孔縮小、流涎、支氣管痙攣);②煙堿樣癥狀(肌震顫、抽搐、心率加快、血壓升高)；③中樞神經(jīng)癥狀(疲乏、煩躁、驚厥、昏迷等)。臨床診斷為“有機磷中毒”。靜脈注射阿托品4mg，并靜滴葡萄糖注

25、射液，1h病情加重，后搶救20min死亡。原因：(1)阿托品劑量不足，未達到“阿托品 化”。(2)阿托品不能破壞磷酸酯類物質(zhì)，不能使被抑制的膽堿酯酶恢復活力，不能分解乙酰膽堿，對由高毒類農(nóng)藥所致重度中毒應同時聯(lián)合應用氯解磷定。,處方調(diào)劑中的藥學服務(wù),(二)有關(guān)劑量的失誤-劑量過大 海南省陵水縣醫(yī)院對一入院情況尚好待產(chǎn)婦女進行催產(chǎn)，上午10：30陰道內(nèi)放置米索前列醇片100μg，1h后出現(xiàn)規(guī)則宮縮，14：45接生過程中，發(fā)現(xiàn)子

26、宮破裂，子宮破口約12cm，腹腔積血5000ml，因失血過多于21：15死亡。(1)米索前列醇劑量過大,一般為25～50μg。(2)米索前列醇可軟化宮頸，增強子宮張力及宮內(nèi)壓，縮短產(chǎn)程，利于分娩，但不良反應與劑量呈相關(guān)性(3)陰道后穹隆放置后應平臥30min，警惕因張力因素的危險(出血、宮縮、生殖器破裂)，應觀察6h。,處方調(diào)劑中的藥學服務(wù),(五)有關(guān)劑量的失誤-劑量過大 河南一人民醫(yī)院為１女性膽管炎圍術(shù)期者,外聘專家處

27、方應用美羅培南10g，靜脈滴注,于術(shù)后3h出現(xiàn)五官、牙齦出血、手術(shù)創(chuàng)面滲血，醫(yī)師認為是正常手術(shù)后出血和牙結(jié)石出血，繼續(xù)靜滴，結(jié)果于術(shù)后5h出現(xiàn)失血性休克(血紅蛋白5.7g/dl、血壓30/20mmHg)，經(jīng)搶救無效死亡。(1)劑量過大,一般為1g，醫(yī)師筆誤而藥師盲目信服。(2)眾多頭孢(頭孢孟多酯、頭孢特侖匹酯、頭孢泊肟匹酯、唑林、布烯、曲松、哌酮、甲肟、唑肟、克肟、美唑、米諾、拉氧頭孢、美羅培南可抑制腸道正常菌群，減少維生素K合成

28、，導致維K依賴性凝血因子合成減少；并減弱凝血功能(低凝血酶原血癥)而致出血。應監(jiān)測出血、凝血指標、補充維生素。,處方調(diào)劑中的藥學服務(wù),二.人體的生物鐘 人體生物鐘規(guī)律即指體內(nèi)調(diào)控某些生理、生化和行為有節(jié)奏地出現(xiàn)的生理學機制。(1)肝臟合成膽固醇時間多在夜間0～2時；(2)血小板雙相聚集性的增強在晨起6～9時；(3)胃酸分泌晨起5～11時最低，下午2～次晨2時最高；(4)胰島β細胞分泌胰島素晨始升高，午

29、后達峰，凌晨跌谷;同時3餐出現(xiàn)3次血糖高峰，血濃度由20μIU/ml而升到50～150μIU/ml。(5)糖皮質(zhì)激素分泌具晝夜節(jié)律，7～10時為高潮(約450nmol/L)，隨后漸降(下午4時約110nmol/L)，午夜0時為低潮(由促皮質(zhì)激素晝夜節(jié)律),處方調(diào)劑中的藥學服務(wù),,人體大約有300多種與生命活動，各種分泌、排泄都有節(jié)律變化，而藥物在體內(nèi)的吸收和代謝直接受到相關(guān)酶分泌和受體作用的影響，如根據(jù)酶和受體的分泌和活動節(jié)奏選擇適合

30、用藥時間，很可能療效更好、不良反應更小。,處方調(diào)劑中的藥學服務(wù),,(一)重要活性物質(zhì)時辰性:乙酰膽堿和組胺0～2時肝臟膽固醇合成0～2時心肌缺血主峰6～12時，次峰18～24時，尤以第1主峰兒茶酚胺、腎素晨6～7時血管緊張素、血管緊張素Ⅱ、醛固酮晨6～8時胃酸下午2時至次晨2時 血小板雙相聚集性晨6～9時 癌細胞上午10時生長最快，次峰在22～23時,處方調(diào)劑中的藥學服務(wù),(二)病理學的時辰性 心肌梗死和心源

31、性猝死有晝夜節(jié)律。一項研究納入703例患者，發(fā)現(xiàn)心肌梗死發(fā)作頻率在晨醒后明顯增加，9～10時達峰；穩(wěn)定或不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)作的晝夜節(jié)律十分相似。對1002例慢性穩(wěn)定型心絞痛患者的總計33999次發(fā)作進行分析，發(fā)現(xiàn)從0～6時發(fā)作次數(shù)最少，6時后增多，10～12時發(fā)作達峰，這一節(jié)律在勞力型心絞痛者尤其顯著。 抗心絞痛藥療效也有節(jié)律性，鈣通道阻滯劑、β受體阻斷劑、硝酸酯類藥上午服用，明顯擴張冠狀動脈、改善心肌缺血，下午服用作用強度不如

32、前者。,處方調(diào)劑中的藥學服務(wù),(三)藥物作用的時辰性-平喘藥 哮喘患者呼吸道阻力增加，通氣功能下降，呈晝夜節(jié)律性變化：①一般于夜晚或清晨氣道阻力增加，呼吸道開放能力下降，可誘發(fā)哮喘；②凌晨0～2時哮喘患者對乙酰膽堿和組胺反應最為敏感的時間；③黎明前腎上腺素和環(huán)磷腺苷(cAMP)濃度、腎糖皮質(zhì)激素低下，是哮喘的好發(fā)時間，故多數(shù)平喘藥以臨睡前服用為佳。睡時，體內(nèi)皮質(zhì)激素水平最低，哮喘也多發(fā)生在此時，故夜間睡前應用糖皮質(zhì)激素、茶堿

33、緩釋劑，可明顯減輕哮喘的夜間發(fā)作。,處方調(diào)劑中的藥學服務(wù),(三)藥物作用的時辰性-調(diào)節(jié)血脂藥 體內(nèi)的脂肪約66％在體內(nèi)合成，僅33％源于食物。雖然幾乎所有器官均可合成膽固醇，但主要場所是在肝臟和小腸。70％～80％膽固醇由肝臟合成，因此，肝合成的膽固醇是形成高脂血癥主要原因。 肝合成膽固醇主要在夜間進行,合成高峰在凌晨2～3時;(1)膽固醇合成酶系統(tǒng)在夜間合成增加；(2)雄、雌激素于夜間分泌增加,促進三酰甘油升高

34、，使肝臟分泌低密度脂蛋白速度加快;(3)?-唾液淀粉酶活性最高。,處方調(diào)劑中的藥學服務(wù),(三)藥物作用的時辰性-抗高血壓藥 正常人由于血管的舒縮規(guī)律，血壓在晝夜之間有著顯著的周期變化！ 晨起6時后開始升高，7時正常工作， 9～ 10時達峰。在傍晚開始降低，3時睡眠期降至最低。血壓晝夜節(jié)律變化主要與腦脊液中腎上腺素晝夜變化有關(guān)，血液、尿液、腦脊髓液中的腎上腺素在9～15時維持在較高水平，而在睡眠中處于低

35、水平。 血壓首峰: 9～10時 血壓次峰: 14～16時 血壓谷值: 0～6時chen CH,Ting CT,Lin SJ,et al.Am J Cardiol,1995,75:1239,處方調(diào)劑中的藥學服務(wù),抗高血壓藥-血壓晨峰出現(xiàn) ?交感神經(jīng)活性 ?腦脊髓液腎上腺素9～15時 ?兒茶酚胺 ?腎素 ?血管緊張素Ⅱ ?醛固酮 ?腎上腺素能?受

36、體活性 ?一氧化氮,,血壓升高,,,,處方調(diào)劑中的藥學服務(wù),處方調(diào)劑中的藥學服務(wù),處方調(diào)劑中的藥學服務(wù),抗高血壓藥的給藥時間-杓型高血壓 在給藥上，抗高血壓藥應遵循時辰藥理學和血壓節(jié)律，給藥時間治療學包含了24h血壓模式的流行病學和可能的給藥時間(節(jié)律)來決定抗高血壓藥的藥效學和藥動學，包括顯著降低清晨的收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)，使升高的晝、夜和24h平均血壓恢復正常，使異常的24h血壓模式變?yōu)檎５蔫夹湍Ｊ?，從?/p>

37、降低心血管事件的風險。于血壓高峰前給藥可有效控制血壓。杓型高血壓—晨起。Hermida R， C，Smolensky， M H. Chronotherapy of hypertension[J]. Cun Opin nephrol Hypertens[J].2007，13:501～506,處方調(diào)劑中的藥學服務(wù),抗高血壓藥的給藥時間-非杓型高血壓(1)少部分患者(約10%);(2)由于血壓晝夜節(jié)律異常、動脈硬化、左心功能不全，血壓于夜

38、間降低＜10%或＞日間血壓20%，血壓曲線呈非杓型，為非杓型高血壓。(3)為高血壓者血壓晝夜節(jié)律異常的一種形式。(4)發(fā)生腦卒中、腎功能障礙、左心室肥厚危險性增高(5)患者左心室心肌質(zhì)量及心肌質(zhì)量指數(shù)明顯增加，舒張早期血流的峰值流速減慢，心房收縮期血流的峰值流速、流速積分加大。孫寧玲，暮 揚，荊珊，等.人體血壓類型與風險[J].中國高血壓雜志，2007，15(1):26～28Gosse P，Lasserre R，Minific

39、 C，et al.Blood pressuer surge on rising hypertens[J].Hypertesion，2004，22：1113～1118,處方調(diào)劑中的藥學服務(wù),(6)非杓型高血壓病患者較杓型者更易發(fā)生左心室肥厚及左室舒張功能減退，腦卒中的發(fā)生率明顯高于杓型患者，且腦血管損傷比杓型患者嚴重，無癥狀腦血管病多發(fā)生于非杓型高血壓。 因此，對非杓型患者于血漿峰值前給藥效果最明顯，同時可提高血漿中一氧化氮的含量

40、，有利轉(zhuǎn)變?yōu)殍夹蜖顟B(tài)。研究顯示，晚間服用培哚普利與晨服比較，晚間用藥則能更好的降壓，切可扭轉(zhuǎn)非杓型高血壓為杓型高血壓狀腦血管病多發(fā)生于非杓型血壓。 Hermida R， C，Smolensky， M H. Chronotherapy of hypertension[J]. Cun Opin nephrol Hypertens[J].2007，13:501～506,處方調(diào)劑中的藥學服務(wù),(三)藥物作用的時辰性-抗心絞痛藥　　心肌缺血、

41、室性心律失常、急性心絞痛和心臟猝死的發(fā)病呈現(xiàn)近日節(jié)律變化，發(fā)作高峰時間均在上午6～12時。其中不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)作峰時間為6～12時，慢性穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)作峰時間為10～11時　　6～11時冠狀動脈血流明顯減少，心肌缺血、血小板聚集增加，為心肌供血不足高峰，此時也最易發(fā)生心絞痛。故上午用藥比下午用藥更有效。    急性心功能不全其表現(xiàn)為呼吸困難，多發(fā)生于夜間熟睡時，因此治療用藥最佳時間為凌晨3～4時。,處方調(diào)劑中的

42、藥學服務(wù),(四)抗菌藥物的藥效/藥動學類型: 依據(jù)藥效學指標(PD)：最低抑菌濃度(MIC)和抗生素后效應(PAE)；藥動學指標(PK)：藥-時曲線下面積(AUC)、達峰濃度(Cmax)、半衰期(t1/2)、作用時間(T)。PK/PD旨在研究抗菌藥物劑量、抗菌活性與血漿濃度或作用時間的相關(guān)性?！。?濃度依賴型：①抗菌活性與濃度密切相關(guān)，濃度越高抗菌活性越強，而與細菌接觸時間關(guān)系不密切;②具首劑接觸作用(FEE);③有較長的PA

43、E;④提高峰濃度可提高療效。藥物有氨基糖苷類、氟喹諾酮類、泰利霉素、兩性霉素Ｂ、甲硝唑、替硝唑等。,處方調(diào)劑中的藥學服務(wù),1.氨基糖苷類-濃度依賴型抗生素(1)集中一日劑量1次給藥，有利于Cmax/MIC>8～12倍;(2)提高血漿峰濃度療效好;不必顧慮與細菌接觸時間;(3)1次給藥耳、腎毒性≤多次給藥，一次給藥消除加快，dC/dt=－kC，多次給藥在體內(nèi)積累多。 異帕米星一日1次給藥可減少耳、腎毒性，與一日2次或

44、阿米卡星一日2次給藥相比，異帕米星的耳、腎毒性較低，血肌酐增高和腎損傷百分比均低。(4)通道關(guān)閉：首劑給藥后陰性菌可產(chǎn)生適應性耐藥，第1次給藥后6～16h耐藥性最高，24h敏感性又恢復，在第２次給藥時不僅殺菌作用弱，且增加耐藥。 基于上述結(jié)論：氨基糖苷類的給藥時間應每日１次，且下午2時注射毒性最低。不應一日多次！ Craig WA. J Antimicrob Chemother,1993 ,31 (Suppl D):149

45、.,處方調(diào)劑中的藥學服務(wù),1.氨基糖苷類-濃度依賴型抗生素 一項對腎皮質(zhì)細胞損傷和凋亡的研究顯示，異帕米星的毒性較其他氨基糖苷類低。最新研究表明，氨基糖苷類抗生素的腎毒性與每日給藥時間與次數(shù)也密切相關(guān)，當每日1次、于下午1:30給藥時，腎毒性發(fā)病率最低。主要機制是腎臟腎小管細胞攝取氨基糖苷類的藥動學呈非線性和飽和性以及晝夜節(jié)律性。應盡量避免午夜～凌晨期間給藥。 El Mouedden M, Laurent G, Min

46、geot-Leclercq MP, et al. Antimicrob Agents Chemother, 2000,44(3):665. Ougier F, Claude D, Maurin M, et al. Antimicrob Agents Chemother, 2003;47(3):1 010.,處方調(diào)劑中的藥學服務(wù),2.短效β-內(nèi)酰胺類-時間依賴型抗生素 時間依賴型：①血漿半衰期短(4h內(nèi))；②抗菌活性與接觸

47、細菌時間密切相關(guān)，時間越長活性越大；③與血漿峰濃度關(guān)系較小，僅高于MIC的40% ；④幾無PAE和首劑接觸作用;⑤對繁殖期細菌作用明顯，對靜止期細菌影響小，即“繁殖期快速殺菌劑”。此外，在高滲環(huán)境中，細菌細胞壁損傷或缺損，細菌仍能繼續(xù)生存或潛伏，但無致病力，稱L-型細菌；停藥后可迅速修補與合成細胞壁，恢復致病力。 包括青霉素類、短效的頭孢菌素、氨曲南、短效大環(huán)內(nèi)酯類、萬古霉素、林可霉素、克林霉素、磷霉素、氟胞嘧啶。,處方調(diào)劑中的

48、藥學服務(wù),2.短效β-內(nèi)酰胺類-時間依賴型抗生素(1)血漿峰濃度不宜過高，當血漿濃度低于MIC時，細菌很快生長，達到MIC時增加濃度并非增加療效；(2)延長高于MIC的持續(xù)時間，高于MIC40%時的療效最佳。需維持一定時間的血漿濃度，才可保證療效。(3)一日多次(2～4次)，保持持續(xù)接觸和打擊細菌時間　 青霉素療效與給藥方法直接相關(guān)，有效給藥方法為每隔6h給藥１次，保持有效的血漿濃度。青霉素僅在細胞分裂后期細胞壁形成的短時有

49、效，在短時間以較高的血漿濃度對治療有利。靜滴給藥宜將1次劑量溶于50～100ml氯化鈉溶媒中，于0.5h滴畢，既可在短時間內(nèi)形成較高血漿濃度，又減少因藥物分解而致敏。,處方調(diào)劑中的藥學服務(wù),３.時間依賴型且持續(xù)較長的抗菌藥物 具有時間依賴性抗生素的基本性質(zhì)，但有較長的PAE或血漿半衰期，要求延長藥物接觸時間，但允許血漿藥物濃度有一定波動。包括有鏈陽霉素、四環(huán)素類、糖肽類、碳青霉烯類、氟康唑、利奈唑胺、阿奇霉素。當前的主要問題:

50、(1)對時間緊、不能保證一日多次給藥者、盡量選擇濃度依賴型抗菌藥物；(2)注意時間間隔(靜滴-輸液-靜滴)，3次≠3餐 (3)盡量選擇能轉(zhuǎn)換替代治療的藥物（靜滴-口服）;(4)阿奇霉素不宜長時間連續(xù)服用(5日)。,處方調(diào)劑中的藥學服務(wù),三、聯(lián)合用藥潛在不良相互作用 藥物相互作用泛指同時或相隔一定時間內(nèi)使用兩種或兩種以上藥品，一種藥受另一種藥的影響，由于其間或與人體間的作用，改變了一種藥品原有性質(zhì)、體內(nèi)過程和組織對藥品的敏

51、感性，改變藥品的效應和毒性。相互作用是雙相的，有益的使療效協(xié)同或毒性降低；有害的使療效降低和毒性增強，可帶來嚴重甚至危及生命的后果。相互作用亦有發(fā)生在體外，引起的理化反應使藥品出現(xiàn)渾濁、沉淀、變色和活性降低，即為配伍禁忌。如維生素C+苯巴比妥鈉(渾濁析出)、青霉素+異丙嗪(沉淀)。,處方調(diào)劑中的藥學服務(wù)聯(lián)合用藥增加藥品不良事件的風險,處方調(diào)劑中的藥學服務(wù),(一)聯(lián)合用藥不良相互作用-調(diào)節(jié)血脂藥 血脂異常多為混合性血脂增高,鑒于沒

52、有全效藥，單一藥物治療往往難以奏效,！單藥加倍,不如兩藥搭配! 如單純增加他汀類藥劑量(加倍)降脂效果(LDL-ch)提高2.23%,但他汀類+依折麥布=提高25%。 他汀類藥+非諾貝特—混合性高脂血癥 他汀類藥+煙酸—低HDL-ch血癥 膽酸螯合劑+依折麥布—高CH血癥 非諾貝特+ω-3脂肪酸—嚴重高TG血癥 膽酸螯合劑+煙酸—嚴重混合高脂血癥,處方調(diào)劑中的藥學服務(wù),正常血管,動脈粥樣

53、斑塊進展,脂質(zhì)沉積,斑塊破裂/血栓形成,處方調(diào)劑中的藥學服務(wù),聯(lián)合用藥潛在不良相互作用-調(diào)節(jié)血脂藥表1.血脂異常的臨床簡易分型__________________________________________分型 表現(xiàn) 相當于WHO表型TC 高膽固醇血癥 增高 Ⅱa、ⅣTG 高甘油三酯血癥 增高  Ⅰ、ⅡbT

54、C+TG 混合型高脂血癥 增高+ 增高 Ⅲ HDL-ch增高LDL-ch 高低密度脂蛋白血癥 LDL-ch增高HDL-ch 低高密度脂蛋白血癥 降低 Ⅳ、V___________________________________________,處方調(diào)劑中的藥學服務(wù),聯(lián)合用藥潛在不良相互作用-調(diào)節(jié)血脂藥,指標

55、 他汀類 藥 貝丁酸類藥降低脂蛋白酯酶(LDL) 降低富含甘油三酯脂蛋白升高高密度脂蛋白(HDL) 降低餐后血脂改善LDL大小的特性預防脂蛋白氧化,++++++?++,++++++++++＋,處方調(diào)劑中的藥學服務(wù),聯(lián)合用藥潛在不良相互作用-調(diào)節(jié)血脂藥 采用阿托伐他汀、普伐他汀和辛伐他

56、汀單藥治療發(fā)生肌溶解癥的危險相似且低，1萬人每年橫紋肌溶解癥發(fā)生率為0.44；貝丁酸類為2.82(p＝0.56)；而未用藥者發(fā)生率為0(p＝0.56)。 但他汀類+貝丁酸類的危險性增加，特別是老年糖尿病患者使用阿托伐他汀、普伐他汀與一種貝丁酸類聯(lián)合治療橫紋肌溶解癥發(fā)生率增至5.98(死亡31例)。表現(xiàn)為彌散性的肌痛(胸背、腰肩、腿足、乳房)、肌軟弱(肢體無力)、赤褐色尿、肌酸激酶(CPK)升高至大于正常值10倍（25～200U

57、/L×10）以上、肌紅蛋白(Mb)升高3倍(70ng/ml×3)。,處方調(diào)劑中的藥學服務(wù),服用他汀類藥發(fā)生肌病機制-處理措施：(1)改變細胞膜脂質(zhì)組成，影響胞膜的通透性和穩(wěn)定性，并影響胞膜上的鈉-鉀通道，導致細胞損傷。(2)抑制羥甲戊二酰輔酶A還原酶和下游甲羥戊酸通路。(3)增高肌細胞內(nèi)鈣濃度，使氯通道失活。(4)聯(lián)合應用酶抑藥，干擾CYP3A4(洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀)、CYP2C8(洛伐

58、他汀)、CYP2C9(氟伐他汀、瑞舒伐他汀)、CYP2C19(瑞舒伐他汀)代謝，使在體內(nèi)蓄積。(1)以中等劑量他汀類和貝丁酸類聯(lián)合應用，肌病發(fā)生率較低，劑量不宜過大，且不宜在同一時間服用。(2)晨起服用貝丁酸類藥而晚上服用他汀類藥；或隔日分別交替服用。,處方調(diào)劑中的藥學服務(wù),0 4 8 12 16 20 24,瑞舒伐他汀13-16,阿托伐他汀14,非

59、諾貝特4.9,吉非貝齊1.5,氟伐他汀1.2,聯(lián)合用藥潛在不良相互作用-調(diào)節(jié)血脂藥血漿半衰期,普伐他汀1.5,洛伐他汀3,辛伐他汀3.2,處方調(diào)劑中的藥學服務(wù),血清TC、TG水平與心血管事件和死亡率呈U型，但過低CH和TG水平可致非心血管事件和死亡率增加，包括腦出血、卒中、腫瘤、感染、抑郁、含甾醇結(jié)構(gòu)泌激素分泌缺乏。因此，調(diào)脂應有底線，注意控制血清TC、TG水平不宜過低。 TC在體內(nèi)參與細胞及胞膜組成，并對維持細胞膜起著重要作

60、用。血清TC水平過低，會使細胞膜彈性降低，脆性增加，致使血管壁脆弱。加之腦內(nèi)小血管缺乏外周組織支持，抵抗血壓變化的能力較低，當血壓驟然升高時，血管極易破裂出血。,處方調(diào)劑中的藥學服務(wù),TC是體內(nèi)重要激素的原料，在代謝后轉(zhuǎn)化為孕醇酮，再由孕醇酮合成腎上腺皮質(zhì)激素、孕酮、雄激素、雌激素等。對調(diào)節(jié)糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝，水、電解質(zhì)平衡、應激性反應、免疫功能均有重要影響。如TC水平過低也不利于健康。因此，調(diào)脂對缺血性卒中有預防作用，但對出血性中風

61、作用并不顯著，特別當LDL-ch小于1.8mmol/L時，就有腦出血的危險。70歲以上男性中，血漿TC值低于4.14mmol/L 者，其罹患憂郁癥的危險幾率為其他人的3倍，所以對高脂血癥者，在調(diào)脂藥治療時注意評估其風險。 高脂血癥—缺血性腦卒中 低脂血癥—出血性腦卒中,/3,處方調(diào)劑中的藥學服務(wù),(二)聯(lián)合用藥不良相互作用-抗血小板藥 為保護抗血小板藥所致的胃黏膜損傷，ACC提倡抗血小板藥氯吡格雷+質(zhì)子泵抑制劑，但均經(jīng)CYP2

62、C19代謝，(1)氯吡格雷為前藥；(2)體內(nèi)分2步代謝，均經(jīng)CYP2C19，約2%的活性成分與血小板P2Y12受體結(jié)合，發(fā)揮抗血小板作用，即使受到極小干擾，均影響療效和導致心血管不良事件。(3)CYP2C19具多態(tài)性(25個)，常見CYP2C19*2，約有50%中國人,34%黑人, 25%白人,19%美裔墨西哥人攜帶至少一種功能降低的CYP2C19*2 等位基因，他們均為慢代謝者，可與抗血小板藥相互競爭CYP2C19，降低療效，增

63、加心血管不良事件和卒中的風險。 ACCF/AHA Clopidogrel Clinical Alert: Approaches to the FDA “Boxed Warning”，J Am Coll Cardiol, doi:10.1016/j.jacc.2010.05.013 (Published online 28 June 2010),處方調(diào)劑中的藥學服務(wù),處方調(diào)劑中的藥學服務(wù),處方調(diào)劑中的藥學服務(wù),處方調(diào)劑中的藥學服務(wù),處方

64、調(diào)劑中的藥學服務(wù),聯(lián)合用藥潛在不良相互作用-抗血小板藥 研究顯示(15353例)：氯吡格雷與PPI長期合用增加心臟突發(fā)事件及死亡率(增加50%)，氯吡格雷+奧美、蘭索、泮托、埃索美拉唑均經(jīng)CYP2C19、CYP2C8、CYP3A4代謝！是否選擇雷貝拉唑、雷尼替??！ 奧美>蘭索>埃索>泮托>雷貝(極少代謝) (1)應用氯吡格雷時慎用PPI，必要時改用影響較小的雷貝拉唑、雷尼替丁及胃黏膜保護劑米索

65、前列醇、硫糖鋁；或用不經(jīng)CYP代謝的抗血小板藥普拉格雷；(2)間隔2-4個半衰期；(3)2010年3月美國FDA要求修改標簽“氯吡格雷潛在因減效而增加心血管事件風險孫忠實.抗血小板藥在心血管事件的利弊權(quán)衡[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析雜志，2009，9(7):485.,處方調(diào)劑中的藥學服務(wù),聯(lián)合用藥潛在不良相互作用,處方調(diào)劑中的藥學服務(wù),(三)聯(lián)合用藥不良相互作用-抗抑郁藥 5-羥色胺(5-serotonin，5-HT)在自然

66、界分布極廣，在大腦中參與多種功能，如情感、睡眠、嗜好、血壓、疼痛、焦慮、抑郁、偏頭痛等。而5-HT再攝取抑制劑主要抑制神經(jīng)末梢對5-HT的再攝取，增加突觸部位5-HT濃度，并減少大腦內(nèi)5-HT的氧化脫氨降解，增強中樞5-HT神經(jīng)功能和受體部位5-HT含量，發(fā)揮抗抑郁作用。 但正常的5-HT代謝途徑如受到阻斷、受體被抑制或再攝取過程被抑制，則造成5-HT體內(nèi)大量蓄積，引發(fā)5-HT綜合征，出現(xiàn)精神錯亂、出汗、腹瀉、高血壓、發(fā)熱、神

67、經(jīng)肌肉陣顫或震顫等癥狀。,處方調(diào)劑中的藥學服務(wù),(三)聯(lián)合用藥潛在不良相互作用-抗抑郁藥 能阻斷5-HT受體或增強5-HT功能的藥品有(1)抗過敏藥：賽庚啶；(2)曲坦類抗偏頭痛藥：舒馬曲坦、那拉曲坦、利扎曲普坦、佐米曲普坦、阿莫曲普坦、依來曲普坦；(3)單胺氧化酶抑制劑：司來吉蘭、帕吉林、苯乙肼、異唑肼、反苯環(huán)丙胺、嗎氯貝胺(4)減肥藥芬氟拉明；(5)抗抑郁藥氯米帕明、阿米替林、丙咪嗪。 當與曲坦類抗偏頭痛藥、單

68、胺氧化酶抑制劑、芬氟拉明聯(lián)合應用時，應警惕引發(fā)5-HT綜合征。應注意在停用單胺氧化酶抑制劑后14天才可應用，反之亦然。,處方調(diào)劑中的藥學服務(wù),,四、食物與藥物潛在不良相互作用-水 水是七大營養(yǎng)素(碳水化合物、脂肪、蛋白質(zhì)、維生素、微量元素、纖維素和水)之一，“寧可7日無餐，不可1日沒水”！ 喝水是每天經(jīng)常作的事情。但在服用某些藥時，宜多飲水或不宜飲水，否則是“ 旱水行舟”或“水蔓金山”，因為此時飲水已不單是

69、滿足生理需要，而是對療效有益，作為配合治療的一部分，宜予提示患者重視。,處方調(diào)劑中的藥學服務(wù),(1)水化治療的藥品 為減弱藥物毒性，避免器官損傷，或治療采用“水化療法”。(1)蛋白酶抑制劑：在聯(lián)合治療(雞尾酒療法)多數(shù)可形成尿道或腎結(jié)石，為避免尿結(jié)石發(fā)生，宜增加進水量(2)雙磷酸鹽：阿侖膦酸鈉(福善美)、帕屈膦酸鈉(雅利達)、氯屈膦酸鈉在治療高鈣血癥時，可致電解質(zhì)紊亂和水丟失。(3)抗痛風藥：排酸藥如硫氧唑酮(痛風利仙)、丙磺