凝血藥物作用機制及抗凝治療藥學(xué)監(jiān)護

1、凝血機制及 抗凝治療中藥師關(guān)注點,,1.正常的凝血途徑2.常見抗凝藥物介紹3.影響凝血功能的藥物,,抗栓治療,?抗血小板治療：動脈管腔小，壓力高，血流速度快，剪切應(yīng)力高，血小板易于聚集，容易形成血小板血栓，因此動脈血栓的防治應(yīng)以抗血小板為主。,?抗凝治療：靜脈管腔大，壓力低，血流速度慢，血小板不容易聚集，但易于觸發(fā)、激活、啟動內(nèi)原性凝血系統(tǒng)，形成纖維蛋白血栓，靜脈系統(tǒng)血栓的防治主要針對

2、凝血酶，所以也叫做抗凝治療。,,,凝血過程：是血漿中的凝血因子有序的活化，最終使纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白的過程。,“瀑布式的酶促反應(yīng)”,1.凝血酶原酶形成階段,分為三個階段：2.凝血酶形成階段,3.纖維蛋白形成階段,,,,,X,PLT,Thrombin,ProthrombinFibrinogen,Fibrin,PLTXaVa,IXaVIIIa,VIIIa,IX

3、V,XIa,XII,XIIa,XI,內(nèi)源性凝血系統(tǒng),TF,VIIa,外源性凝血系統(tǒng),級聯(lián)放大,在凝血共同途徑中有兩步重要的正反饋反應(yīng)，有效地放大了內(nèi)外源凝血途徑的作用。一是Xa形成后，可反饋激活因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ；二是凝血酶形成后，可反饋激活因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ、Ⅺ、以及凝血酶原。凝血酶還可促使血小板發(fā)生聚集和釋放反應(yīng)，刺激血小板收縮蛋白引起血塊退縮。但大量凝血的產(chǎn)生卻反過來破壞因子Ⅷ、和因子Ⅴ，這

4、是正常凝血的負反饋調(diào)節(jié)，以防止不適當(dāng)?shù)倪^度凝血。,,香豆素類凝血因子間接抑制劑 肝素類凝血因子直接抑制劑｛凝血酶直接抑制劑 因子Xa直接抑制劑｝,凝血瀑布,外源性途徑,內(nèi)源性途徑,Ⅹa因子,Ⅱ因子(凝血酶原),Ⅱa因子(凝血酶),纖維蛋白原,纖維蛋白,肝素低分子肝素,磺達肝癸鈉,華法林,維生素K 依賴抑制Ⅱ、Ⅲ、Ⅸ、Ⅹ因子Ⅹ因子,利伐沙班阿哌沙班,達比加群,比伐盧定依賴于抗凝血酶發(fā)揮作用,香豆素

5、類：華法林,凝血因子間接抑制劑 肝素類,依賴體內(nèi)的抗凝血酶，間接起抗凝作用大多有誘發(fā)HIT的風(fēng)險隨著分子量的減小，單一因子靶向性（抗Xa）增強,,,,,華法林的用藥教育：,（1）服用目的：華法林為口服抗凝藥，用于治療和預(yù)防血栓栓塞疾病。（2）治療持續(xù)時間：3個月至終生。（3）為什么監(jiān)測凝血指標(biāo)：華法林起效慢，療效受年齡、個體差異、藥物相互作用、日常飲食、自身疾病狀況（如發(fā)熱、腹瀉等）等諸多因素影響，因而藥物劑量不易掌控，易引起出

6、血或治療不達標(biāo)。通常通過定期INR監(jiān)測來判斷是否達標(biāo)和指導(dǎo)調(diào)整劑量。INR一般穩(wěn)定在2～3之間，既可以很好預(yù)防血栓形成，同時出血的可能性也很小。（4）主要不良反應(yīng)：出血。（5）識別出血和血栓塞的癥狀與體征：患者在服藥期間應(yīng)識別出血的癥狀與體征如牙齦出血、鼻出血、皮膚瘀點瘀斑、眼球結(jié)膜下出血、嘔血或咯血、大便、尿液顏色的改變。血栓塞的癥狀與體征如：胸痛、腹痛、頭暈?zāi)垦！⒅w麻木、活動受限等。,（6）與食物的相互作用：許多食物也會影響華

7、法林的抗凝強度。因此，建議患者保持飲食結(jié)構(gòu)的相對平衡，適當(dāng)減少攝入富含維生素K的食物，不盲目添加營養(yǎng)品和保健品。建議減少使用的食物：動物肝臟、大蒜、魚油、葡萄柚、芒果、 菠菜、卷心菜、蘆筍、西芹、芥藍、豌豆等。（7）服用華法林期間，盡量避免自行服用其他藥物，如需要請咨詢醫(yī)師或藥師。（8）服用方法：每天一次，在晚上同一時間服藥。飯前飯后均可。（9）漏服華法林怎么辦：忘記服藥4小時內(nèi)請立即補服，超過4小時請勿補服，第二天正常用藥，不能

8、因為忘記服藥而在第二天加倍。（10）其他注意事項：不同廠家的制劑工藝不同，產(chǎn)品溶出度有差異，不要擅自更改藥物廠家；分割藥片時注意劑量盡可能準(zhǔn)確。日常生活注意自我保護，預(yù)防出血，如衣著寬松柔軟，選用棉質(zhì)衣服，使用柔軟的牙刷，避免碰傷、跌倒等。,,肝素(UFH),? 一種平均分子量為15,000 Da 酸性粘多糖，主要和抗凝血酶,結(jié)合后發(fā)揮抗Ⅹa因子和Ⅱa的作用（1:1）。,? 半衰期較短，藥代動力學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，需要持續(xù)靜脈

9、給藥。有效劑量個體差異大，需要監(jiān)測APTT調(diào)整劑量。有很強的抑制接觸性血栓的能力，過量時可通過魚精蛋白解救。? 可誘發(fā)生肝素誘導(dǎo)的血小板減少(HIT)，25%的患者使用都,都可以發(fā)生輕度的HIT(1型)，無需處理。,? 小部分患者使用后5~10天可以發(fā)生嚴(yán)重的免疫介導(dǎo)的HIT(發(fā)生率約1~3%，使用時間越長發(fā)生率越大)，表現(xiàn)為血小板計數(shù)小于15萬或低于基線的50%，必須立即停藥。,肝素,,,低分子肝素(LMWH)

10、,?????,由肝素解聚而來，平均分子量為4000~6000Da。藥代動力學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，一天一次或兩次皮下注射（禁止肌肉注射），無需常規(guī)監(jiān)測APTT，魚精蛋白只可以部分中和其抗凝作用?？耿鷄因子的作用強于Ⅱa因子（依諾肝素鈉( 克賽) 為100:28，那曲肝素鈣( 速碧林) 為100:20)，不同的低分子肝素間不可以相互替換。對血小板功能的影響較小。發(fā)生肝素介導(dǎo)的血小板減少的幾率(<1%)低于肝素

11、，但如果使用肝素后發(fā)生了HIT ，也不能再使用LMWH。應(yīng)根據(jù)體重（約100U/kg,  過重和較輕的患者應(yīng)酌情酌情增減劑量）、年齡( 大于75 歲，出血風(fēng)險較高的患者可減量至75U/kg)、患者腎臟功能( 肌酐清除率為15~30mL/min ，減為一天一次，<15mL/min ，禁用) 調(diào)整給藥劑量。,低分子肝素,,不同廠牌低分子肝素之前不可以互換,,磺達肝癸鈉（安卓）,? 人工合成，僅含有肝素分子結(jié)構(gòu)中發(fā)揮作用的

12、核心結(jié)構(gòu)— 戊糖單元，只對Ⅹa因子發(fā)揮抑制作用。,? 因為不抑制凝血酶，所以比較適用于出血風(fēng)險較高的患者。,? 半衰期較長，一天一次給藥，皮下注射，極低體重、老年患者可酌情減量，嚴(yán)重腎功能不全的患者禁用（肌酐清除率<30mL/min）。,? 不影響血小板功能，發(fā)生HIT極為罕見,,凝血因子直接抑制劑,與凝血因子間接抑制劑（肝素類）相比- 不依賴體內(nèi)的抗凝血酶- 無誘發(fā)HIT的風(fēng)險- 單一因子靶向性抗凝活性凝

13、血酶直接抑制劑因子Xa直接抑制劑,,比伐盧定,一種肽類水蛭素類似物，可以直接抑制凝血酶，半衰期較短(25min) ，需要靜脈持續(xù)滴注,。,?是出現(xiàn)肝素誘導(dǎo)的血小板減少時的抗凝替代藥物,在有高出血風(fēng)險的ACS 中，比伐盧定可以與血小板GPⅡb/ Ⅲa連用，用于緊急或早期侵入性治療。,也可以用于緊急PCI 的抗凝治療。,,,,,對于腎功能不全（GFR< 30 ml·min-1·1.73m-2）的患者，推薦

14、使用阿加曲班，其經(jīng)腎臟排泄少，主要經(jīng)肝臟代謝，膽汁排泄。,,達比加群 -- 直接凝血酶抑制劑2008年上市,Dabigatran,,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,Fibrin,Fibrinogen,,,,,,,,,,,達比加群,優(yōu)點口服固定劑量（qd)療效及安全性與依諾肝素相似無須調(diào)整劑量，無須常規(guī)凝血功能監(jiān)測無食物或藥物相互作用不足無特異性拮抗劑嚴(yán)重腎功能損害患者（肌酐清除率

15、<30ml/分鐘）禁用,http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000829/WC500041059.pdf,,出血風(fēng)險-ADR,抗凝血藥物抗血小板聚集藥物,可以導(dǎo)致凝血功能障礙的藥物還有那些？,,注1：無血小板減少不良反應(yīng)的抗菌藥物有：頭孢拉定、頭孢羥氨芐、頭孢丙烯（國外報道凝血酶時間延長）、

16、頭孢他美酯（血小板增多）、鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星、慶大霉素、妥布霉素、大觀霉素、依替米星、紅霉素、乙酰螺旋霉素、羅紅霉素、環(huán)酯紅霉素、磷霉素、多粘菌素、去甲萬古霉素、諾氟沙星、左氧氟沙星、蘆氟沙星、依諾沙星、替硝唑、奧硝唑、呋喃妥因、克霉唑、益康唑、伊曲康唑、伏立康唑、制霉菌素、利巴韋林、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、帕尼培南-倍他米隆等。影響血小板的抗病毒藥物：阿昔洛韋（血小板減少性紫癜、彌散性血管內(nèi)凝血、血小板減少）、更昔洛韋和伐昔洛韋（

17、血栓性血小板減少性紫癜）最為嚴(yán)重。,注2：7位碳原子的取代基中有COOH基團的頭孢菌素有阻抑血小板凝集功能，但影響較輕。注3：長期應(yīng)用時，作用尤為明顯。注4：具有N-甲基硫化四氮唑側(cè)鏈的頭孢菌素可與維生素K競爭，從而阻礙谷氨酸的羧化，生成不正常的凝血酶而致凝血障礙，引起意外出血。肝腎功能不全、老年病人、營養(yǎng)不良及合并使用其他影響凝血作用的藥物（如華法林）時，影響較為顯著。以上藥物中以頭孢哌酮、拉氧頭孢影響凝血功能較為嚴(yán)重。 注5：

18、大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類、甲硝唑、奧硝唑、替硝唑、硝酸咪康唑、酮康唑、氟康唑、伏立康唑等抗菌藥物可以抑制肝藥酶，增加華法林的血藥濃度，與華法林合用時，增加華法林的抗凝作用。參考文獻：四川美康醫(yī)藥軟件研究開發(fā)有限公司《藥物臨床信息參考》及陳新謙，金有豫，湯光.《新編藥物學(xué)》第15版。,麻醉藥物對凝血功能的影響,1.局麻藥物可以抑制血小板聚集，抑制凝血功能。利多卡因 布比卡因2.靜脈麻醉藥異丙酚3.吸入麻醉劑氟烷,人工膠體液,羥乙基