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文檔簡介
1、凝血機制及 抗凝治療中藥師關注點,,1.正常的凝血途徑2.常見抗凝藥物介紹3.影響凝血功能的藥物,,抗栓治療,?抗血小板治療:動脈管腔小,壓力高,血流速度快,剪切應力高,血小板易于聚集,容易形成血小板血栓,因此動脈血栓的防治應以抗血小板為主。,?抗凝治療:靜脈管腔大,壓力低,血流速度慢,血小板不容易聚集,但易于觸發(fā)、激活、啟動內(nèi)原性凝血系統(tǒng),形成纖維蛋白血栓,靜脈系統(tǒng)血栓的防治主要針對
2、凝血酶,所以也叫做抗凝治療。,,,凝血過程:是血漿中的凝血因子有序的活化,最終使纖維蛋白原轉變?yōu)槔w維蛋白的過程。,“瀑布式的酶促反應”,1.凝血酶原酶形成階段,分為三個階段:2.凝血酶形成階段,3.纖維蛋白形成階段,,,,,X,PLT,Thrombin,ProthrombinFibrinogen,Fibrin,PLTXaVa,IXaVIIIa,VIIIa,IX
3、V,XIa,XII,XIIa,XI,內(nèi)源性凝血系統(tǒng),TF,VIIa,外源性凝血系統(tǒng),級聯(lián)放大,在凝血共同途徑中有兩步重要的正反饋反應,有效地放大了內(nèi)外源凝血途徑的作用。一是Xa形成后,可反饋激活因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ;二是凝血酶形成后,可反饋激活因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ、Ⅺ、以及凝血酶原。凝血酶還可促使血小板發(fā)生聚集和釋放反應,刺激血小板收縮蛋白引起血塊退縮。但大量凝血的產(chǎn)生卻反過來破壞因子Ⅷ、和因子Ⅴ,這
4、是正常凝血的負反饋調(diào)節(jié),以防止不適當?shù)倪^度凝血。,,香豆素類凝血因子間接抑制劑 肝素類凝血因子直接抑制劑{凝血酶直接抑制劑 因子Xa直接抑制劑},凝血瀑布,外源性途徑,內(nèi)源性途徑,Ⅹa因子,Ⅱ因子(凝血酶原),Ⅱa因子(凝血酶),纖維蛋白原,纖維蛋白,肝素低分子肝素,磺達肝癸鈉,華法林,維生素K 依賴抑制Ⅱ、Ⅲ、Ⅸ、Ⅹ因子Ⅹ因子,利伐沙班阿哌沙班,達比加群,比伐盧定依賴于抗凝血酶發(fā)揮作用,香豆素
5、類:華法林,凝血因子間接抑制劑 肝素類,依賴體內(nèi)的抗凝血酶,間接起抗凝作用大多有誘發(fā)HIT的風險隨著分子量的減小,單一因子靶向性(抗Xa)增強,,,,,華法林的用藥教育:,(1)服用目的:華法林為口服抗凝藥,用于治療和預防血栓栓塞疾病。(2)治療持續(xù)時間:3個月至終生。(3)為什么監(jiān)測凝血指標:華法林起效慢,療效受年齡、個體差異、藥物相互作用、日常飲食、自身疾病狀況(如發(fā)熱、腹瀉等)等諸多因素影響,因而藥物劑量不易掌控,易引起出
6、血或治療不達標。通常通過定期INR監(jiān)測來判斷是否達標和指導調(diào)整劑量。INR一般穩(wěn)定在2~3之間,既可以很好預防血栓形成,同時出血的可能性也很小。(4)主要不良反應:出血。(5)識別出血和血栓塞的癥狀與體征:患者在服藥期間應識別出血的癥狀與體征如牙齦出血、鼻出血、皮膚瘀點瘀斑、眼球結膜下出血、嘔血或咯血、大便、尿液顏色的改變。血栓塞的癥狀與體征如:胸痛、腹痛、頭暈目眩、肢體麻木、活動受限等。,(6)與食物的相互作用:許多食物也會影響華
7、法林的抗凝強度。因此,建議患者保持飲食結構的相對平衡,適當減少攝入富含維生素K的食物,不盲目添加營養(yǎng)品和保健品。建議減少使用的食物:動物肝臟、大蒜、魚油、葡萄柚、芒果、 菠菜、卷心菜、蘆筍、西芹、芥藍、豌豆等。(7)服用華法林期間,盡量避免自行服用其他藥物,如需要請咨詢醫(yī)師或藥師。(8)服用方法:每天一次,在晚上同一時間服藥。飯前飯后均可。(9)漏服華法林怎么辦:忘記服藥4小時內(nèi)請立即補服,超過4小時請勿補服,第二天正常用藥,不能
8、因為忘記服藥而在第二天加倍。(10)其他注意事項:不同廠家的制劑工藝不同,產(chǎn)品溶出度有差異,不要擅自更改藥物廠家;分割藥片時注意劑量盡可能準確。日常生活注意自我保護,預防出血,如衣著寬松柔軟,選用棉質(zhì)衣服,使用柔軟的牙刷,避免碰傷、跌倒等。,,肝素(UFH),? 一種平均分子量為15,000 Da 酸性粘多糖,主要和抗凝血酶,結合后發(fā)揮抗Ⅹa因子和Ⅱa的作用(1:1)。,? 半衰期較短,藥代動力學性質(zhì)不穩(wěn)定,需要持續(xù)靜脈
9、給藥。有效劑量個體差異大,需要監(jiān)測APTT調(diào)整劑量。有很強的抑制接觸性血栓的能力,過量時可通過魚精蛋白解救。? 可誘發(fā)生肝素誘導的血小板減少(HIT),25%的患者使用都,都可以發(fā)生輕度的HIT(1型),無需處理。,? 小部分患者使用后5~10天可以發(fā)生嚴重的免疫介導的HIT(發(fā)生率約1~3%,使用時間越長發(fā)生率越大),表現(xiàn)為血小板計數(shù)小于15萬或低于基線的50%,必須立即停藥。,肝素,,,低分子肝素(LMWH)
10、,?????,由肝素解聚而來,平均分子量為4000~6000Da。藥代動力學性質(zhì)穩(wěn)定,一天一次或兩次皮下注射(禁止肌肉注射),無需常規(guī)監(jiān)測APTT,魚精蛋白只可以部分中和其抗凝作用??耿鷄因子的作用強于Ⅱa因子(依諾肝素鈉( 克賽) 為100:28,那曲肝素鈣( 速碧林) 為100:20),不同的低分子肝素間不可以相互替換。對血小板功能的影響較小。發(fā)生肝素介導的血小板減少的幾率(<1%)低于肝素
11、,但如果使用肝素后發(fā)生了HIT ,也不能再使用LMWH。應根據(jù)體重(約100U/kg, 過重和較輕的患者應酌情酌情增減劑量)、年齡( 大于75 歲,出血風險較高的患者可減量至75U/kg)、患者腎臟功能( 肌酐清除率為15~30mL/min ,減為一天一次,<15mL/min ,禁用) 調(diào)整給藥劑量。,低分子肝素,,不同廠牌低分子肝素之前不可以互換,,磺達肝癸鈉(安卓),? 人工合成,僅含有肝素分子結構中發(fā)揮作用的
12、核心結構— 戊糖單元,只對Ⅹa因子發(fā)揮抑制作用。,? 因為不抑制凝血酶,所以比較適用于出血風險較高的患者。,? 半衰期較長,一天一次給藥,皮下注射,極低體重、老年患者可酌情減量,嚴重腎功能不全的患者禁用(肌酐清除率<30mL/min)。,? 不影響血小板功能,發(fā)生HIT極為罕見,,凝血因子直接抑制劑,與凝血因子間接抑制劑(肝素類)相比- 不依賴體內(nèi)的抗凝血酶- 無誘發(fā)HIT的風險- 單一因子靶向性抗凝活性凝
13、血酶直接抑制劑因子Xa直接抑制劑,,比伐盧定,一種肽類水蛭素類似物,可以直接抑制凝血酶,半衰期較短(25min) ,需要靜脈持續(xù)滴注,。,?是出現(xiàn)肝素誘導的血小板減少時的抗凝替代藥物,在有高出血風險的ACS 中,比伐盧定可以與血小板GPⅡb/ Ⅲa連用,用于緊急或早期侵入性治療。,也可以用于緊急PCI 的抗凝治療。,,,,,對于腎功能不全(GFR< 30 ml·min-1·1.73m-2)的患者,推薦
14、使用阿加曲班,其經(jīng)腎臟排泄少,主要經(jīng)肝臟代謝,膽汁排泄。,,達比加群 -- 直接凝血酶抑制劑2008年上市,Dabigatran,,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,Fibrin,Fibrinogen,,,,,,,,,,,達比加群,優(yōu)點口服固定劑量(qd)療效及安全性與依諾肝素相似無須調(diào)整劑量,無須常規(guī)凝血功能監(jiān)測無食物或藥物相互作用不足無特異性拮抗劑嚴重腎功能損害患者(肌酐清除率
15、<30ml/分鐘)禁用,http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000829/WC500041059.pdf,,出血風險-ADR,抗凝血藥物抗血小板聚集藥物,可以導致凝血功能障礙的藥物還有那些?,,注1:無血小板減少不良反應的抗菌藥物有:頭孢拉定、頭孢羥氨芐、頭孢丙烯(國外報道凝血酶時間延長)、
16、頭孢他美酯(血小板增多)、鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星、慶大霉素、妥布霉素、大觀霉素、依替米星、紅霉素、乙酰螺旋霉素、羅紅霉素、環(huán)酯紅霉素、磷霉素、多粘菌素、去甲萬古霉素、諾氟沙星、左氧氟沙星、蘆氟沙星、依諾沙星、替硝唑、奧硝唑、呋喃妥因、克霉唑、益康唑、伊曲康唑、伏立康唑、制霉菌素、利巴韋林、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、帕尼培南-倍他米隆等。影響血小板的抗病毒藥物:阿昔洛韋(血小板減少性紫癜、彌散性血管內(nèi)凝血、血小板減少)、更昔洛韋和伐昔洛韋(
17、血栓性血小板減少性紫癜)最為嚴重。,注2:7位碳原子的取代基中有COOH基團的頭孢菌素有阻抑血小板凝集功能,但影響較輕。注3:長期應用時,作用尤為明顯。注4:具有N-甲基硫化四氮唑側鏈的頭孢菌素可與維生素K競爭,從而阻礙谷氨酸的羧化,生成不正常的凝血酶而致凝血障礙,引起意外出血。肝腎功能不全、老年病人、營養(yǎng)不良及合并使用其他影響凝血作用的藥物(如華法林)時,影響較為顯著。以上藥物中以頭孢哌酮、拉氧頭孢影響凝血功能較為嚴重。 注5:
18、大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類、甲硝唑、奧硝唑、替硝唑、硝酸咪康唑、酮康唑、氟康唑、伏立康唑等抗菌藥物可以抑制肝藥酶,增加華法林的血藥濃度,與華法林合用時,增加華法林的抗凝作用。參考文獻:四川美康醫(yī)藥軟件研究開發(fā)有限公司《藥物臨床信息參考》及陳新謙,金有豫,湯光.《新編藥物學》第15版。,麻醉藥物對凝血功能的影響,1.局麻藥物可以抑制血小板聚集,抑制凝血功能。利多卡因 布比卡因2.靜脈麻醉藥異丙酚3.吸入麻醉劑氟烷,人工膠體液,羥乙基
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