他汀的心血管保護

1、他汀的多效性與心血管保護,深圳市人民醫(yī)院心內(nèi)科,,董少紅,血脂與動脈硬化他汀的心血管作用機制圍PCI期他汀的作用臨床試驗證據(jù),心腦血管疾病是動脈粥樣硬化進展的結(jié)果,.,Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27S,LDL-C促進動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展,Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27SDaniel J, et al. Nature.2008;4

2、51, 904-913,CV-1104-CR-0042,五種主要類型斑塊中，四種類型斑塊的進展均可導致ACS和心源性猝死的發(fā)生,William Insull, Jr. The American Journal of Medicine. 2009; 122, S3–S14,動脈粥樣硬化性斑塊發(fā)生的機制,Kampoli AM, et al. Trends Mol Med. 2009 Jul;15(7):323-32.,內(nèi)皮功能紊亂、血脂異常

3、和炎癥是動脈粥樣硬化性斑塊發(fā)生的核心,LDL-C氧化導致動脈粥樣硬化的機制,HDL-C抗動脈粥樣硬化的機制,Yamashita S, et al. J Atheroscler Thromb. 2010;17(5):436-51.,,,,,,,,,HDL,Ballantyne CM, et al. Circulation.2008;117(19):2458-2466,,升高HDL-C水平與逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊相關(guān),他汀的作用機制,他汀的

4、作用機制,他汀的分子作用途徑,Ray K, Cannon C. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1425–33,羅俊等.心血管病學研究進展. 2010;31(6):872-4.,,他汀具有的心血管保護的多效性,,,,抑制心臟電生理重塑及調(diào)節(jié)心臟植物神經(jīng)功能,穩(wěn)定粥樣硬化斑塊,抑制心肌重塑及心肌細胞凋亡,抗血小板聚集和抑制血栓形成,改善血管內(nèi)皮功能,抑制炎癥及抗氧化反應,他汀,李瑜等.心血管病學研究進展. 20

5、10;31(1):127-9.,哪些多效性與他汀在PCI圍手術(shù)期的獲益相關(guān),內(nèi)皮受損炎癥反應氧化應激損斑塊易損斑塊,,ACS患者的病理生理特點：不穩(wěn)定易損斑塊，伴隨活躍的炎癥反應,,PCI改變了冠脈血管壁狀態(tài),,,PCI無法改變什么？,血管壁損傷炎癥血栓內(nèi)皮,ACS, acute coronary syndrome(with or without ST-segment elevation). Rioufol G,

6、et al. Circulation 2002;106:804-808.,除罪犯斑塊外的易損斑塊破裂數(shù)量(IVUS),患者(%),79% 的患者有 ? 2個破損斑塊,,,,,N=24,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,5,10,15,20,25,30,0,1,2,3,4,5,ACS患者除罪犯斑塊外，常同時有多個易損斑塊，隨時會發(fā)生破裂,PCI無法改變潛伏的易損斑塊,殘余風險,PCI圍術(shù)期仍然存在心臟不良事件風險,兩種支

7、架的PCI術(shù)后30天均存在不同程度的MACE風險,Kazumiki Nomoto, et al. Circ J 2008;72:1054–1058,裸金屬支架,藥物涂層支架,9.1%,3.9%,,MACE發(fā)生率%,,,,MACE定義為心源性死亡、再發(fā)心梗、靶血管血運重建,PCI手術(shù)還加重了什么？ 加重了炎癥反應,前 24h 48h 7days,,,,,,,,,,,,,,

8、,,,,,,,14,12,10,8,6,4,0,IL-6(pg/ml),,,,,,,,,3.0,2.5,2.0,1.5,1.0,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.0,,前 24h 48h 7days,,,,,,CRP(mg/ml),58名PCI術(shù)患者，評估術(shù)后各炎癥因子情況,Clin Chem Lab Med 2002;40:769–774.,,*與基線相比p<0.05, **與

9、基線相比p<0.01,*與基線相比p<0.05, ***與基線相比p<0.001,PCI術(shù)再增加了什么？ 加重了血管內(nèi)皮損傷,Chest 2007;132;1920-1926,*顯示數(shù)據(jù)為平均值(SD),兩組各階段三種內(nèi)皮標志物的變化,※前與后15分鐘相比＃前與24小時相比△后15分鐘與后24小時相比,,PCI手術(shù)是治療冠脈急性閉塞和減少再狹窄的有效方法近期效果明顯，安全性高，創(chuàng)傷性小、恢復

10、快、住院時間短極大的改善了嚴重心血管病患者的生活質(zhì)量和存活率,PCI手術(shù)：幾多歡喜,PCI對基礎(chǔ)病變并不起作用，治療后患者的心血管風 險仍較高 — PCI治療后4年內(nèi)，30％的患者將會發(fā)生嚴重心血管事件 — PCI治療后5年隨訪中無心臟事件生存率僅為 50% — 有PCI治療史的患者發(fā)生心血管事件的風險是沒有明確動脈硬 化性疾病的普通人群的 5～7倍,PCI治療：虎口脫險，仍被狼追？,,,,,,,,,,,他汀多效性

11、,抗炎,抗凝,擴張冠脈微血管,改善內(nèi)皮功能,1 J Am Coll Cardiol 2006;48:1560–6; 2 Poster in ESC 2009 [P3175] 3 Am J Cardiol 2009; 104: 1618-1623; 4 Am J Cardiol 20055 Mol Cell Biochem 2003;246:45-50 ； 6 Lab Invest 2000;80:1095-1100；

12、7 Circ Res.2003;93: e98–103; 8 Circulation 1998;97:1129-1135; 2.,（24小時以內(nèi)）5,6,（3小時以內(nèi)） 8,（3-24小時）3,（24小時以內(nèi)）7,他汀在PCI圍術(shù)期的獲益機制：迅速出現(xiàn)的多效性,為什么他汀在PCI圍手術(shù)期應用有如此獲益,他汀治療顯著降低LDL-C,VOYAGER：一項大型薈萃分析，共分析了37項研究期>4周的高危患者接受瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、

13、辛伐他汀治療的隨機對照研究，探討三種他汀類藥物劑量增加與其降脂療效，及使患者達標之間的關(guān)系,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊,VOYAGER,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊,Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76.,他汀治療可有效升高HDL-C,VOYAGER：一項大型薈萃分析，共分析了37項研究期>4周的高危患者接受瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀治療的隨

14、機對照研究，探討三種他汀類藥物劑量增加與其降脂療效，及使患者達標之間的關(guān)系,Barter PJ, et al. J Lipid Res. 2010;51(6):1546-53.,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊,VOYAGER,瑞舒伐他汀有效降低hs-CRP,瑞舒伐他汀降低hsCRP水平達37%,Ridker P et al. N Engl J Med. 2008;359(21):2195-207.,*,*,*,*,*P<0.

15、001,JUPITER研究,研究納入17802例健康[低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平正常(108 mg/dl)但C反應蛋白水平高(>2.0 mg/L)]的受試者，隨機基于瑞舒伐他汀20mg/d或安慰劑治療，隨訪1.9年，評估瑞舒伐他汀治療對主要復合終點事件（包括心肌梗死、卒中、因不穩(wěn)定性心絞痛需要血運重建和住院，以及心血管死亡）的影響。,無論基線hs-CRP水平，瑞舒伐他汀均可顯著降低hs-CRP水平,CORONA研究,M

16、cMurray JJ, et al. Circulation 2009;120;2188-2196,研究納入1556例C反應蛋白<2.0 mg/L和3045例C反應蛋白≥2.0 mg/L的伴有收縮性心功能衰竭的患者，隨機接受瑞舒伐他汀1mg/d或安慰劑治療，主要終點：心血管死亡、心肌梗死或卒中。,CRP在冠心病的形成和發(fā)展中有以下幾個方面的作用：①調(diào)節(jié)巨噬細胞攝入LDL，有助于泡沫細胞的形成；②刺激巨噬細胞產(chǎn)生血栓前組織因子；③

17、激活粥樣斑塊內(nèi)的補體系統(tǒng)導致斑塊不穩(wěn)定；④誘導黏附分子表達，如血管細胞黏附分子1(VCAM1)、ICAM1；⑤致敏內(nèi)皮細胞，產(chǎn)生CD4+T細胞介導的細胞毒作用造成損壞。,CRP的作用機制,他汀改善ACS病理改變的多種效應,Ray, kk, et al. J Am Coll Cardiol 2005;46:1425–33,一：抑制上皮細胞的活化，減少上皮細胞介導的炎癥反應，穩(wěn)定斑塊。其機制如下1.從基因轉(zhuǎn)錄水平抑制內(nèi)皮素，粘附因子，炎癥

18、因子的表達，減少IL-1；IL-6,CD40，的生成從而抑制內(nèi)皮細胞的炎癥反應，血管舒張2.促進上皮修復及抑制細胞衰老，促進上皮細胞增殖。使循環(huán)中內(nèi)皮干細胞的數(shù)量增加，使移動到損傷部位，加速內(nèi)皮化；還通過對細胞周期相關(guān)基因的作用來抑制細胞衰老促進增殖,他丁多效性的機制,二：炎癥抑制作用1.直接與淋巴細胞受體結(jié)合，阻止其與內(nèi)皮細胞表面的粘附因子（ICAM-1)的受體結(jié)合2。降低血管壁產(chǎn)生趨化因子（MCP-1)上面為直接使斑塊內(nèi)的炎

19、癥細胞數(shù)量減少穩(wěn)定斑塊3。減少單核細胞/巨噬細胞的激活降低蛋白水解酶（基質(zhì)金屬蛋白酶）的釋放4.對T淋巴細胞的作用：降低細胞毒性：抑制促炎 T輔助亞類（Th-1)刺激輔助亞類（Th-2)的抗炎活性,他丁多效性的機制,使T細胞內(nèi)細胞因子產(chǎn)生轉(zhuǎn)換網(wǎng)，從促炎因子（r 干擾素轉(zhuǎn)換到抗炎因子IL-4或IL-105.降低單核細胞的促炎活性和粘附到血管壁上的能力6.降低了炎癥級聯(lián)中細胞因子IL-6，IL-8.TNF-a，CD40配體的產(chǎn)生和釋

20、放，降低CRP的水平，取消了炎癥的毒性效應最終穩(wěn)定斑塊,三 他丁的抗血栓作用內(nèi)皮依賴的作用1.炎癥抑制及內(nèi)皮完整：通過炎癥因子水平的降低實現(xiàn)降低凝血酶的生成，減少TF，提高TM，激活蛋白C，激發(fā)內(nèi)在的抗凝血級聯(lián)反應，降低循環(huán)中的VWF水平，改變PAI/ tPA平衡促進纖維蛋白原溶解非內(nèi)皮依賴的作用-直接作用于循環(huán)降低凝血因子VII水平；減少凝血酶原激活，減少凝血因子Va產(chǎn)生。減少凝血因子XIII活化；凝血因子V a失活；從而減

21、少血栓形成或降低纖維蛋白原凝塊的穩(wěn)定性,四他 丁的免疫調(diào)節(jié)作用通過對細胞因子的轉(zhuǎn)換，減少炎癥細胞數(shù)量及粘附力，減少血管壁潛在損傷的激活，調(diào)節(jié)免疫反應包括非血管病人的獲益。,是細胞膜上富含膽固醇的區(qū)域，這個區(qū)域聚集了很多細胞信號受體，他丁類藥物具有耗盡膽固醇筏內(nèi)容物的作用而轉(zhuǎn)變其功能，導致炎癥信號減弱,他丁多效性-膽固醇筏的抑制作用,調(diào)脂效應和多效性是PCI圍手術(shù)期他汀治療獲益的核心,降低膽固醇提高HDL-C,調(diào)脂效應,,提高內(nèi)皮

22、NO合成酶產(chǎn)生活性氧(ROS)減少內(nèi)皮縮血管肽的產(chǎn)生改善血栓形成的特性,多效性,減少炎癥 降低C-反應蛋白水平抑制動脈粥樣硬化,他汀治療獲益的機制,Chan YC, et al. Vasc Health Risk Manag. 2008;4(1):75-81,相關(guān)試驗證據(jù),,,,,,,心梗擇期行PCI術(shù),,,6-12小時,30 天,長期,NAPLES II,ARMYDA-ACS,ARMYDA-RECAPTURE,PROVE

23、IT-PCI,術(shù)前1天,,,,,,隨訪時間,44%p =0.014,心梗,MACE1,MACE2,MACE3,88%p=0.004,83%p=0.039,22%p =0.002,1. MACE(主要不良心臟事件)定義為死亡、心梗、靶血管血運重建2. MACE定義為心源性死亡、心梗、靶血管血運重建3. MACE定義為全因死亡、MI、需再入院的UA、血運重建、卒中,主要終點(圍手術(shù)期心梗) 術(shù)后6和12小時，CK-MB>

24、3ULN 術(shù)后6和12小時，肌鈣蛋白I>3ULN次要終點住院期間死亡、心?；蛟俅窝\重建,術(shù)前24小時80mg未用過他汀人群N=338,阿托伐他汀術(shù)前12小時80mg/d術(shù)前2小時40mg/d(n=96),主要終點：30天內(nèi)發(fā)生主要心臟不良事件（死亡、心肌梗死或血運重建）,非ST段抬高的ACS患者給予早期介入治療（<48小時）,長期 (>30天)他汀治療的擇期PCI的穩(wěn)定型心絞痛 或 NST

25、E-ACS 患者,造影前12小時阿托伐他汀80 mg 造影前2小時阿托伐他汀40 mg（ 177例）,主要終點:30天心臟死亡, MI, TVR（靶血管重建）發(fā)生率,術(shù)前盡早強化他汀治療可顯著降低PCI術(shù)后近期和遠期的主要心臟事件風險,韓國研究設(shè)計,Yun KH, et al. Int J Cardiol 2009;137:246-51; Int J Cardiol 2010.04.052,30天研究的主要終點：30天內(nèi)

26、出現(xiàn)的圍手術(shù)期心梗12個月研究的主要終點：在12個月期間出現(xiàn)的MACEs(心源性死亡、非致死性心梗、非致死性卒中和任何缺血導致的血管重建),注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊,CV-1107-CR-0160,韓國研究30天研究結(jié)果：瑞舒伐他汀顯著減少心肌受損,Yun KH, et al. Int J Cardiol 2009;137:246-51.,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊,CV-1107-CR-0160,韓國研究30

27、天研究結(jié)果：瑞舒伐他汀對LDL-C和hs-CRP的影響,Yun KH, et al. Int J Cardiol 2009;137:246-51.,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊,CV-1107-CR-0160,韓國研究30天研究結(jié)果：瑞舒伐他汀顯著降低圍手術(shù)期心梗和MACEs風險,不良心臟事件(MACEs)：死亡, Q波心梗, 目標血管重建, 缺血性卒中,Yun KH, et al. Int J Cardiol 2009;1

28、37:246-51.,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊,CV-1107-CR-0160,針對NAPLES II 專家述評,“PROVE IT研究中觀察到的早期獲益現(xiàn)在出現(xiàn)在了導管室……?！?“ 臨床實踐中，臨床醫(yī)生應該在ACS患者一入院和進行PCI前夜就開始強化他汀治療?！?——Dr Christopher Cannon (Brigham and Women's Hospital, Boston, MA),h

29、ttp://cme.medscape.com/viewarticle/590450,2008 ACC/AHA UA/NSTEMI指南強調(diào)ACS患者應早期、積極啟動他汀治療,,雖然目前的UA/NSTEMI指南推薦所有UA/NSTEMI患者均應在入院24小時檢測血脂但這些指南又同時推薦，無論基線LDL-C水平，均應給予他汀治療所有患者均應在出院時處方他汀,Circulation, 2008;118,入院后24小時內(nèi)血脂檢測結(jié)果已不是A

30、CS的患者他汀治療的前提，不論患者血脂水平如何都應立即啟動他汀治療,2008年 加拿大AMI治療質(zhì)量監(jiān)測指標制定小組建議,……合理應用抗血小板、抗凝、他汀類、β受體阻滯劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）等藥物能夠明顯降低PCI圍手術(shù)期及術(shù)后長期不良心血管事件風險，對達到PCI預期效果和改善患者預后具有重要意義?！袊?jīng)皮冠狀動脈介入治療指南(2009),PCI患者圍手術(shù)期藥物治療至關(guān)重要,伴有急性冠脈綜合征（ACS）的患者推薦

31、在ACS住院的頭1-4天期間開始高劑量他汀治療，使LDL-C達1.8mmol/l對于使用高劑量他汀存在不良反應風險增加的患者(如老年人、肝損傷、腎損傷或與合用藥物具有潛在藥物相互作用)，應考慮應用較低劑量的強效他汀在ACS后而他汀的劑量也相應地進行調(diào)整4-6周重新評估血脂，以確定血脂是否達標和相關(guān)的安全性問題，接受經(jīng)皮冠脈介入（PCI）的患者在即將PCI前應考慮使用高劑量他汀強化治療作為常規(guī)治療，即使患者之前已接受了長期的他汀治

32、療(推薦等級 IIb B),2011歐洲血脂管理指南在ACS和PCI患者中降脂藥物的推薦,PCI患者圍手術(shù)期使用他汀治療可顯著降低心臟不良事件和死亡率ARMYDA-ACS和瑞舒伐他汀的韓國研究均證明， PCI術(shù)前大劑量他汀序貫治療可顯著降低術(shù)后主要心臟不良事件術(shù)前 : 上游負荷他汀治療術(shù)后1-2個月 : 下游強化他汀治療術(shù)后至少兩年: 延續(xù)強化他汀治療在ACS和PCI患者他汀治療進一步探討：高劑量他汀安全性有待

33、進一步實踐證實。臨床使用選擇首劑強效的他汀尤為重要。,總結(jié),,圍手術(shù)期非Q波心梗是PCI術(shù)后常見并發(fā)癥，也是影響預后的重要因素 1現(xiàn)有的數(shù)據(jù)提示術(shù)前3-7天開始服用他汀可以預防圍手術(shù)期心梗 2-3 單次高負荷量阿托伐他?。?0mg）（ 24小時內(nèi)）是否可以減少圍手術(shù)期心梗?,NAPLES II：背景,1 Hermann J. Eur Heart J 2005; 25: 24932 Pasceri V. et al. . Cir

34、culation 2004;110:674-8 3 Briguori C et al. Eur Heart J 2004;25:1822-8,,,,,NAPLES II：研究設(shè)計,前瞻性、隨機、雙組、2中心、臨床自發(fā)性研究,冠狀動脈內(nèi)新病灶，擇期PCI未服用他汀心肌壞死標記物陰性（包括SAP和UAP）,術(shù)前24h阿托伐他汀 80 mg（ 338名）,,術(shù)前24小時不服用阿托伐他汀（330名）,,阿司匹林氯吡格雷(術(shù)前

35、 300 mg 負荷量),,擇期 PCI,,術(shù)后6hrs和12hrs CKMB >3X ULN (圍手術(shù)期心梗),,Presented in ACC 2009,針對ARMYDA-RECAPTURE專家述評,“ 無論他汀獲益的機制如何，這一結(jié)果一旦被其他更大規(guī)模的研究證實，將有可能改變臨床實踐。很顯然，他汀應該成為首先使用的藥物，與阿斯匹林和氯吡格雷一樣?！?“我相信他汀治療正成為非常上游使用的藥物”,http://cme.

36、medscape.com/viewarticle/590450,——Dr Germano Di Sciascio (Campus Bio-Medico University, Rome, Italy),韓國研究設(shè)計,Yun KH, et al. Int J Cardiol 2009;137:246-51; Int J Cardiol 2010.04.052,30天研究的主要終點：30天內(nèi)出現(xiàn)的圍手術(shù)期心梗12個月研究的主要終點：在12

37、個月期間出現(xiàn)的MACEs(心源性死亡、非致死性心梗、非致死性卒中和任何缺血導致的血管重建),注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊,CV-1107-CR-0160,韓國研究30天研究結(jié)果：瑞舒伐他汀顯著減少心肌受損,Yun KH, et al. Int J Cardiol 2009;137:246-51.,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊,CV-1107-CR-0160,韓國研究30天研究結(jié)果：瑞舒伐他汀對LDL-C和hs-CRP

38、的影響,Yun KH, et al. Int J Cardiol 2009;137:246-51.,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊,CV-1107-CR-0160,韓國研究30天研究結(jié)果：瑞舒伐他汀顯著降低圍手術(shù)期心梗和MACEs風險,不良心臟事件(MACEs)：死亡, Q波心梗, 目標血管重建, 缺血性卒中,Yun KH, et al. Int J Cardiol 2009;137:246-51.,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在

39、中國注冊,CV-1107-CR-0160,韓國研究30天研究結(jié)果：瑞舒伐他汀對各個不良心臟事件的影響,Yun KH, et al. Int J Cardiol 2009;137:246-51.,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊,,,CV-1107-CR-0160,兩項他汀在ACS患者PCI術(shù)前大劑量序貫治療的臨床研究比較,Yun KH, et al. Int J Cardiol 2009;137:246-51Yun KH, e

40、t al. Int J Cardiol 2010.04.052Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:1272-8,小 結(jié),1.研究證實，PCI前使用他汀，能使患者獲益。2.ARMYDA-ACS與韓國研究證實，ACS患者PCI前使用大劑量強化他汀能使患者獲益。,CRP的作用貫穿動脈粥樣硬化性成的各階段,Bisoendial RJ, et al. Eur Heart J. 2010 Sep;

41、31(17):2087-91.,CRP介導的炎癥作用可導致斑塊不穩(wěn)定及破裂,Ishwarlal Jialal, et al. JACC .2006; 47(7):1379-81,,CRP是一種五聚體蛋白(pentraxins)，外徑為102 A，由5個相同的單體以非共價鍵結(jié)合，形成雙面的環(huán)形結(jié)構(gòu)，每個單體的配體識別位點或受體結(jié)合位點分別位于五聚體兩個平面上，分別組成配體識別相和效應器相，從而構(gòu)成特殊的二相性結(jié)構(gòu)：,,一面為配體識別相，含

42、有磷酸膽堿(phosphorycholine，PCh)結(jié)合位點，能夠使CRP識別在病理條件下暴露出PCh的凋亡細胞、酶修飾低密度脂蛋白(enzyme modified low density lipoprotein，E-LDL)等。E-LDL是天然低密度脂蛋白(native Low density lipoprotein，N-LDL)在多種蛋白酶，如胰蛋白酶、神經(jīng)氨酸酶、膽固醇酯酶等作用下的代謝產(chǎn)物，其主要特點是結(jié)構(gòu)發(fā)生改變(N-LDL