科研課題的選擇與總體設(shè)計(jì)

1、淺談醫(yī)學(xué)科研課題申報(bào)和標(biāo)書撰寫,,科研的基本要素,課題與經(jīng)費(fèi)：選題-標(biāo)書-申請(qǐng)；人員與條件：負(fù)責(zé)-組織實(shí)施-方法設(shè)備利用過程與管理：研究/實(shí)驗(yàn)-真實(shí)-重復(fù)-監(jiān)督-保障成果與應(yīng)用：論文-專利-經(jīng)濟(jì)效益,前言,縱向：國際、國家、省部級(jí)、部門、本單位橫向：風(fēng)險(xiǎn)投資、企業(yè)合作、企業(yè)/私人贊 助、其它,一、關(guān)于科研選題,課題類型與經(jīng)費(fèi),（一）選題的原則: 具有科學(xué)意義,選題決定研究的意義與水平：①高水平假說+

2、高精尖手段→高水平的研究；②高水平假說+一般手段→高水平的研究；③低水平假說+高精尖手段→一般水平的研究；④低水平假說+一般手段→低水平的研究；主張：創(chuàng)新性高水平選題+先進(jìn)方法,選題的前提和基礎(chǔ),（1）較高的學(xué)術(shù)水平、專業(yè)知識(shí) （“起點(diǎn)”）；（2）判斷力；敏銳的感覺、科學(xué)思維、清晰的思路和創(chuàng)新的判斷；（“火花”） （“是非”，“新舊”） （“路線”）（3）多方吸取信息：多看、多聽、多想、多說、多問、多寫,（二）選題注意

3、事項(xiàng),1.關(guān)于“熱門”與“冷門” （1）選“熱門”：識(shí)別真正熱點(diǎn)；了解可能突破點(diǎn)；估價(jià)自己的地位。 （2）選“冷門”：認(rèn)識(shí)“冷”的原因和性質(zhì)（一直是？已早有定論？意義？可行？） （3）選“熱門”中的“冷門”：要善于判斷其重要性和可行性。2.發(fā)揮自身優(yōu)勢(shì)，洞察“敵情”，避免“撞車”。3.請(qǐng)其它學(xué)科專家指點(diǎn)，避免低水平重復(fù) 。,從實(shí)踐需要中選題從工作基礎(chǔ)中選題從熱點(diǎn)文獻(xiàn)中選題,創(chuàng)新源于選題，選題結(jié)合基礎(chǔ),利

4、用基礎(chǔ)不是重復(fù)，放棄基礎(chǔ)意味否定,（三）選題來源,文獻(xiàn)啟示 研究內(nèi)容與課題類型,二、關(guān)于標(biāo)書撰寫,FOR WHAT...？ 目的意義WHY YOU CAN...? 立論依據(jù)HOW TO DO...？ 研究方案WHAT... DONE？ 研究基礎(chǔ)HOW MUCH...？ 研究經(jīng)費(fèi)WHAT’S NEW...？ 創(chuàng)新點(diǎn),科研標(biāo)書撰寫原則,標(biāo)書撰寫的基本要求,明確的目的性；充分的科學(xué)性；研究

5、的先進(jìn)性； 現(xiàn)實(shí)的可行性。,項(xiàng)目的靈魂：創(chuàng)新性,檢索已資助項(xiàng)目，避免重復(fù)！,結(jié)合基礎(chǔ)與前沿,趨化因子受體CXCR4在鼻咽癌淋巴道轉(zhuǎn)移中的作用修改后：SDF-1/CXCR4介導(dǎo)的淋巴管生成在肺癌細(xì)胞群集耐藥中的作用及其機(jī)制探討,關(guān)于“基因治療”,問 題：項(xiàng)目多，跟蹤多；思路舊，應(yīng)用強(qiáng)；方法相似（增強(qiáng)/干擾）；機(jī)制不明，依據(jù)不足；多基因病用單基因策略；方案可行性差（依據(jù)/技術(shù)）：過多基因轉(zhuǎn)染；專業(yè)特點(diǎn)差

6、，缺乏必要性；臨床、體內(nèi)實(shí)驗(yàn)不合理。,建 議：回避治療的應(yīng)用性研究，從研究效應(yīng) 和機(jī)制入手；盡量分析出明確的發(fā)病機(jī)制；強(qiáng)調(diào)目的（靶）基因/蛋白的關(guān)鍵性（唯一性），注意上下游基因關(guān)系；路線(策略)先進(jìn)性、巧妙性和優(yōu)勢(shì)性；方案上：載體/途徑選擇依據(jù)；表達(dá)高效，安全可控；功能效應(yīng)驗(yàn)證合理；相關(guān)工作基礎(chǔ)保證；勿強(qiáng)調(diào)臨床實(shí)驗(yàn)內(nèi)容,關(guān)于“篩選基因或蛋白”,問 題：項(xiàng)目多；依據(jù)不足；方法新，千篇一律；目標(biāo)大，盲目性大；基礎(chǔ)

7、差，方案離奇；內(nèi)容簡單或過于難。,建 議：顯示必要性與可能性；結(jié)合工作基礎(chǔ)或?qū)嶒?yàn)依據(jù)；說明工作的延續(xù)性；基因或蛋白水平選擇合理；方法先進(jìn)性與巧妙性的結(jié)合。,關(guān)于“干細(xì)胞建系和移植”,問 題：項(xiàng)目多，依據(jù)不足；用途多，方案簡單；應(yīng)用強(qiáng)，安全性差；基礎(chǔ)差，缺乏鑒定。,建 議：強(qiáng)調(diào)研究的基礎(chǔ)性；證明策略的科學(xué)性和可行性與應(yīng)用性；借用工作基礎(chǔ)；分離、鑒定；明確誘導(dǎo)條件；充分分析分化結(jié)果和安全性。,“腦腫瘤干細(xì)胞差

8、異基因及其治療膠質(zhì)瘤”,（二）注意工作基礎(chǔ)與創(chuàng)新思路的結(jié)合,目的意義 –解釋基礎(chǔ)，體現(xiàn)創(chuàng)新意義立論依據(jù)—從基礎(chǔ)中來，體現(xiàn)創(chuàng)新思路研究方案—基礎(chǔ)的延伸，體現(xiàn)創(chuàng)新內(nèi)容研究基礎(chǔ)----顯示基礎(chǔ)，體現(xiàn)創(chuàng)新依據(jù),創(chuàng)新源于選題，選題結(jié)合基礎(chǔ),利用基礎(chǔ)不是重復(fù)，放棄基礎(chǔ)意味否定,恰當(dāng)處理展示績效與顯露問題的關(guān)系,充分展示工作績效—通過簡歷、課題、論文、獎(jiǎng)勵(lì)、創(chuàng)新性發(fā)現(xiàn)、重要數(shù)據(jù)（圖表）肯定過去工作的價(jià)值和意義— 科學(xué)意義、引用評(píng)價(jià)、社會(huì)和經(jīng)濟(jì)

9、效益深入挖掘問題—延伸已有工作，存在的問題，解決的必要性尋找切入點(diǎn)—與本領(lǐng)域前沿?zé)狳c(diǎn)問題的聯(lián)系與交匯點(diǎn)，以進(jìn)一步工作解決某一瓶頸問題優(yōu)勢(shì)與促進(jìn)作用----以進(jìn)一步工作解決本學(xué)科某一瓶頸問題,（三）重視標(biāo)書中幾個(gè)關(guān)鍵內(nèi)容的撰寫,項(xiàng)目名稱與內(nèi)容摘要；立論依據(jù)與目的意義；創(chuàng)新之處與項(xiàng)目特色；技術(shù)路線與研究方案；關(guān)鍵問題與研究目標(biāo)。,項(xiàng)目名稱,切斷p75抑制信號(hào)與促神經(jīng)營養(yǎng)因子表達(dá)修復(fù)脊髓損傷及其機(jī)理研究 高原世居藏族和移居漢族

10、線粒體蛋白質(zhì)組的比較研究 細(xì)菌生物膜酶學(xué)消解新方法的研究 可逆性永生化黑素細(xì)胞對(duì)白癜風(fēng)治療的實(shí)驗(yàn)研究 一個(gè)具有特殊臨床表型的ALS家系突變SOD1基因的初步功能研究和鑒定 HIF-1α在內(nèi)皮細(xì)胞低氧反應(yīng)中作用的分子機(jī)制研究,2003年中標(biāo)項(xiàng)目,NDGA誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤GFAP基因表達(dá)的分子機(jī)理,應(yīng)用顯微注射、激光共聚焦顯微術(shù)、活細(xì)胞分子探針標(biāo)記及核酸雜交等技術(shù)（方法），在比較研究膠質(zhì)增生與膠質(zhì)瘤中特異性分化基因——GFAP基因功能狀態(tài)

11、差異的基礎(chǔ)上，研究去甲二氫愈創(chuàng)木酸( NDGA )對(duì)惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞GFAP基因啟動(dòng)子CpG島甲基化、表達(dá)和中間絲共存與構(gòu)建的影響（內(nèi)容與指標(biāo)），探討NDGA誘導(dǎo)GFAP基因表達(dá)的分子機(jī)理（目標(biāo)），為膠質(zhì)瘤鑒別診斷和誘導(dǎo)分化治療提供依據(jù)（意義） 。,1999；摘要；面上項(xiàng)目；預(yù)算22.40萬元；資助18萬元,摘要,惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表型改變的分子機(jī)制探討,采用基因表達(dá)系列分析(SAGE)技術(shù)篩選并克隆惡性膠質(zhì)瘤內(nèi)皮細(xì)胞特異性高表達(dá)

12、基因和微血管構(gòu)筑異質(zhì)性差異基因（方法），檢測(cè)其在原位膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)瘤誘導(dǎo)下的內(nèi)皮細(xì)胞系和GFP基因標(biāo)記的內(nèi)皮祖細(xì)胞血管生成中的表達(dá)規(guī)律及抗血管生成治療后的變化（內(nèi)容與指標(biāo)）， 探討膠質(zhì)瘤誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表型改變的分子機(jī)制及其在血管生成與抗血管生成中的作用（目標(biāo)） ，為抗血管生成治療提供新途徑（意義） 。,2002；摘要；面上項(xiàng)目；預(yù)算30.70萬元；資助21萬元,摘要,膠質(zhì)瘤分化狀態(tài)和VEGF三維表達(dá)譜在微血管構(gòu)筑表型異質(zhì)性（TMAPH）發(fā)

13、生中的作用,既往血管生成機(jī)制研究難以解釋腫瘤微血管構(gòu)筑上的差異（背景與問題），而這種差異不僅影響腫瘤侵襲和預(yù)后，而且可能也是目前影響腫瘤抗血管生成療效的重要原因（必要性）。本項(xiàng)目基于既往研究結(jié)果（選題來源和基礎(chǔ)），提出“腫瘤微血管構(gòu)筑表型(TMAP)”概念，推測(cè)TMAP異質(zhì)性（TMAPH）主要由血管生成因子三維表達(dá)譜所誘導(dǎo)的（創(chuàng)新點(diǎn)）。研究以人腦膠質(zhì)瘤和細(xì)胞系及活細(xì)胞示蹤的裸鼠腦原位移植瘤為材料，采用計(jì)算機(jī)三維重建、組織芯片和基因芯片技

14、術(shù)，將腫瘤微血管形態(tài)學(xué)、瘤細(xì)胞分子遺傳學(xué)和二者關(guān)系的生物信息學(xué)相結(jié)合加以初步證明（內(nèi)容與方案）,探討TMAPH發(fā)生的分子機(jī)制與治療學(xué)意義（目標(biāo)） 。本研究結(jié)果將為人們深刻認(rèn)識(shí)腫瘤血管生成機(jī)制與特性、解釋抗血管生成治療存在的療效差異性、合理選擇抗血管生成治療措施以及評(píng)價(jià)療效與預(yù)后，提供新的依據(jù)（科學(xué)意義） 。,2003；摘要；面上項(xiàng)目；預(yù)算29萬元；資助26萬元,特點(diǎn)和問題1.閱讀文獻(xiàn)多，歸納分析差；2.問題提出多，切入策略差；3.

15、研究設(shè)想多，目標(biāo)集中差；4.工作基礎(chǔ)多，起點(diǎn)創(chuàng)新差；5.文字篇幅多，邏輯層次差。,立論依據(jù),要求與建議1. 簡明歸納，善于分析 2.緊扣題目，吻合內(nèi)容 3.層次清楚，富有邏輯 4.大膽假設(shè)，推論有理 5. 善待文獻(xiàn)，為我所用 6. 國內(nèi)進(jìn)展：引用適當(dāng) 7. 自我工作：結(jié)合合理,立論依據(jù),要求：“有理”、“有據(jù)”、“易讀”、“誘人”：1.目的意義明確，推論嚴(yán)謹(jǐn)、科學(xué)，邏輯性請(qǐng)強(qiáng)；2.現(xiàn)狀分析全面、透徹，趨勢(shì)判斷準(zhǔn)確、

16、無誤；3.語言科學(xué)、準(zhǔn)確、簡明、易懂，格式清晰；4.充分闡明立題的必要性、迫切性、創(chuàng)新性、科學(xué)性、可行性和工作基礎(chǔ)上的優(yōu)勢(shì)。,輻射制導(dǎo)的p53抑癌基因“炸彈”及其生物學(xué)效應(yīng),從實(shí)踐需要中突出創(chuàng)新從工作基礎(chǔ)中挖掘創(chuàng)新從熱點(diǎn)文獻(xiàn)中尋找創(chuàng)新從文字表述上感受創(chuàng)新從引用文獻(xiàn)中顯示創(chuàng)新,立論中創(chuàng)新性體現(xiàn),膠質(zhì)瘤分化狀態(tài)和VEGF三維表達(dá)譜在微血管構(gòu)筑表型異質(zhì)性（TMAPH）發(fā)生中的作用,項(xiàng)目意義：血管生成是多種病理過程中的基本事件。對(duì)

17、血管生成機(jī)制的研究促進(jìn)了治療性血管生成和抗血管生成策略的應(yīng)用（學(xué)科價(jià)值和前沿性）。然而，無論是在血管生成機(jī)制上，還是在抗血管生成治療效果上，都存在著一些爭議與挑戰(zhàn)。其中，人們寄予極大希望的抗血管生成治療腫瘤的障礙之一就是新近認(rèn)識(shí)到的腫瘤微血管內(nèi)皮異質(zhì)性（問題與必要性） 。 我們?cè)谏弦豁?xiàng)目中研究了膠質(zhì)瘤細(xì)胞誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞遺傳表型異質(zhì)性，但這種異質(zhì)性及人們目前對(duì)血管生成機(jī)制的研究都難以解釋腫瘤微血管構(gòu)筑上的差異（與上一項(xiàng)目的關(guān)系）。研究這種

18、差異的分子基礎(chǔ)不僅有助于進(jìn)一步認(rèn)識(shí)腫瘤血管生成機(jī)制，而且對(duì)判斷腫瘤生物學(xué)行為（浸潤和轉(zhuǎn)移）、確定包括抗血管生成治療在內(nèi)的腫瘤治療策略以及評(píng)價(jià)療效，都具有十分重要的意義（本項(xiàng)目意義）。,尋找“支撐點(diǎn)”,忽視了……。新近發(fā)現(xiàn),它在癌前病變與癌之間、原發(fā)瘤與轉(zhuǎn)移瘤之間存在差異, 而抗腫瘤藥治療過程對(duì)它有明顯影響，提示它在腫瘤學(xué)上可能有重要意義[6~8]。 后基因組時(shí)代的中心任務(wù)就是研究多種基因及其產(chǎn)物如何協(xié)同作用構(gòu)建功能性組織結(jié)構(gòu)的，從分子

19、途徑探討有機(jī)體功能或結(jié)構(gòu)上的差異性更是新近研究一個(gè)趨勢(shì)[9]。由于血管生成是多因子和受體參與的一個(gè)連續(xù)構(gòu)建過程，結(jié)構(gòu)上又存在異質(zhì)性，因此，新生血管尤其是腫瘤新生血管是目前這一前沿領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)[10]。,堵塞“漏洞”,膠質(zhì)瘤組織中血管套疊式生長(intussusceptive growth) 和淋巴管生成（lymphangiogenesis）是次要的事件。在人類腫瘤中，除血管本身來源的腫瘤外，惡性膠質(zhì)瘤被認(rèn)為是血管生成最活躍、血管形態(tài)

20、最多樣的腫瘤，因此，最適合作為血管生成研究的模型腫瘤。,立論依據(jù)不足,阻斷p75NTR結(jié)合外源性神經(jīng)生長因子治療Alzheimer’s病的實(shí)驗(yàn)研究 （與關(guān)鍵機(jī)制抵觸；混淆“神經(jīng)再生”-“神經(jīng)元再生”-“神經(jīng)元生長”-“軸突再生”-“內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞” ； RNAi-腦室注射; bFGF轉(zhuǎn)染）基于以NF-kB探討妊娠高血壓過度炎癥反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制（普遍性/特殊性； LPS誘導(dǎo)的模型）胎盤生長因子在小細(xì)胞肺癌擬血管生成中的作用（該瘤中

21、的血竇； 推論：瘤細(xì)胞向原始血管分化；腫瘤原始-胎盤-胚胎；PIGF-fit-1; 管道樣結(jié)構(gòu)；PIGF-flt-1-c-fos通路）,立論依據(jù)不足,可逆性永生化人胚腎上腺嗜鉻細(xì)胞移植治療慢性疼痛的實(shí)驗(yàn)研究攜帶腫瘤細(xì)胞侵犯相關(guān)因子AMF的成肌細(xì)胞癱肌內(nèi)移植促進(jìn)運(yùn)動(dòng)終板再生胎盤生長因子在小細(xì)胞肺癌擬血管生成中的作用CD/5-FC自殺基因治療系統(tǒng)對(duì)惡性人膠質(zhì)瘤殺傷作用的實(shí)驗(yàn)研究（胞嘧啶脫氨酶；神經(jīng)干細(xì)胞-腫瘤干細(xì)胞的相似性）FGFR

22、2不同剪接體對(duì)肺泡上皮向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化的影響及相關(guān)信號(hào)通路的研究,研究內(nèi)容與方案,1.區(qū)分幾個(gè)內(nèi)容的寫法“研究目標(biāo)” 與“擬解決的關(guān)鍵問題”“研究內(nèi)容”與“實(shí)驗(yàn)方案”“研究方法”與“技術(shù)路線”“可行性分析”與“研究基礎(chǔ)和工作條件”2.注意“創(chuàng)新之處”提煉3.“預(yù)期研究成果”應(yīng)具體,技術(shù)路線,技術(shù)路線新（前期已有基礎(chǔ)）實(shí)驗(yàn)方法巧（工作基礎(chǔ)中有啟示）創(chuàng)新應(yīng)可行可適當(dāng)重疊（與工作基礎(chǔ)連接）允許有備選,學(xué)會(huì)“利用”,強(qiáng)調(diào)基礎(chǔ)中

23、的發(fā)現(xiàn)和意義校內(nèi)工作基礎(chǔ)的利用利用別人但跨越別人不得懷疑或否定自己發(fā)現(xiàn)巧用外單位人員和論文善于利用預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果和待發(fā)表論文巧用文獻(xiàn)方法,預(yù)期結(jié)果：常見問題,有無創(chuàng)新性成果？（1）不具體，或過分夸大結(jié)果（“闡明”、“徹底解決”等詞語）；（2）只是寫能發(fā)表多少篇論文，獲得多少成果。（3）寫成了研究意義。,創(chuàng)新點(diǎn),精華所在 準(zhǔn)確提煉 客觀表述 不宜過多,思路上的創(chuàng)新----內(nèi)容上的創(chuàng)新----技術(shù)方法上的創(chuàng)新,常見問題

24、,（1）根本無創(chuàng)新，或未能突出創(chuàng)新點(diǎn)；（2）過分強(qiáng)調(diào)方法上的先進(jìn)性，或多指標(biāo)、多方法的組合；（3）只是方法學(xué)的“移植”；或其中的創(chuàng)新并無實(shí)際價(jià)值； （4）出現(xiàn)自評(píng)性詞語。過多地使用“首次”、“率先” 等。,創(chuàng)新點(diǎn),既往關(guān)于……研究…….。本研究提出……假設(shè)，……，在立題和內(nèi)容上……。本研究采用/創(chuàng)立/改進(jìn)……技術(shù)……。本研究(結(jié)果上）……. 。,提煉不出創(chuàng)新點(diǎn)，提示立論依據(jù)和其它部分寫得也不會(huì)好！,（三）其它問題,承擔(dān)/完成的