經(jīng)驗(yàn)性治療在侵襲性真菌感染的中的地位解建濟(jì)南

1、山東省千佛山醫(yī)院ICU解建,侵襲性真菌感染及經(jīng)驗(yàn)性治療,淺部真菌病,真菌侵犯表皮的角質(zhì)層、毛發(fā)和甲板所引起的感染。,頭癬,須癬,體癬和股癬,疊瓦癬,手癬和足癬,甲癬和甲真菌病,花斑癬,深部真菌病,真菌侵犯真皮、皮下組織及內(nèi)臟器官所引起的感染。,孢子絲菌病,著色芽生菌病,暗色絲孢霉病,念珠菌病,曲霉病,隱球菌病,毛霉病,鐮刀菌病,(一)根據(jù)真菌生長形態(tài)分類,,①酵母菌,隱球菌,毛孢子菌,念珠菌,,白念珠菌熱帶念珠菌平滑念珠菌近平

2、滑念珠菌克柔念珠菌,深部真菌分類,②霉菌,曲霉菌屬,非曲霉菌屬,煙曲霉,非煙曲霉,黃曲霉黑曲霉土曲霉,鐮刀霉 茄病鐮刀霉 尖孢鐮刀霉,賽多孢屬 尖端賽多孢 多育賽多孢,接合菌 根霉屬 毛霉屬 根毛霉屬 梨頭霉屬 小克銀漢霉屬,暗色孢霉 鏈格孢霉屬 萬氏霉屬 雙極菌屬 彎孢屬,,,,,,,,,,,,,,,,深部真菌分類,

3、③雙相樣菌,37℃培養(yǎng)呈酵母菌樣；22℃培養(yǎng)呈霉菌生長。,組織胞漿菌,芽生菌,孢子絲菌,球孢子菌,,深部真菌分類,①致病性真菌　呈地區(qū)性流行—多集中于南北美洲。主要包括隱球菌、組織芽孢菌和球孢子菌等。,隱球菌　主要侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)。,組織芽孢菌　容易侵犯HIV感染者。,球孢子菌　主要造成肺部的感染。,(二)根據(jù)真菌致病性分類,深部真菌分類,②條件致病性真菌　主要包括念珠菌、曲菌和毛霉菌。條件致病菌造成的感染，近些年呈上升趨勢(shì)。,深部真菌

4、分類,菌名 85-92年 (％) 96-2002年(%)白色念珠菌 80-90　 43-75熱帶念珠菌 10-13　 10-15近平滑念珠菌 1-6 14-21光滑念珠菌 3-4 12-24克柔念珠菌

5、 1 5-27葡萄芽念珠菌 1 2-5新型隱球菌 1 1-5,,,,Lena Pbs Asmndsdottir.Helga Erlendsdottiy,and maguus Gottfredsson.Increasing Incidence of

6、Candida Fesults from a 20-year nationawide study in Iceland J C M,2002.40:3489-3492,①白念減少非白念增加,致病真菌變遷特點(diǎn),Ref：Clinical Infectious Diseases 1999；29：253－8,調(diào)研了7家SICU共4276 病人，念珠菌血行感染比例。調(diào)研結(jié)果：白念48％，非白念52％。,備注：NEMIS：National Epi

7、demiology of Mycoses Survey,NEMIS研究證明在ICU非白念感染比例已經(jīng)超過白念,致病真菌變遷特點(diǎn),--念珠菌病原構(gòu)成變遷,Pfaller et al. J Clin Microbiol 2007; 6:1735–1745,占總念珠菌的%,致病真菌變遷特點(diǎn),朱德妹等 中國抗感染化療雜志 2007,占總菌株的%,致病真菌變遷特點(diǎn),--念珠菌病原構(gòu)成變遷,,,白念,克柔,熱帶,光滑,其他,,,,,,,,,,,,0

8、,10,20,30,40,50,60,53.9%,15.6%,13.7%,4.8%,12.2%,2003年1月-2005年9月，7070份標(biāo)本中檢出念珠菌525株(7.43%)，其中白念283株;熱帶72株;光滑82株;克柔25株;其它64株,致病真菌變遷特點(diǎn),山東省千佛山醫(yī)院,Epidemiology of Invasive Aspergillosis Prospective Survey in France (1994-1999)

9、,621病例 確診 (n=115) 擬診(n=506),63%,血液病房,其它科室,感染疾病,免疫科,ICU,Adapted from Cornet M et al.,Crude Mortality for Invasive Aspergillosis,Am J Respir CVC-RIt Care Med， 2004， 170: 621,Case Fatality Rate,15％,6％,4％,12％,100%,86%,80%,致病

10、真菌變遷特點(diǎn),②曲霉感染增加,0.1,1,10,,,,,,,,36,37,38,39,40,41,體溫 °C,,天,月,周,,治療策略,疾病疑似程度,真菌學(xué)證據(jù),IFI的治療,兩高　高發(fā)病率和高死亡率。,臨床表現(xiàn)復(fù)雜、多樣。,兩低　臨床和實(shí)驗(yàn)室診斷率低。,一快　病情發(fā)展快。,經(jīng)驗(yàn)性治療的依據(jù),IFI臨床特點(diǎn),侵襲性念珠菌感染 --美國最常見院內(nèi)血液感染之一,*來自美國49家醫(yī)院在1995-

11、1998年之間開展的監(jiān)測(cè)研究。摘自 Edmond MB et al Clin Infect Dis 1999;29:239-244. Andriole VT J Antimicrob Chemother 1999;44:151-162; Uzun O, Anaissie EJ Ann Oncol 2000;11:1517-1521.,凝固酶陰性葡萄球菌 3908

12、 31.9金黃色葡萄球菌 1928 15.7腸球菌 1354 11.1念珠菌屬 934 7.6,病原體

13、 分離菌株數(shù)目 發(fā)病率 (%),,,,Data from US hospital discharge statistics N=750,000,000Source: Martin et al, New Engl J Med 2003; 348: 1546-54,--1979～2000年,(Year),美國真菌敗血癥流行病學(xué),血行感染的發(fā)病率和病死率,百分比(%),凝固酶陰性葡萄球菌,金

14、葡菌,腸球菌,念珠菌,Wisplinghoff H et al. CID 2003;36:1103-10,,,,,,,,Lin, Schranz, Teutsch Clin Infect Dis 2001;32:358,,100,90,80,70,60,50,40,30,20,,,10,0,,,,,,,,,曲霉感染的死亡率,骨髓移植,腎移植,心肺移植,肝移植,AIDS,白血病/淋巴瘤,早期治療極大改善念珠菌血癥患者預(yù)后,Garey K

15、W et al. Clin Infect Dis 2006;43:25-31.,一項(xiàng)在4個(gè)醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行的隊(duì)列研究結(jié)果(n=230),自首次血培養(yǎng)陽性開始計(jì)時(shí),死亡率%,早期治療侵襲性曲霉菌病的重要性,感染類型 生存率,僅有肺部感染 40% (n=330),,播散性感染 18% (n=144),Patterson et al. Medicine 2000,,早期經(jīng)驗(yàn)性治療是降低IFI死亡率的關(guān)鍵,,,

16、,Kreger BE et al. Am J Med 1980;68:332-43.Meehan TP et al. JAMA 1997;278:2080-4.Opal SM et al. Crit Care Med 1997;25:1115-24.Pittet D et al. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:684-93.Simon D et al. Crit Care Clin 200

17、0;16:215-31.,Courtesy of the National Initiative in Sepsis Education. Copyright © 2002 Thomson Advanced Therapeutics Communications? (ATC) and Vanderbilt University School of Medicine. All rights reserved.,嚴(yán)重全身性感染

18、,死亡,經(jīng)驗(yàn)性治療能阻斷病情發(fā)展,感染,,,適當(dāng)治療可以使50%的患者避免發(fā)展為嚴(yán)重全身性感染,適當(dāng)治療使病死率下降10%～15%；病死率仍高達(dá)28%～50%,患者如果具備下列指證，且有IFI的高危因素，在進(jìn)行必要檢查的同時(shí)，應(yīng)該考慮進(jìn)行IFI的經(jīng)驗(yàn)性治療。,經(jīng)驗(yàn)性治療的指證,①實(shí)驗(yàn)室檢查為陰性，但有感染癥狀并在接受了合適的抗生素治療后(一般患者>7d、免疫缺陷患者>3d)，感染癥狀仍然存在甚至加重。,經(jīng)驗(yàn)性治療的指證,②初

19、始抗生素治療有效，以后又有新的感染癥狀出現(xiàn)，根據(jù)病原學(xué)結(jié)果更換抗生素但效果不好。,③沒有臨床表現(xiàn)但有真菌學(xué)依據(jù)，患者一般情況比較差，特別是沒有進(jìn)行腸內(nèi)營養(yǎng)者。,經(jīng)驗(yàn)性治療的指證,④發(fā)生嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷、燒傷等危重情況，抗真菌藥物與抗生素同時(shí)應(yīng)用，以覆蓋所有可能的致病菌，進(jìn)行挽救性治療，最大限度的防止或減少感染可能帶來的致命并發(fā)癥。,Adapted from RH Rubin, Boston,長期或大量使用激素,急性重癥胰腺炎,免疫功能低下

20、艾滋病中性粒細(xì)胞減少癌癥化療,血管內(nèi)保留導(dǎo)管，尤其中央靜脈插管,嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷、MODS,移植骨髓移植肝腎移植小腸移植心肺移植,IFI的高危因素,應(yīng)用廣譜抗生素,念珠菌血癥高危因素,血管內(nèi)插管和使用廣譜抗生素是最重要的高危因素,念珠菌血癥的發(fā)病率(%),Tortorano AM et al. J Hosp Infect. 2002;51(4):297-304,經(jīng)驗(yàn)性治療的程序,符合擬診或臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),同時(shí)行實(shí)驗(yàn)室真菌檢測(cè),

21、立即進(jìn)行抗真菌治療,根據(jù)檢測(cè)結(jié)果及臨床效果調(diào)整治療方案,,,,①多烯類,二性霉素B：抗菌譜廣，效力強(qiáng)，幾乎對(duì)所有真菌均有效，是治療毛霉菌感染的唯一藥物；不良反應(yīng)嚴(yán)重，腎毒性大。兩性霉素B脂質(zhì)體的不良反應(yīng)明顯減少。,卡泊芬凈、米卡芬凈：廣譜抗真菌藥，對(duì)曲霉，念珠菌及隱球菌等大多數(shù)致病真菌均有效。,②棘白菌素類,抗真菌藥分類,③吡咯類,第一代(克霉唑)：局部用。,第二代(咪康唑，酮康唑、益康唑)：局部用。,第三代(氟康唑)：對(duì)念珠菌、隱球菌

22、、球孢子菌有效，而對(duì)曲菌、毛霉菌無效。,第四代(伏立康唑)：抗菌譜廣，對(duì)念珠菌、隱球菌、球孢子菌、曲菌均有效；(伊曲康唑)：對(duì)念珠菌、隱球菌及曲菌有效。,5-氟胞嘧啶：對(duì)念珠菌、隱球菌有效，但作用較弱，常作為聯(lián)合用藥。,④嘧啶類,抗真菌藥分類,常用抗真菌藥抗菌譜,白色念珠菌近平滑念珠菌葡萄牙念珠菌熱帶念珠菌光滑念珠菌克柔念珠菌隱球菌屬煙曲菌屬黃曲霉菌土曲霉菌黑曲霉菌接合菌屬鐮刀孢菌屬毛孢子菌屬,兩性霉素B

23、 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 卡泊芬凈 5-氟胞嘧啶,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,>75%菌株敏感,,≤50%菌株中介,<5%菌株敏感,,,,,,,,,,,多烯類,細(xì)胞膜,與麥角固醇結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞死亡,強(qiáng)效、廣譜抗菌活性,抗菌譜和抗菌活性差異很大,棘白菌素類,細(xì)胞壁,抑制葡聚糖合成，破壞細(xì)胞壁結(jié)構(gòu),廣譜抗真菌活性，聯(lián)合治療中有加乘作用,制劑,真菌細(xì)胞靶位,作用方式,臨床意義,

24、,CYP-450=細(xì)胞色素 P-450.Andriole VT. J Antimicrob Chemother 1999;44:151-162; Stevens DA, Bennett JE. In: Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th ed. New York: Churchill Livingston

25、e, 2000:448-459; Graybill JR et al. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:1775-1777; Franzot SP, Casadevall A. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41:331-336.,,,,抗真菌藥作用機(jī)制,,免疫功能低下或肝腎功能不全。,抗真菌藥物選擇,一般性經(jīng)驗(yàn)性治療可應(yīng)用氟康唑,嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷、燒傷等威脅生

26、命安全的病變。,病情相對(duì)較輕，免疫功能正常或基本正常。,IFI感染發(fā)生率較低、應(yīng)用抗真菌藥物較少的基層醫(yī)院和?？撇》?。,根據(jù)流行病學(xué)資料高度懷疑念珠菌尤其是白念感染。,特殊經(jīng)驗(yàn)性治療選用廣譜抗真菌藥物(單用或聯(lián)合),IFI感染發(fā)生率較高、抗真菌藥物應(yīng)用較多的大醫(yī)院、ICU、血液科、腫瘤科、臟器移植科。,IFI近些年發(fā)展非?？?，危害很大，應(yīng)引起足夠重視。,由于IFI診斷困難，因此對(duì)于具有IFI高危因素的患者，應(yīng)該高度警惕IFI，適當(dāng)實(shí)施早