中國(guó)藥科大學(xué)-藥物化學(xué)課件尤啟東版本-22

1、第二十二章 非甾體抗炎藥Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs,炎癥是機(jī)體對(duì)各種炎性刺激引起組織損害而產(chǎn)生的一種基本病理過(guò)程。是機(jī)體對(duì)感染的一種防御機(jī)制。炎癥主要表現(xiàn)為紅腫、疼痛等。對(duì)于炎癥的治療，早期曾廣泛使用糖皮質(zhì)激素類抗炎藥，但長(zhǎng)期使用會(huì)產(chǎn)生依賴性，易引起腎上腺皮質(zhì)功能衰退等副作用。,自20世紀(jì)50~60年代出現(xiàn)保泰松、吲哚美辛、和布洛芬等藥物后，非甾體抗炎藥（Nonsteroidal

2、 Antiinflammatory Drugs，NSAIDs）引起了人們的關(guān)注，并逐漸成為抗炎藥研究和開(kāi)發(fā)的重點(diǎn)。,20世紀(jì)70年代初，人們發(fā)現(xiàn)非甾體抗炎藥的作用機(jī)理：抑制環(huán)氧合酶（cycloxygenase，COX） ，阻斷前列腺素（Prostaglandins，PG）的生物合成。由此，促進(jìn)了非甾體抗炎藥的發(fā)展。,非甾體抗炎藥是全球用量最大的一類藥物，以抗炎作用為主，兼有解熱鎮(zhèn)痛作用。臨床主要用于抗炎、抗風(fēng)濕；通常所說(shuō)的解

3、熱鎮(zhèn)痛藥（苯胺類除外）大多也具有抗炎作用。風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療除了用非甾體抗炎藥外，還可使用抗痛風(fēng)藥物。,第一節(jié) 非甾體抗炎藥的作用機(jī)理(Mechanism of Action for Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs),一、花生四烯酸代謝途徑和炎癥介質(zhì)The Metabolism of Arachidonic Acid and Inflammatory Mediator,炎癥是一個(gè)復(fù)雜過(guò)

4、程，多種因素均能生成“致炎物質(zhì)”，其中一種機(jī)理與花生四烯酸（arachidonic acid，AA）的代謝過(guò)程有關(guān)。當(dāng)細(xì)胞膜受刺激時(shí)，由磷脂酶A2和磷脂酶C催化細(xì)胞膜磷脂水解釋放花生四烯酸，花生四烯酸的體內(nèi)代謝在炎癥過(guò)程中起著重要作用。,花生四烯酸可進(jìn)一步通過(guò)兩條途徑完成生物轉(zhuǎn)化：①在環(huán)氧合酶（Cycloxygenase，COX）的催化下，氧化代謝成前列腺素（PG）和血栓素（TX）等②在脂氧合酶（Lipoxygenase，

5、LOX ）的催化下生成白三烯（Leukotrienes，LT）,,1．前列腺素,前列腺素是天然存在的一類含有20個(gè)碳原子的不飽和脂肪酸，分子中有一個(gè)五元環(huán)和兩條側(cè)鏈。按五元環(huán)上取代基團(tuán)和雙鍵位置的不同，可分為PGA、PGB、PGC、PGD、PGE、PGF、PGG、PGH、PGI等九種。具有廣泛而復(fù)雜的生物活性，其中PGE2、PGI2和PGD2具有較強(qiáng)的血管擴(kuò)張作用，提高血管通透性，并增加其他炎癥介質(zhì)的致炎作用，促進(jìn)炎癥發(fā)展。PG

6、E2還是最強(qiáng)的致熱物質(zhì)之一，引起體溫升高。,2. 白三烯,白三烯是一類含有20個(gè)碳原子的羥基酸的總稱，可分為L(zhǎng)TA、LTB、LTC、LTD、LTE等。白三烯可調(diào)節(jié)白細(xì)胞功能，白三烯C4（LTC4）、白三烯D4（LTD4）和白三烯E4（LTE4）可增加血管的通透性，促進(jìn)血漿滲出而導(dǎo)致水腫；白三烯B4（LTB4）是目前所知最強(qiáng)的白細(xì)胞趨化因子，會(huì)引起炎癥部位白細(xì)胞的聚集，加重炎癥癥狀。花生四烯酸除了代謝為前列腺素外，在5- LOX

7、催化下生成5-過(guò)氧化氫二十碳-四烯酸（5-HPETE），再經(jīng)一系列的代謝過(guò)程生成白三烯。,二、非甾體抗炎藥的作用靶點(diǎn)Target of Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs,在花生四烯酸代謝途徑中，與炎癥介質(zhì)生成相關(guān)的酶主要是環(huán)氧合酶和脂氧合酶。目前已有的解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥都是通過(guò)分別抑制這兩種酶，阻斷前列腺素和白三烯的生物合成，從而達(dá)到抗炎作用。,1．環(huán)氧合酶（Cycloxygenase，

8、COX）,COX存在于哺乳動(dòng)物細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)，具有很高的活性。1976年首次純化得到。1989年發(fā)現(xiàn)另一種新的COX同工酶（COX-2），它和“經(jīng)典”的COX-1一樣，能將花生四烯酸氧化成PGG2并轉(zhuǎn)化成PGH2，但在其他方面二者有較大的差別。COX-1和COX-2在結(jié)構(gòu)和序列長(zhǎng)度上十分相似，COX-1催化位點(diǎn)的關(guān)鍵氨基酸殘基在COX-2中也同樣存在。,從治療學(xué)角度分析，COX-1和COX-2更大的區(qū)別是在生理功能上而不是在結(jié)構(gòu)

9、上：COX-1是原生型的酶，在正常的狀態(tài)下就存在于胃腸道、腎臟等部位，其功能是促進(jìn)生理性PGs的合成，調(diào)節(jié)正常組織細(xì)胞的生理活動(dòng)，如對(duì)消化道黏膜起保護(hù)作用，改變血管張力等。COX-2為同工酶，是誘生型的酶，簡(jiǎn)稱誘導(dǎo)酶。,COX-2在正常組織活性極低，當(dāng)受到炎癥等刺激時(shí)，才在炎癥細(xì)胞中高度表達(dá)，引起炎癥部位的PG增加，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和組織損傷。傳統(tǒng)NSAIAs在抗炎的同時(shí)會(huì)產(chǎn)生對(duì)COX-1的抑制，進(jìn)一步引起胃腸道潰瘍。COX

10、-2的選擇性抑制有望消除對(duì)COX-1的抑制而產(chǎn)生的胃腸道損傷等副作用。COX-2選擇性抑制劑是目前非甾體抗炎藥物研究的一個(gè)重要方向。,2. 脂氧合酶（Lipoxygenase，LOX ）,花生四烯酸的另一條代謝途徑是經(jīng)5-脂氧合酶的催化生成白三烯。白三烯類中的LTC4、LTD4、LTE4是過(guò)敏性慢反應(yīng)物質(zhì)的主要成分，能增加血管通透性，促進(jìn)血漿滲出。,,COX和5-LOX催化的代謝產(chǎn)物存在一定平衡制約關(guān)系，單純抑制其中一條代謝

11、途徑將引起花生四烯酸進(jìn)入其他代謝途徑，造成炎癥進(jìn)一步發(fā)展。設(shè)計(jì)對(duì)環(huán)氧合酶和脂氧合酶雙重阻斷的抑制劑，通過(guò)同時(shí)阻斷炎癥介質(zhì)PG和LT的形成，產(chǎn)生協(xié)同抗炎作用，有望提高療效，避免COX抑制劑引發(fā)的副作用。開(kāi)發(fā)具雙重阻斷作用的抑制劑是目前抗炎藥研究的熱點(diǎn)方向之一。,第二節(jié) 解熱鎮(zhèn)痛藥 Antipyretic Analgesics,解熱鎮(zhèn)痛藥作用于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞，可使發(fā)熱病人的體溫降至正常，但對(duì)正常人的體溫沒(méi)有影響。

12、該類藥物對(duì)頭痛、牙痛、神經(jīng)痛和關(guān)節(jié)痛等常見(jiàn)的慢性鈍痛效果較好，而對(duì)創(chuàng)傷性劇痛及內(nèi)臟平滑肌痙攣引起的絞痛無(wú)效。,這類藥物從化學(xué)結(jié)構(gòu)上可分為：苯胺類、水楊酸類和吡唑酮類除苯胺類無(wú)抗炎作用外，其他兩類多數(shù)藥物還兼有抗炎作用。,一、苯胺類（Anilines）,乙酰苯胺（Acetanilide）又稱退熱冰，毒性很大，已被淘汰。在研究乙酰苯胺體內(nèi)代謝的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)其能被氧化成對(duì)氨基酚，進(jìn)一步將對(duì)氨基酚的羥基醚化，得到非那西?。≒hena

13、cetin），解熱鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)，曾廣泛用于臨床，目前已停用。,非那西丁的代謝產(chǎn)物對(duì)乙酰氨基酚（Paracetamol，撲熱息痛），毒性及副作用都較低。臨床上廣泛用于鎮(zhèn)痛和退燒。撲熱息痛是目前苯胺類化合物中唯一在臨床應(yīng)用的解熱鎮(zhèn)痛藥。,,對(duì)乙酰氨基酚（Paracetamol）,化學(xué)名為 N-(4-羥基苯基)-乙酰胺，又名撲熱息痛。臨床用途 解熱鎮(zhèn)痛，尤其適用于對(duì)阿司匹林敏感的個(gè)體。是多種抗感冒復(fù)方制劑的活性成分。,,理化性

14、質(zhì)（1）具弱酸性（2）在酸及堿性條件下，穩(wěn)定性較差：在潮濕的條件下易水解成對(duì)氨基酚，并進(jìn)一步發(fā)生氧化降解，生成醌亞胺類化合物，最后成黑色。（3）在貯存及制劑過(guò)程要特別注意。,,合成方法對(duì)乙酰氨基酚的合成方法很多，關(guān)鍵是對(duì)氨基酚中間體的制備。 方法之一最早的合成路線：以苯酚為原料，經(jīng)硝化、還原生成對(duì)氨基酚，最后用冰醋酸乙?；玫?。,,方法之二 20世紀(jì)90年代，又將此路線進(jìn)行改造： 以苯酚為原料，經(jīng)乙?；現(xiàn)rie

15、s重排，肟化后進(jìn)行Beckmann重排后得到對(duì)乙酰氨基酚。,,對(duì)氨基酚是制備過(guò)程的中間體，也是貯存過(guò)程中的水解產(chǎn)物。由于對(duì)氨基酚毒性較大，故藥典規(guī)定應(yīng)檢查其含量。檢查原理：對(duì)氨基酚為芳香伯胺，與亞硝基鐵氰化鈉在堿性條件下生成藍(lán)紫色配位化合物。,體內(nèi)代謝,對(duì)乙酰氨基酚的體內(nèi)代謝主要受CYP450酶系催化。主要的代謝途徑是酚羥基與葡萄糖醛酸結(jié)合和與硫酸結(jié)合。還有少量生成對(duì)肝細(xì)胞有毒害的N-羥基乙酰氨基酚，進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成具毒性的N-

16、乙?；鶃啺孵?。,正常情況下代謝產(chǎn)物可與內(nèi)源性的谷胱甘肽結(jié)合而解毒，但在大量或過(guò)量服用對(duì)乙酰氨基酚后，肝臟內(nèi)的谷胱甘肽被耗竭，N-乙酰亞胺醌會(huì)進(jìn)一步與肝蛋白的親核基團(tuán)（如SH）結(jié)合引起肝壞死。這是過(guò)量服用對(duì)乙酰氨基酚會(huì)導(dǎo)致肝壞死、低血糖和昏迷的主要原因。解毒劑：各種含巰基的化合物可用于對(duì)乙酰氨基酚過(guò)量的解毒。,,二、水楊酸類（Salicylic acids）,對(duì)水楊酸類藥物的應(yīng)用可追溯到19世紀(jì)。水楊酸是人類最早使用的藥物之一。

17、1875年首次水楊酸鈉作為解熱鎮(zhèn)痛和抗風(fēng)濕藥物用于臨床。由于水楊酸的酸性較強(qiáng)（pKa 3.0），將其制成鈉鹽，對(duì)胃腸道也有較大的刺激性，對(duì)水楊酸的結(jié)構(gòu)改造一直是人們關(guān)注的重點(diǎn)。,1859年Gilm首次合成乙酰水楊酸。1899年由Bayer公司開(kāi)發(fā)將其應(yīng)用到臨床，命名為：阿司匹林（Asprin）, 至今已有100多年的歷史。阿司匹林呈弱酸性（pKa 3.5），解熱鎮(zhèn)痛作用比水楊酸鈉強(qiáng)，副作用相對(duì)較少。大劑量或長(zhǎng)期使

18、用時(shí)仍對(duì)胃粘膜有刺激作用，甚至引起胃出血，胃穿孔。,,,為避免酸性的游離羧基產(chǎn)生的副作用，研制了水楊酸及阿司匹林的鹽、酰胺或酯的衍生物以克服此缺點(diǎn)。如水楊酰胺 (Salicylamide) 雙水楊酸酯（Salsalate）在水楊酸的5-位引入芳香環(huán)，可以增加其抗炎活性，例如二氟尼柳（Diflunisal），抗炎和鎮(zhèn)痛活性均比阿司匹林強(qiáng)4倍，體內(nèi)的維持時(shí)間長(zhǎng)達(dá)8-12h，胃腸道的刺激性小，可用于關(guān)節(jié)炎、手術(shù)后或癌癥

19、引發(fā)的疼痛的治療。,為了減少阿司匹林的副作用，采用前藥原理和拼合原理，將阿司匹林和對(duì)乙酰氨基酚縮合得到：貝諾酯（Benorilate，撲炎痛，又名苯樂(lè)來(lái)）口服對(duì)胃無(wú)刺激，在體內(nèi)分解又重新生成原來(lái)的兩個(gè)母體藥物，共同發(fā)揮解熱鎮(zhèn)痛作用，這種前藥又稱為協(xié)用前藥 （mutual prodrug）。貝諾酯的副作用較小，適合老人和兒童使用。,,阿司匹林（Aspirin）,化學(xué)名為2-(乙酰氧基)苯甲酸；又稱乙酰水楊酸。遇濕易水解成水

20、楊酸和乙酸，前者易氧化，在空氣中可逐漸變?yōu)榈S、紅棕甚至深棕色，是由于分子中的酚羥基易氧化成醌類物質(zhì)。在堿、光線、高溫、微量金屬離子存在下均可促進(jìn)該氧化反應(yīng)。,,本品的制備是以水楊酸為原料，在硫酸催化下經(jīng)醋酐乙酰化而得到。,,阿司匹林的合成過(guò)程中可能會(huì)產(chǎn)生副產(chǎn)物乙酰水楊酸酐，該副產(chǎn)物的含量超過(guò)0.003%（W/W）會(huì)引起過(guò)敏反應(yīng)，阿司匹林成品中含量應(yīng)控制在此限量以下。,用于感冒發(fā)燒、頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛和痛經(jīng)等，是風(fēng)濕及活動(dòng)型

21、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的首選藥物。本品還能抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成，具有強(qiáng)效的抗血小板聚集作用，因此可用于心血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療。本品及其他非甾體抗炎藥對(duì)結(jié)腸癌也有預(yù)防作用。,阿司匹林的用途,本品長(zhǎng)期服用會(huì)引起胃腸道出血，這主要是由于本品抑制了胃壁前列腺素的合成，致使黏膜易受損傷。本品較常見(jiàn)的過(guò)敏性哮喘也與前列腺素的合成受抑制有關(guān)，這是因?yàn)榍傲邢偎谽對(duì)支氣管平滑肌有很強(qiáng)的松弛作用。,阿司匹林的副作用,三、吡唑酮類（Py

22、razolones）,德國(guó)化學(xué)家Knorr在研究抗瘧藥奎寧類似物時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)了具有解熱鎮(zhèn)痛作用的藥物安替比林（Antipyrine）在其中引入二甲胺基，得到氨基比林（Aminopyrine）。解熱鎮(zhèn)痛作用比安替比林優(yōu)良，但該藥可引起白細(xì)胞減少及粒細(xì)胞缺乏癥等，現(xiàn)已淘汰。將氨基比林結(jié)構(gòu)中二甲氨基的一個(gè)甲基換成亞甲基磺酸鈉，得到水溶性大的安乃近（Analgin），可供注射用。解熱鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)而迅速，仍會(huì)引起粒細(xì)胞減少，對(duì)造血系統(tǒng)毒性較大

23、，目前在美國(guó)等國(guó)家已完全禁用。,為了增加這類藥物的解熱鎮(zhèn)痛作用，降低毒副作用，合成了一系列的5-吡唑酮類化合物，如異丙基安替比林（Isopropylantipyrine），煙酰氨基安替比林（Nicotinoylaminoantipyine）等，它們的解熱鎮(zhèn)痛作用較好，毒性較小。,第三節(jié) 非甾體抗炎藥（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs）,一、非選擇性的非甾體抗炎藥(Nonselective NS

24、AIDs),非甾體抗炎藥主要用于抗炎和抗風(fēng)濕。除苯胺類之外，解熱鎮(zhèn)痛藥大多具有抗炎作用，但長(zhǎng)期使用有胃腸道反應(yīng)，對(duì)凝血或造血系統(tǒng)有嚴(yán)重的不良影響。20世紀(jì)40年代后非甾體抗炎藥迅速發(fā)展。早期的非甾體抗炎藥物作用于環(huán)氧合酶COX-1和COX-2，屬于非選擇性NSAIDs 。,其主要結(jié)構(gòu)類型：3，5-吡唑烷二酮類芳基烷酸類鄰氨基苯甲酸類1，2-苯并噻嗪類,（一） 3，5-吡唑烷二酮類,為提高吡唑酮類化合物的鎮(zhèn)痛活性，在吡唑環(huán)

25、上引入了第二個(gè)酮基即3, 5-吡唑烷二酮類化合物。由于結(jié)構(gòu)中具有兩個(gè)羰基，酸性增強(qiáng)的同時(shí)抗炎作用也增強(qiáng)。1949年發(fā)現(xiàn)保泰松（Phenylbutazone），抗炎作用較強(qiáng)，但鎮(zhèn)痛作用弱，還有促尿酸排泄作用。長(zhǎng)期用藥對(duì)肝、腎及心臟都有不良影響。,,1961年發(fā)現(xiàn)保泰松代謝產(chǎn)物羥布宗（Oxyphenylbutazone），同樣具有抗炎抗風(fēng)濕作用，且毒副作用較小。它的另一個(gè)代謝產(chǎn)物γ-酮基保泰松（γ-Ketophenylbutaz

26、one）也有較強(qiáng)的消炎鎮(zhèn)痛作用和促尿酸排泄作用。,,采用拼合原理將治療胃病的藥物吉法酯（Gefarnate）的有效基團(tuán)異戊烯基引入到保泰松結(jié)構(gòu)中，得到非普拉宗（Feprazone），可明顯減少對(duì)胃腸道的刺激及其他副作用。將吡唑環(huán)的1,2位稠合芳雜環(huán)得到的阿扎丙宗（Azapropazone），其消炎鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于保泰松，毒性降低。,,一般認(rèn)為3, 5-吡唑烷二酮類藥物的抗炎作用與化合物的酸性密切相關(guān)。3, 5位的二羰基增強(qiáng)了4位氫的酸性

27、（羥布宗的pKa為4.5，保泰松為4.4），這歸因于該類化合物存在如下共振式：,,,（二） 芳基烷酸類,芳基烷酸類是非甾體抗炎藥物中數(shù)量眾多的一類藥物，也是發(fā)展最快的一類藥物。芳基烷酸類藥物的結(jié)構(gòu)通式為：,,,根據(jù)R基團(tuán)的不同，芳基烷酸類藥物又可分為：芳基乙酸類和芳基丙酸類兩大類20世紀(jì)50年代吲哚美辛的上市引起了人們研究芳基烷酸類藥物的極大興趣。20世紀(jì)70年代Upjohn公司成功發(fā)現(xiàn)了布洛芬（Ibuprofen）后，大批

28、同類型藥物上市。,1、芳基乙酸類 在20世紀(jì)50年代，考慮到5-羥色胺（5-Hydroxy tryptamine，Serotonin，5-HT）是炎癥反應(yīng)中的化學(xué)致痛物質(zhì)之一，5-羥色胺的生物來(lái)源與色氨酸有關(guān)。風(fēng)濕患者體內(nèi)色氨酸代謝水平較高，因此希望在5-羥色胺，即吲哚衍生物中尋找抗炎藥物。Merck公司研究小組在非甾體抗炎藥的研究過(guò)程中，從近350個(gè)與5-羥色胺及其代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)相關(guān)的吲哚乙酸衍生物中篩選出了吲哚美辛，抗炎

29、活性比可的松強(qiáng)5倍，比保泰松強(qiáng)2.5倍。,研究發(fā)現(xiàn)，吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所設(shè)想的對(duì)抗5-HT，而是和其他大多數(shù)抗炎藥物一樣，作用于環(huán)氧合酶而抑制前列腺素的合成。,,吲哚美辛具有較強(qiáng)的酸性，對(duì)胃腸道的刺激性較大，且對(duì)肝功能和造血系統(tǒng)也有影響。在對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造時(shí)，利用生物電子等排原理將-N=替換為-CH=，得到了茚類衍生物舒林酸（Sulindac），其抗炎效果是吲哚美辛的1/2，鎮(zhèn)痛效果略強(qiáng)于吲哚美辛。,舒林酸是一個(gè)前體藥物，

30、經(jīng)肝臟代謝為甲硫基化合物后才有生物活性。甲硫基化合物自腎臟排泄較慢，半衰期長(zhǎng)。舒林酸臨床使用時(shí)，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性較好。,萘丁美酮（Nabumetone，萘普酮）是非酸性的前體化合物，在體內(nèi)經(jīng)肝臟代謝產(chǎn)生活性代謝物（6-甲氧基-2-萘乙酸）而起效。本身不具酸性，不會(huì)對(duì)胃腸道產(chǎn)生直接的酸損傷，可選擇性地作用于引起炎癥反應(yīng)的COX-2，對(duì)胃腸道的COX-1無(wú)影響。臨床上主要用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療。萘普酮是一個(gè)典

31、型的前藥設(shè)計(jì)實(shí)例。,,吲哚美辛（Indometacin）,化學(xué)名：2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸。臨床用途 本品對(duì)緩解炎癥疼痛作用明顯。副作用較大，主要作為對(duì)水楊酸類有耐受性、療效不顯著時(shí)的替代藥物，也可用于急性痛風(fēng)和炎癥發(fā)熱。,,雙氯芬酸鈉（Diclofenac Sodium）,化學(xué)名為2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸鈉又名雙氯滅痛臨床用途臨床上主要用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)炎

32、、紅斑狼瘡及癌癥和手術(shù)后疼痛，以及各種原因引起的發(fā)熱。主要副作用為胃腸道反應(yīng)，肝腎損害。是世界上使用最廣泛的非甾體抗炎藥之一。,,雙氯芬酸鈉的合成將2,6-二氯苯酚和苯胺縮合得到2,6-二氯二苯胺；再與氯乙酰氯縮合得到N-(2,6-二氯苯基)-2,3-二氫吲哚-2-酮，水解得到本品。該合成路線是眾多合成方法中成本最低廉的一種。,,雙氯芬酸鈉是非甾體抗炎藥中唯一具有三種作用機(jī)理的藥物：①抑制花生四烯酸環(huán)氧合酶，減少前列腺

33、素的生物合成和血小板的生成；②抑制脂氧化酶，減少白三烯尤其是LTB4的生成，可以避免由于單純抑制環(huán)氧合酶而導(dǎo)致脂氧化酶活性突增而引起的不良反應(yīng)；③抑制花生四烯酸的釋放，同時(shí)刺激花生四烯酸的再攝取。,2、芳基丙酸類 20世紀(jì)60年代，人們?cè)谘芯恐参锷L(zhǎng)刺激素時(shí)發(fā)現(xiàn)一些芳基乙酸類化合物，如吲哚乙酸、苯乙酸等具有消炎作用。研究芳烷酸類化合物的結(jié)構(gòu)與抗炎作用的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，在苯環(huán)上增加疏水性基團(tuán)可使抗炎作用增強(qiáng)。4-異丁基苯

34、乙酸是這類化合物中首先用于臨床的鎮(zhèn)痛消炎藥，長(zhǎng)期或大劑量使用后，發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致谷草轉(zhuǎn)氨酶增高而顯示肝臟毒性。,在乙酸基的α-碳原子上引入甲基得4-異丁基-α-甲基苯乙酸，不但解熱鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)，毒性也有所降低，為臨床上常用的鎮(zhèn)痛消炎藥布洛芬。布洛芬適用于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)炎等疾病。布洛芬發(fā)現(xiàn)后，相繼開(kāi)發(fā)了許多優(yōu)良的品種，而且不斷有新的藥物問(wèn)世。其抗炎鎮(zhèn)痛作用大都強(qiáng)于布洛芬，其應(yīng)用范圍與布洛芬相似。,,常見(jiàn)的芳基丙

35、酸類消炎鎮(zhèn)痛藥,,,,,,,,,,,通過(guò)對(duì)大量芳基丙酸類藥物的研究得出下述構(gòu)效關(guān)系：,（1）Ar通常為平面性的芳香環(huán)（苯環(huán)最常見(jiàn)）或芳雜環(huán)。,,（2）羧基與平面性的芳香環(huán)之間相距一個(gè)或一個(gè)以上碳原子。（3）在羧基的α位引入小的烷基（R可以是甲基、乙基）以限制羧基的自由旋轉(zhuǎn)，使其保持適合與受體或酶結(jié)合的構(gòu)象，以增強(qiáng)消炎鎮(zhèn)痛作用。（4）α位碳原子為手性原子，同一化合物的對(duì)映異構(gòu)體之間在生理活性、毒性、體內(nèi)分布及代謝等方面均有差異。,

36、構(gòu)效關(guān)系,構(gòu)效關(guān)系,通常(S)-異構(gòu)體的活性高于(R)-異構(gòu)體如萘普生(S)-異構(gòu)體的活性比(R)-異構(gòu)體強(qiáng)35倍，布洛芬(S)-異構(gòu)體的活性比(R)-異構(gòu)體強(qiáng)28倍。目前上市藥物大多數(shù)為消旋體，僅布洛芬和萘普生以單一的(S)-異構(gòu)體上市。該類藥物有一個(gè)特殊的現(xiàn)象，在體內(nèi)手性異構(gòu)體間會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)化，通常是無(wú)效的(R)-異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為有效的(S)-異構(gòu)體，尤以布洛芬最為顯著。,構(gòu)效關(guān)系,（5）X為疏水基團(tuán)，如烷基、芳環(huán)（苯環(huán)或芳雜環(huán)）

37、，也可以是環(huán)己基、烯丙氧基等。X可以在羧基側(cè)鏈的對(duì)位或間位。該疏水基團(tuán)在羧基間位的化合物如非諾洛芬、酮洛芬、噻洛芬酸、舒洛芬等，活性均有所加強(qiáng)；,在芳環(huán)的對(duì)位引入另一個(gè)疏水基團(tuán)后，還可在間位引入一個(gè)吸電子基團(tuán)，如F，Cl等，也可以增強(qiáng)抗炎活性。間位的取代基可以使對(duì)位的疏水基團(tuán)（尤其是苯環(huán)）產(chǎn)生扭轉(zhuǎn)，與芳基丙酸的芳環(huán)處于非平面狀態(tài)，這有利于與受體或酶的結(jié)合。如氟比洛芬和吡洛芬，活性均有所加強(qiáng)。,構(gòu)效關(guān)系,布洛芬（Ibuprofen

38、）,化學(xué)名為：2-(4-異丁基苯基)丙酸臨床用途 臨床上廣泛用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等，一般病人耐受性良好，治療期間血液常規(guī)及生化值均未見(jiàn)異常。,,甲苯與丙烯在鈉-碳（鈉-氧化鋁）催化下制得異丁基苯；經(jīng)Friedel-Crafts酰化反應(yīng)得4-異丁基苯乙酮；再與氯乙酸乙酯進(jìn)行Darzens縮合反應(yīng)，生成3-（4′-異丁基苯）-2，3-環(huán)氧丁酸乙酯；經(jīng)水解、脫羧、重排為2-（4′-異丁基苯）丙醛；在堿性溶液中

39、用硝酸銀氧化得到布洛芬。,布洛芬的合成方法,布洛芬的合成路線,萘普生（Naproxen）,化學(xué)名為(S)-α-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸 臨床用途適用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性脊椎炎等疾病。,,（三）芬那酸類,芬那酸類（fenamic acid）,又稱為滅酸類，是鄰氨基苯甲酸類非甾體抗炎藥，是采用藥物設(shè)計(jì)中經(jīng)典的生物電子等排原理，將水楊酸的羥基換成氨基而得到。該類藥物有較強(qiáng)的消炎鎮(zhèn)痛作用，臨床上用于治療風(fēng)濕性

40、及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。由于抗炎和鎮(zhèn)痛活性較水楊酸類藥物并無(wú)明顯的優(yōu)勢(shì)，且副作用較多，在臨床上的應(yīng)用已大大減少。,,甲芬那酸（Mefenamic acid）是1947年在美國(guó)上市的第一個(gè)鄰氨基苯甲酸類藥物，抗炎活性是保泰松的1.5倍。甲氯芬酸（Meclofenamic acid）是鄰氨基苯甲酸類藥物中活性最強(qiáng)的，為甲芬那酸的25倍。,,（四） 1，2-苯并噻嗪類,具1,2-苯并噻嗪結(jié)構(gòu)的抗炎藥被稱為昔康類（Oxicams），是一類結(jié)構(gòu)

41、中含有烯醇型羥基的化合物。該類藥物是 20世紀(jì)70年代Pfizer公司為了得到不含羧酸的抗炎藥，篩選了不同結(jié)構(gòu)的苯并雜環(huán)化合物后得到的。無(wú)羧基，但亦有酸性，pKa在 4～6之間。該類藥物的副反應(yīng)發(fā)生率較高，但該類藥物引起的胃腸道刺激反應(yīng)比常見(jiàn)的非甾抗炎藥要小。,進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，該類藥物對(duì)COX-2的抑制作用比對(duì)COX-1的作用強(qiáng)，有一定的選擇性，而且半衰期較長(zhǎng)。代表藥物有：吡羅昔康（Piroxicam）、舒多昔康（Sud

42、oxicam）、美洛昔康（Meloxicam）、替諾昔康（Tenoxicam）、氯諾昔康（Lornoxicam）、安吡昔康（Ampiroxicam）和辛諾昔康（Cinnoxicam）。,吡羅昔康是這類化合物中第一個(gè)上市的藥物，具有顯效迅速且持久，長(zhǎng)期服用耐受性好，副反應(yīng)較小等特點(diǎn)。舒多昔康口服吸收快，胃腸道耐受性好。美洛昔康對(duì)COX-2的選擇性較高，因而致潰瘍的副作用小。替諾昔康和氯諾昔康是用電子等排體噻唑替代吡羅昔康的苯環(huán)而得

43、到的衍生物，也是長(zhǎng)效的抗炎藥。安吡昔康和辛諾昔康都是吡羅昔康的前體藥物，前者口服后在胃腸道中轉(zhuǎn)化為吡羅昔康產(chǎn)生作用，副作用比原藥低。后者是將吡羅昔康4位羥基用肉桂酸酯化后得到的衍生物，可改善母體的胃腸道耐受性。,,昔康類代表藥物,吡羅昔康（Piroxicam）,化學(xué)名為2-甲基-4-羥基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物；又名炎痛喜康臨床用途用于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。抗炎活性略

44、強(qiáng)于吲哚美辛，鎮(zhèn)痛作用比布洛芬、萘普生、保泰松強(qiáng)，與阿司匹林相似，副作用較輕微。,,以糖精鈉為原料，與α-氯代乙酸乙酯在DMF溶液中反應(yīng)得到糖精的N-乙氧羰甲基衍生物；經(jīng)Gabriel-Colman重排擴(kuò)環(huán)得4-羥基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧酸乙酯基-1,1-二氧化物；用硫酸二甲酯甲基化，再與α-氨基吡啶反應(yīng)得吡羅昔康。,,吡羅昔康的合成方法,吡羅昔康的合成路線,當(dāng)R1為甲基時(shí)該類化合物活性最強(qiáng)；氨甲酰取代基R，一般是

45、芳香環(huán)或芳雜環(huán)，烷基取代活性較低。,,1,2-苯并噻嗪類的結(jié)構(gòu)通式,該類化合物具有酸性， pKa大多為4～6，N-雜環(huán)氨甲酰的酸性通常強(qiáng)于N-芳環(huán)氨甲?；衔?。這種增強(qiáng)的酸性是通過(guò)吡啶氮原子來(lái)進(jìn)一步穩(wěn)定烯醇陰離子，產(chǎn)生的互變異構(gòu)形式，使B異構(gòu)體更為穩(wěn)定。,,美洛昔康（Meloxicam）,化學(xué)名為2-甲基-4-羥基-N-[2-(5-甲基)-噻唑基]-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物。對(duì)COX-2的抑制活性較對(duì)

46、COX-1的抑制活性強(qiáng)，具有強(qiáng)的抗炎作用和較少的胃腸道、腎臟副作用?？捎行У闹委燁愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎。,,二、選擇性的環(huán)氧合酶抑制劑（Selective Cycloxygenase-2 Inhibitors，COX-2）,傳統(tǒng)的NSAIDs通過(guò)抑制COX，抑制炎癥部位PG的合成，產(chǎn)生抗炎作用，由于胃腸道PG合成也受到了抑制，副作用較多。最初人們認(rèn)為該類藥物對(duì)胃腸道的副作用和抗炎作用是平行發(fā)生的，要將其分開(kāi)似乎不可能。

47、直到20世紀(jì)90年代，發(fā)現(xiàn)COX存在兩種亞型：COX-1和COX-2。,COX-1存在于大多數(shù)組織中，其功能是合成前列腺素來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞的正常生理功能，對(duì)胃腸道黏膜起保護(hù)作用。COX-2是一個(gè)誘導(dǎo)酶，在正常生理狀態(tài)下，其水平很低，但在炎癥細(xì)胞中，被有絲分裂原（如LPS）和炎癥細(xì)胞因子（如TNF、IL-1、PAF）、內(nèi)毒素等刺激，可導(dǎo)致COX-2的大量產(chǎn)生，表達(dá)水平升高數(shù)十倍，促進(jìn)炎癥反應(yīng)和組織損傷。,X-射線衍射晶體結(jié)構(gòu)分析表明：COX

48、-1和COX-2在形狀相似，呈發(fā)夾狀，中間的通道可以讓花生四烯酸進(jìn)入，并被轉(zhuǎn)化為前列腺素。差異: 在于該通道一側(cè)的434位和523位的氨基酸殘基不同，COX-1是異亮氨酸殘基，COX-2為纈氨酸殘基，后者的結(jié)構(gòu)較小，留有較大的結(jié)合空間，能與相對(duì)較大的底物結(jié)合。,選擇性的COX-2抑制劑,利用COX-1和COX-2結(jié)構(gòu)的差異，可以尋找選擇性的COX-2抑制劑。自20世紀(jì)90年代以來(lái)，已經(jīng)有多個(gè)COX-2抑制劑用于臨床，如塞來(lái)昔

49、布（Celecoxib）、羅非昔布（Rofecoxib）、伐地昔布（Valdecoxib）和帕瑞昔布（Precoxib）等。,COX-2特異性抑制劑，對(duì)COX-2 的選擇性可以達(dá)到數(shù)百倍以上，在抑制致炎PGs合成的同時(shí)，并不抑制生理性PGs的合成?？寡字委煏r(shí)，很少或不會(huì)發(fā)生類似NSAIDs 對(duì)胃腸道、腎臟、血小板和肺部的典型不良反應(yīng)。,目前， COX-2抑制劑已經(jīng)作為首選和特效的NSAIDs，用于臨床治療關(guān)節(jié)炎引起的疼痛以及急性疼痛

50、和婦女痛經(jīng)等。臨床研究還表明COX-2抑制劑還有新的臨床用途：抗腫瘤作用、腦保護(hù)作用。,已經(jīng)上市的選擇性COX-2抑制劑從結(jié)構(gòu)上可以分為二芳基取代環(huán)類和甲磺酰苯胺類。二苯基取代環(huán)類是目前研究最深入和廣泛的COX-2抑制劑，其結(jié)構(gòu)特征是:在芳雜環(huán)或不飽和脂肪環(huán)的鄰位連接兩個(gè)苯環(huán)，其中一個(gè)苯環(huán)的對(duì)位連有甲磺?；虬被酋；?，這是具有COX-2選擇性的必需藥效團(tuán)。,,如COX-2抑制劑的先導(dǎo)物SC-57666和DuP-697，均顯示

51、出較高的COX-2選擇性和較好的胃腸道耐受性。,在進(jìn)一步研究DuP-697的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)了塞來(lái)昔布和羅非昔布。目前第二代的COX-2抑制劑，主要產(chǎn)品有伐地昔布，帕瑞昔布，依托昔布和魯拉昔布。第二代的COX-2抑制劑對(duì)疼痛和炎癥是有效的，潰瘍的發(fā)生率與安慰劑相同。帕瑞昔布作為一種可注射且具有高選擇性的COX-2抑制劑，很可能成為治療術(shù)后疼痛的首選藥物。,近年來(lái)，臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)選擇性COX-2抑制劑引起病人增加嚴(yán)重心血管血栓事件

52、風(fēng)險(xiǎn)，不少病人產(chǎn)生因心血管血栓引起心臟病發(fā)作，心肌梗死或卒中等嚴(yán)重不良反應(yīng)。主要原因: 由于選擇性COX-2抑制劑抑制血管內(nèi)皮的前列腺素生成，使血管內(nèi)的前列腺素和血小板中的血栓素動(dòng)態(tài)平衡失調(diào)，導(dǎo)致血栓素升高，促進(jìn)血栓形成。,塞來(lái)昔布（Celecoxib）,化學(xué)名為4-[5(4-甲基苯基)-3-三氟甲基]-1H-吡唑-1-基]-苯磺酰胺，又名塞利昔布。 本品于1999年經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎引起的疼痛，

53、其對(duì)COX-2的抑制作用是對(duì)COX-1的400倍。,,合成：以4-甲基苯乙酮為原料，與三氟乙酸甲酯反應(yīng)，得到中間體苯丙酮衍生物，后者與4-氨磺?；诫蔓}酸鹽縮合成環(huán)。在環(huán)合過(guò)程中，存在兩種縮合方式得到兩個(gè)產(chǎn)物，需要進(jìn)行分離。,,口服吸收快且完全，生物利用度為99％，在肝中經(jīng)CYP2C9氧化代謝，即苯環(huán)上4-甲基的羥基化，并進(jìn)一步氧化成羧酸，羧酸代謝物可與葡萄糖醛酸結(jié)合，從尿中消除。,羅非昔布（Rofecoxib）,化學(xué)名為4-[4-(甲

54、磺酰基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮。口服易于吸收，血藥濃度服藥后2～3h達(dá)到峰值，生物利用度平均為93%。主要的代謝物是還原得到的順式或反式的γ-內(nèi)酯衍生物，也可以形成羥基代謝物，然后與葡萄糖醛酸結(jié)合。,,,本品1999年首次在墨西哥上市，現(xiàn)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和急性疼痛。對(duì)COX-1無(wú)抑制作用。研究表明長(zhǎng)期應(yīng)用可增加心肌梗塞的風(fēng)險(xiǎn)，2004年羅非昔布因心血管安全性問(wèn)題被撤市。2005年經(jīng)美國(guó)FDA專家

55、顧問(wèn)委員會(huì)討論，表決可繼續(xù)使用，但需在說(shuō)明書中增加黑框警告，指出具有引發(fā)嚴(yán)重心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。,伐地昔布(Valdecoxib),化學(xué)名為4-（5-甲基-3-苯基-4-異噁唑基）苯磺酰胺。對(duì)COX-2的選擇性為28000倍，是塞來(lái)昔布的換代產(chǎn)品，其抗炎作用優(yōu)于塞來(lái)昔布。FDA已對(duì)伐地昔布所引起的嚴(yán)重心血管事件不良反應(yīng)發(fā)出警告。,,帕瑞昔布（Precoxib）是伐地昔布水溶性非活性前藥，本品為注射劑，適用于術(shù)后止痛、吞咽困難等情況

56、，注射后能迅速發(fā)揮作用，僅被批準(zhǔn)用于短期鎮(zhèn)痛。,依托昔布（Etoricoxib）是羅非昔布的換代產(chǎn)品，在人全血分析中對(duì)COX-2的選擇性為106。在相同的試驗(yàn)條件下，塞來(lái)昔布、羅非昔布和伐地昔布對(duì)COX-2的選擇性分別為7.6、35和30。,,綜上所述，選擇性COX-2抑制劑已經(jīng)廣泛用于鎮(zhèn)痛和消炎治療。但是臨床應(yīng)用產(chǎn)生的心血管、腎臟和皮膚等方面的副作用，引起人們的特別關(guān)注。尋找活性更高、選擇性更強(qiáng)、副作用更低的COX-2抑制劑

57、仍然是當(dāng)前非甾類抗炎藥的重要方向。,第四節(jié) 痛風(fēng)治療藥（Agents Used to Treat Gout）,痛風(fēng)是由于體內(nèi)嘌呤代謝紊亂或尿酸排泄減少而引起的一類疾病，其特征是患者的血漿、尿中的尿酸根水平增高。正常的男性尿酸根水平約為1000～1200mg，而女性約為一半。痛風(fēng)病人的尿酸根水平為正常水平的2～3倍。,尿酸是人體代謝的正常產(chǎn)物從腺嘌呤、鳥嘌呤代謝到尿酸、尿素和乙醛酸。代謝途徑如下：,,抗痛風(fēng)藥根據(jù)作用機(jī)制可分為

58、以下三類：①用藥物控制尿酸鹽對(duì)關(guān)節(jié)造成的炎癥，如秋水仙堿，通常也采用非甾體類抗炎藥來(lái)緩解急性痛風(fēng)的疼痛；②增加尿酸排泄速率的藥物，如丙磺舒；③通過(guò)抑制黃嘌呤氧化酶來(lái)抑制尿酸生成的藥物，如別嘌醇。后兩類藥物可減少血液中的尿酸水平，被用于慢性痛風(fēng)的治療。,秋水仙堿（Colchicine）,本品為百合科植物麗江山慈菇（Iphigenia indica Kunth et Benth.）的球莖中得到的一種生物堿。對(duì)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎有選

59、擇性的消炎作用。其作用主要是通過(guò)與粒細(xì)胞的微管蛋白結(jié)合，妨礙粒細(xì)胞的活動(dòng)，消炎和抑制粒細(xì)胞的浸潤(rùn)。,,丙磺舒（Probenecid）,抑制尿酸鹽在近曲腎小管的主動(dòng)再吸收，增加尿酸的排泄而降低血中尿酸鹽的濃度?？删徑饣蚍乐鼓蛩猁}結(jié)晶的生成，減少關(guān)節(jié)的損傷，亦可促進(jìn)已形成的尿酸鹽的溶解。用于慢性痛風(fēng)的治療。,,別嘌醇（Allopurinol）,本品及其代謝產(chǎn)物，可抑制黃嘌呤氧化酶，進(jìn)而使尿酸的生物合成減少，降低血液中尿酸濃度，減少尿