藥物化學(xué)課件之循環(huán)系統(tǒng)-β-受體阻滯劑

1、第一節(jié) β-受體阻滯劑,人體知覺(jué)（痛苦、舒適）的產(chǎn)生是通過(guò)突觸部位（神經(jīng)元末梢）分泌神經(jīng)遞質(zhì)（第一信使），神經(jīng)遞質(zhì)隨后到達(dá)人體效應(yīng)器細(xì)胞上，與效應(yīng)器細(xì)胞上的受體特異性結(jié)合。神經(jīng)遞質(zhì)：乙酰膽堿和去甲腎上腺素是最重要的神經(jīng)遞質(zhì),什么是β受體阻滯劑,遞質(zhì)：,受體阻滯劑,藥物競(jìng)爭(zhēng)性與受體結(jié)合，結(jié)合后妨礙正常遞質(zhì)與受體的結(jié)合，結(jié)果阻滯原有的作用，稱(chēng)為受體阻滯劑。,腎上腺素受體α型β型 β1 部位：心臟 效

2、應(yīng)：使心肌收縮力增強(qiáng)，心輸出量增加 β2 部位：平滑?。ㄖ夤堋⒐趋兰。?效應(yīng)：血管擴(kuò)張，平滑肌松弛,,,β受體阻滯劑,β-受體阻滯劑的臨床應(yīng)用,高血壓  高血壓的產(chǎn)生是交感神經(jīng)興奮的結(jié)果，交感神經(jīng)興奮，去甲腎上腺素釋放增加，作用于β受體，使心肌收縮，心輸出量增加而血壓升高。β-受體阻滯劑可使心輸出量下降而發(fā)揮降血壓作用。,心絞痛 由于β受體興

3、奮時(shí)心肌收縮力增強(qiáng)，做功增加，心臟耗氧量增加，心肌缺氧產(chǎn)生心絞痛，因此β-受體阻滯劑通過(guò)減弱心肌收縮力而治療心絞痛。心律失常 β-受體阻滯劑阻滯心臟β受體，抑制交感神經(jīng)興奮所致的鈉電流和鈣電流，通過(guò)減慢傳導(dǎo)來(lái)治療心律失常。,β-受體阻滯劑分類(lèi),①非選擇性β-受體阻滯劑：同一劑量對(duì)β1和β2-受體產(chǎn)生相似幅度的拮抗作用②選擇性β1受體阻滯劑③非典型的β受體阻滯劑：對(duì)α受體、β受體都有阻滯作用,第一類(lèi)　非選擇性β-受體阻滯劑

4、,鹽酸普萘洛爾,2,1,3,化學(xué)名: 1-異丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇 鹽酸鹽,普萘洛爾的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),,,,芳環(huán)結(jié)構(gòu)：萘氧基,仲醇結(jié)構(gòu)：丙醇,異丙胺,屬于芳氧丙醇胺類(lèi)藥物,*,C2為手性碳，S構(gòu)型（左旋體）活性強(qiáng)，藥用品為外消旋體,2,1,3,普萘洛爾的發(fā)現(xiàn)過(guò)程,異丙腎上腺素,二氯異丙腎上腺素,,,丙萘洛爾,丙萘洛爾　　　　　　　　普萘洛爾,,,,發(fā)現(xiàn),1948年Ahlquist首次提出腎上腺素受體有α和β兩種亞型50年代中

5、期Black提出對(duì)冠心病治療新思路1956～1957年Black開(kāi)始尋找和研究β受體阻滯劑3,4-二氯異丙腎上腺素（DCI）的發(fā)現(xiàn),,,,發(fā)現(xiàn),1962年發(fā)現(xiàn)用碳橋代替兩個(gè)氯原子得芳氧乙醇胺類(lèi)藥物丙萘洛爾無(wú)內(nèi)在擬交感活性，但有致癌傾向進(jìn)一步在丙萘洛爾中引入一個(gè)氧亞甲基得芳氧丙醇胺類(lèi)藥物普萘洛爾無(wú)內(nèi)在擬交感活性，也無(wú)致癌傾向1964年正式用于臨床,,,,,普萘洛爾的合成,三個(gè)部分,α-萘酚,氯代環(huán)氧丙烷,異丙胺,普萘洛爾的合成

6、路線(xiàn),普萘洛爾合成中雜質(zhì)的檢查,未反應(yīng)完的α-萘酚，與對(duì)重氮苯磺酸鹽反應(yīng)出現(xiàn)橙紅色,鹽酸普萘洛爾的理化性質(zhì),強(qiáng)堿弱酸鹽在酸溶液中，側(cè)鏈氧化分解溶于水、乙醇，微溶于氯仿對(duì)熱穩(wěn)定注意避光保存,普萘洛爾的體內(nèi)代謝,,水解成α-萘酚,側(cè)鏈氧化成羧基,其它非選擇性β-受體阻滯劑,艾司洛爾：超短效β-受體阻滯劑，t1/2為8分鐘氟司洛爾：超短效β-受體阻滯劑， t1/2為7分鐘,,艾司洛爾,其它非選擇性β-受體阻滯劑 ——結(jié)構(gòu)改造

7、得長(zhǎng)效藥物（降壓藥）,吲哚洛爾：每周只需服藥1-2次,,波引洛爾：可產(chǎn)生96h作用,前藥化,,納多洛爾：每日只需服一次,,,,非選擇性β受體阻滯劑的缺點(diǎn),阻滯β2受體→支氣管收縮，對(duì)支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病可誘發(fā)或加重哮喘。使哮喘患者使用受到限制,,第二類(lèi)　選擇性β1受體阻滯劑,,心房以β1為主，但支氣管平滑肌以β2受體為主　　　選擇性β1受體阻滯劑，降低了藥物的副作用,4-醚取代,,4-酰氨基取代苯氧丙醇胺類(lèi)化合物,阿替洛爾,

8、美托洛爾,,主要為4-取代苯氧丙醇胺類(lèi)化合物,４,４,酒石酸美托洛爾的體內(nèi)代謝,口服吸收完全，半衰期3～7h主要以代謝物形式經(jīng)腎臟排出體外代謝途徑脫甲基去氨基氧化,,酒石酸美托洛爾的合成路線(xiàn),,第三類(lèi)　非典型的β受體阻滯劑,α1興奮引起血管收縮，藥物同時(shí)具α1和β受體阻滯作用，具有協(xié)同作用設(shè)計(jì)了使同一分子兼具α1和β受體阻滯作用的藥物用于重癥高血壓代表藥：拉貝洛爾、卡維地洛,非典型β受體阻滯劑,,拉貝洛爾

9、 卡維地洛 labetalol carvedilol,拉貝洛爾屬于苯乙醇胺類(lèi)，氮原子上有苯烷基取代基，母核是水楊酰胺，它對(duì)α1和β受體均有阻滯作用，對(duì)突觸前α2受體無(wú)作用，是一個(gè)兼有血管擴(kuò)張作用的β受體阻滯劑?？捎糜谥卸雀哐獕?，或用于

10、嗜鉻細(xì)胞瘤手術(shù)前和手術(shù)時(shí)控制血壓以及心律失常?？ňS地洛屬于芳氧丙醇胺類(lèi)，除可用于高血壓、不穩(wěn)定型心絞痛外，最近研究顯示，它在治療充血性心力衰竭方面優(yōu)于一般的選擇性β受體阻滯劑。,β-受體阻滯劑的構(gòu)效關(guān)系,１　基本結(jié)構(gòu)：芳基乙醇胺類(lèi)或芳氧基丙醇胺類(lèi)，其中在芳氧丙醇胺類(lèi)中，用電子等排體S，CH2或N－CH3取代醚氧原子，都使活性降低,芳基乙醇胺類(lèi),芳氧基丙醇胺類(lèi),,１,用任何不能轉(zhuǎn)變?yōu)榱u基的基團(tuán)取代醇羥基，活性消失（做成前藥） Ｓ構(gòu)型異