中國(guó)藥科大學(xué)-藥物化學(xué)課件尤啟東版本-16

1、第十六章降血糖藥物和骨質(zhì)疏松治療藥物Hypoglycemic Drugs and Drugs Used to Treat Osteoporosis,內(nèi) 容,第一節(jié) 降血糖藥物 一、胰島素及其類(lèi)似物 二、胰島素分泌促進(jìn)劑 三、胰島素增敏劑 第二節(jié) 骨質(zhì)疏松治療藥物 一、激素及相關(guān)藥物

2、 二、雙膦酸類(lèi)藥物,,第一節(jié) 降血糖藥物（Hypoglycemic Drugs）,糖尿病,,胰島素依賴(lài)型（Ⅰ型）— 胰島素及其類(lèi)似物,非胰島素依賴(lài)型（Ⅱ型）,,胰島素分泌促進(jìn)劑胰島素增敏劑 α-葡萄糖苷酶抑制劑,一、胰島素及其類(lèi)似物,胰島素是胰臟β-細(xì)胞分泌的一種肽類(lèi)激素，是治療Ⅰ型糖尿病的有效藥物。,,人胰島素的化學(xué)結(jié)構(gòu)由51個(gè)氨基酸組成。 分成兩個(gè)肽鏈：A鏈含21個(gè)氨基酸，B鏈含30個(gè)氨基酸。,人胰島素化學(xué)

3、結(jié)構(gòu)：,人胰島素理化性質(zhì):,白色或類(lèi)白色的結(jié)晶粉末，直徑通常在10μm以下 與氯化鋅共存時(shí)，形成胰島素鋅結(jié)晶有典型的蛋白質(zhì)性質(zhì)mp. 233℃（分解）。比旋度-64±8º（C＝2，0.03mol／L NaOH）,,藥理作用:,加速葡萄糖的酵解和氧化 ，促進(jìn)糖原的合成和貯存，抑制糖異生和糖原分解而降低血糖。促進(jìn)脂肪合成并抑制其分解。臨床用途:用于胰島細(xì)胞受損的Ⅰ型糖尿病患者皮下注射胰島素制劑根據(jù)其

4、作用時(shí)間的長(zhǎng)短，可分為短、中、長(zhǎng)效三類(lèi)。,,二、胰島素分泌促進(jìn)劑 (Promoter to Insulin Secretion),胰島素分泌促進(jìn)劑可促進(jìn)胰島分泌胰島素。 胰島素分泌促進(jìn)劑,,磺酰脲類(lèi)降糖藥,非磺酰脲類(lèi)降糖藥：瑞格列奈,,第一代：甲苯磺丁脲 氯磺丙脲第二代：格列本脲 格列吡嗪第三代：格列美脲,1. 磺酰脲類(lèi)降糖藥,發(fā)

5、現(xiàn)：,,,磺胺異丙噻噠唑　　　　　　　　　　　氨磺丁脲,,磺胺異丙噻噠唑治療傷寒，引起低血糖。氨磺丁脲有更強(qiáng)的降血糖作用，第一個(gè)應(yīng)用于臨床的磺酰脲類(lèi)降血糖藥，副作用多、對(duì)骨髓毒性大被停用。自上世紀(jì)50年代起，已開(kāi)發(fā)三代口服磺酰脲類(lèi)降糖藥,,磺酰脲類(lèi)降血糖藥作用機(jī)制：,胰腺β細(xì)胞膜含有磺酰脲受體及與之相偶聯(lián)的ATP敏感的鉀通道以及電壓-敏感的鈣通道。 藥物與胰腺β細(xì)胞膜的受體結(jié)合，關(guān)閉鉀通道而阻斷鉀離子外流，促進(jìn)胞外鈣離子內(nèi)流，

6、觸發(fā)胰島素的釋放。,第一代的磺酰脲類(lèi)降糖藥結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：,磺酰基上R為單取代苯；脲基上R1為脂肪鏈、脂環(huán)或雜環(huán)， 碳原子數(shù)3～6，降血糖活性顯著。,,R- R１-,,,,,甲苯磺丁脲 氯磺丙脲,4-甲基-N-( (丁氨基 羰基))苯磺酰胺N-[(butylamino)carbonyl]- 4-methylbenzenesulfonamide,,甲苯磺丁脲 （Tolbutam

7、ide）,,理化性質(zhì)：,含磺酰脲結(jié)構(gòu)，具有酸性，可溶于氫氧化鈉溶液。甲苯磺丁脲結(jié)構(gòu)中脲部分不穩(wěn)定，在酸性溶液中受熱易水解，析出對(duì)甲苯磺酰胺沉淀 。此性質(zhì)可被用于甲苯磺丁脲的鑒定。,,,臨床用途及體內(nèi)代謝：,降糖作用較弱，用于輕中度Ⅱ型糖尿病，但安全有效，適合老年糖尿病人。體內(nèi)代謝：,,甲苯磺丁脲化學(xué)合成：,,,第二代的磺酰脲類(lèi)降糖藥結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：,比第一代磺酰脲類(lèi)降糖藥結(jié)構(gòu)復(fù)雜；磺?；蟁為酰胺乙基苯單取代苯；脲基上R

8、1為環(huán)己基側(cè)鏈；吸收迅速，作用強(qiáng)，長(zhǎng)效，毒性低。,R- R１-,格列本脲 格列吡嗪,,,,,格列吡嗪 (Glipizide),,5-甲基-N-[2-[4-[[[[環(huán)己氨基]羰基]氨基]磺?；鵠苯基]乙基]-吡嗪甲酰胺N-[2-[4-[[[(Cyclohexylamino)carbonyl]amino]sulfonyl]phenyl]ethyl]-5-methyl pyrazine

9、carboxamide,理化性質(zhì)：,為白色或類(lèi)白色的結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，幾乎無(wú)味；mp.203℃～206℃。不溶于水，略溶于乙醚和氯仿。,體內(nèi)代謝：,本品的代謝為環(huán)己烷上的氧代和吡嗪環(huán)的裂解，代謝產(chǎn)物均無(wú)活性。,,化學(xué)合成：,,2. 非磺酰脲類(lèi)降糖藥,電子等排體取代磺酰胺脲結(jié)構(gòu)，促成非磺酰脲類(lèi)的類(lèi)似藥物發(fā)現(xiàn)。與磺酰脲類(lèi)藥物的作用機(jī)理相似與磺酰脲類(lèi)有不同之處：藥物在胰腺β細(xì)胞的結(jié)合位點(diǎn)和親和力不同。,,瑞格列奈（Repaglini

10、de）,,2-乙氧基-4-[2-[[(1S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸（+）2-Ethoxy-4-[2-[[(1S)-3-methyl-1-[2-(1-piperidinyl)phenyl]butyl]amino]- 2-oxoethyl]benzoic acid],,理化性質(zhì)：,為白色、無(wú)臭、粉末狀晶體。 mp. 126-128℃（乙醇/水 (2:1) ） [α]D20

11、 +6.97°(c = 0.975 in methanol) 。本品含一個(gè)手性碳原子，S（+）構(gòu)型異構(gòu)體的活性是R（-）構(gòu)型的100倍，臨床上使用S（+）構(gòu)型體。,體內(nèi)代謝：,餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑，餐前15分鐘服用，經(jīng)胃腸道迅速吸收。起效快、血漿半衰期短，起效時(shí)間30分鐘，可持續(xù)時(shí)間不到4小時(shí)，因而發(fā)生的低血糖幾率低。本品代謝在肝臟，通過(guò)P450 3A4氧化，代謝物無(wú)活性，主要通過(guò)腎臟排泄。,,化學(xué)合成：,三、胰島素增敏劑

12、(Insulin Enhancers),胰島素增敏劑,,雙胍類(lèi)噻唑烷二酮類(lèi),按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類(lèi)：,鹽酸二甲雙胍 (metformin hydrochloride),,1,1-二甲雙胍鹽酸鹽N,N-dimethylimidodicarbonimidic diamide hydrochloride,理化性質(zhì)：,白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無(wú)臭。易溶于水；溶于甲醇；微溶于乙醇；不溶于丙酮、乙醚和氯仿。 mp.220～225℃。二甲雙胍具

13、有高于一般脂肪胺的強(qiáng)堿性，其pKa值為12.4。其鹽酸鹽的1%水溶液的pH為6.68，呈近中性。,體內(nèi)代謝：,吸收快，半衰期短(1.5～2.8h)，幾乎全以原形由尿排出，因此腎功能損害者禁用，老年人慎用。鹽酸二甲雙胍的降糖作用弱于苯乙雙胍，但其副作用小，罕有乳酸酸中毒，也不引起低血糖。僅約20%的人有輕度胃腸反應(yīng)，使用安全。,,作用機(jī)制與臨床用途：,增加葡萄糖的無(wú)氧酵解和利用；改善外周組織胰島素與其受體的結(jié)合和受體后作用，改

14、善胰島素抵抗?？垢哐撬帲瑢?duì)正常人無(wú)降糖作用；鹽酸二甲雙胍還具有降低血脂、血壓，控制體重的作用，成為肥胖伴胰島素抵抗的II型糖尿病患者的首選藥。,,化學(xué)合成：,由氯化二甲基銨和雙氰胺在130～150℃加熱0.5～2小時(shí)縮合來(lái)制備 ： 反應(yīng)中生成的二甲雙胍可能經(jīng)歷分子內(nèi)重排，分解產(chǎn)生二甲基胍和氰胺。,,,,2.噻唑烷二酮類(lèi)降糖藥,是胰島素增敏劑的主要類(lèi)型；藥物結(jié)構(gòu)上均具有噻唑烷二酮的部分;作用靶點(diǎn)為細(xì)胞核

15、的過(guò)氧化酶-增殖體活化受體(PPARγ) 。 藥物可使胰島素對(duì)受體靶組織的敏感性增加，減少肝糖的產(chǎn)生。增強(qiáng)外周組織對(duì)葡萄糖的攝取。,馬來(lái)酸羅格列酮 （Rosiglitazone maleate）,,5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮馬來(lái)酸鹽5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino)ethoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedi

16、one maleate,理化性質(zhì)：,為白色或類(lèi)白色粉末，可溶于乙醇和pH2.3的水性緩沖液，在生理pH范圍內(nèi)溶解性隨pH升高而降低。mp.122～123℃。pKa6.1～6.8。,體內(nèi)代謝：,羅格列酮在體內(nèi)經(jīng)肝臟代謝失活，幾乎無(wú)原型藥物排出。主要代謝產(chǎn)物為N-脫甲基和吡啶環(huán)3-或5-羥基化產(chǎn)物，以及它們的硫酸、葡萄糖醛酸結(jié)合物。,,體內(nèi)代謝過(guò)程：,,,臨床用途：,羅格列酮是PPARγ激動(dòng)劑適用于飲食管理和運(yùn)動(dòng)治療未能滿意

17、控制血糖水平或?qū)ζ渌诜固悄虿∷幬锘蛞葝u素療效欠佳的II型糖尿病患者。不良反應(yīng)是引起肝臟轉(zhuǎn)氨酶水平升高、輕度水腫及貧血。,化學(xué)合成：,,,四、α-葡萄糖苷酶抑制劑 (α-Glucosidase Inhibitors),α-葡萄糖苷酶是位于小腸粘膜細(xì)胞刷狀緣內(nèi)的一組水解酶（如麥芽糖酶、蔗糖酶、淀粉酶）；食物中的碳水化合物必須被水解成單糖才能被吸收利用，水解依賴(lài)于α-葡萄糖苷酶的作用；α-葡萄糖苷酶能促進(jìn)腸道食物中碳水化合物

18、分解成單糖，經(jīng)小腸上段上皮細(xì)胞吸收后進(jìn)入血循環(huán)，引起餐后血糖升高。,,α-葡萄糖苷酶抑制劑作用機(jī)制：,,,常用的α-葡萄糖苷酶抑制劑：,,,,阿卡波糖,伏格列波糖 米格列醇,,第二節(jié) 骨質(zhì)疏松治療藥物（Drug Therapies Used to Treat Osteoporosis ）,骨質(zhì)疏松治療藥物,,抑制骨吸收藥物 刺激骨形成藥物

19、,按作用機(jī)制分：,骨質(zhì)疏松的產(chǎn)生與體內(nèi)鈣磷代謝的骨吸收和骨形成兩個(gè)方面相關(guān) 。,,一、激素及相關(guān)藥物 (Hormones and Related Agents),（鮭魚(yú)）降鈣素（Calcitonin）,,降鈣素是哺乳動(dòng)物甲狀腺中的甲狀腺濾泡旁細(xì)胞（C-細(xì)胞）中分泌的多肽激素。商品的降鈣素有三種，即鮭魚(yú)降鈣素、鰻魚(yú)降鈣素及Asu17-鰻魚(yú)降鈣素，均用合成法制得，主要用于治療骨質(zhì)疏松癥。,依普黃酮（Ipriflavon

20、e）,,7-(1-甲基乙基)-3-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮[7-(1-Methylethoxy)-3-phenyl- 4H-1-benzopyran-4–one,,作用機(jī)制：,依普黃酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)屬于異黃酮；結(jié)構(gòu)與雌激素相似并能產(chǎn)生類(lèi)似雌激素的效應(yīng)不具有雌激素對(duì)生殖系統(tǒng)的影響有雌激素樣的抗骨質(zhì)疏松特性，能通過(guò)雌激素樣作用，增加降鈣素的分泌，間接產(chǎn)生抗骨質(zhì)疏松的作用。,,化學(xué)合成：,二、雙膦酸類(lèi)藥物 (Bisphosp

21、honates),上世紀(jì)的60年代 ，F(xiàn)leisch發(fā)現(xiàn)肌體內(nèi)存在的焦磷酸化合物對(duì)異位鈣化有抑制作用；將P-O-P鍵換成了P-C-P鍵，衍生為體內(nèi)較穩(wěn)定的雙膦酸化合物。雙膦酸類(lèi)藥物在抑制破骨細(xì)胞的重吸收、增加骨質(zhì)量和減少骨折發(fā)生具有顯著的療效。,,,常見(jiàn)的雙膦酸類(lèi)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)：,R1 R2 -OH -CH3 -Cl -Cl

22、 -H -OH -OH -OH,,,,,依替膦酸二鈉（Etidronate）氯屈膦酸二鈉（Clodronate）替魯膦酸二鈉（Tiludronat）帕米膦酸二鈉（Pamidronate）阿侖膦酸鈉（Alendronate）利塞膦酸鈉（Residronate）,阿侖膦酸鈉（Alendronate s

23、odium ）,,（4-氨基-1-羥基亞丁基）雙膦酸單鈉鹽三水合物 (4-Amino-1-hydroxybutylidene) bisphosphonic acid monosodium salt trihydrate,,臨床用途：為骨吸收抑制藥。主要用于絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥。作用特點(diǎn)：與骨內(nèi)羥磷灰石有強(qiáng)親合力，可抑制破骨細(xì)胞的活性，減慢骨吸收，防止骨丟失。同時(shí)抗骨吸收的活性強(qiáng)，無(wú)抑制骨礦化的作用。