醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)-人類基因組計(jì)劃-簡(jiǎn)

1、,人類基因組,Human Genome,人類科學(xué)史上的三大工程,人類基因組計(jì)劃90年代,曼哈頓原子彈計(jì)劃40年代,阿波羅登月計(jì)劃60年代,不可否認(rèn)，隨著社會(huì)的發(fā)展，人類已經(jīng)成為地球的統(tǒng)治者 ，并已經(jīng)向其他星球邁進(jìn)。,1911年12月14日 ，羅阿德?阿蒙森（挪威）到達(dá)南極點(diǎn),1909年4月6日，皮爾里（美）抵達(dá)北極點(diǎn),1953年5月29日，埃德蒙-希拉里 (新西蘭)登上珠峰,1961年4月12日 ，加加林（前蘇）升入太空,1969

2、年7月16日 ，阿姆斯特朗（美）登上月球,人類可以征服地球環(huán)境最險(xiǎn)惡的南北極以及第三極珠峰?？梢藻塾翁?、登上月球。但是對(duì)自已身體了解得怎么樣呢？,有數(shù)據(jù)表明，在我國(guó)：11.0％的人患有高血壓癥4.2%的人有不同程度的殘疾2.5％的人智力低下,以上問題很難解決??！,在全球約有20％～50％的人每天備受各種慢性疾病的折磨。腫瘤、心血管疾病等主要死因已成為驅(qū)除不掉的幽靈；艾滋病、瘋牛病、SARS、禽流感等新的傳染病使人們對(duì)未知災(zāi)難又有

3、了新的恐懼。,HGP時(shí)期的工作,1986年6月，HGP在美國(guó)冷泉港實(shí)驗(yàn)室召開的分子生物學(xué)會(huì)議上引起了激烈辯論1987年初，美國(guó)能源部和國(guó)立衛(wèi)生研究院為HGP下?lián)芰藛?dòng)經(jīng)費(fèi)約550萬(wàn)美元（全年1.66億美元） 1988年2月，國(guó)家科學(xué)研究委員會(huì)（NRC）的15位專家撰寫完成“人類基因組的作圖與測(cè)序”報(bào)告1990 年10月，美國(guó)確定把當(dāng)年的10月1日作為官方實(shí)施HGP的起始日期，被譽(yù)為生命科學(xué)“阿波羅登月計(jì)劃”的國(guó)際人類基因組計(jì)劃啟動(dòng)

4、,1990年10月1日正式啟動(dòng)多國(guó)科學(xué)家參加美國(guó)：54%， 英國(guó)：33%，日本：7%，法國(guó)：2.8%，德國(guó)：2.2%。預(yù)計(jì)15年時(shí)間，投資30億美元，完成 30 億對(duì)堿基的測(cè)序，并對(duì)所有基因進(jìn)行繪圖和排序中國(guó)于1999年9月加入人類基因組計(jì)劃，承擔(dān) 1% 的測(cè)序任務(wù)（Chrom 3）。,人類基因組計(jì)劃的研究概況,1998年，生產(chǎn)DNA測(cè)序儀的最大廠家Perkin-Elmer(簡(jiǎn)稱PE)公司與文特爾領(lǐng)導(dǎo)的基因研究所合作成立了塞萊

5、拉（Celera）遺傳信息公司，并宣布他們將利用最新技術(shù)在3年內(nèi)完成人類基因組的測(cè)序工作，這使得該計(jì)劃處于一種公私競(jìng)爭(zhēng)的狀態(tài)，從而加快了人類基因組的研究步伐。,人類基因組計(jì)劃的研究概況,1998年4月楊煥明、于軍落戶中科院遺傳所，提出開展大規(guī)模基因組測(cè)序的建議。 1998年8月中科院遺傳所人類基因組中心正式掛牌成立。宣布了開展大規(guī)模測(cè)序和建設(shè)相關(guān)技術(shù)平臺(tái)的中心發(fā)展計(jì)劃。1999年2月開始大規(guī)模基因組測(cè)序技術(shù)平臺(tái)建設(shè)。7月，北京華大

6、基因研究中心誕生。,2000年4月，1%基因組序列工作框架圖完成。,年 發(fā)表人類基因組初稿 完成10萬(wàn)個(gè)人類全長(zhǎng)cDNA的測(cè)序,2001 年 2 月人類基因組計(jì)劃公立陣營(yíng)在 15 日出版的《nature》雜志、塞萊拉公司在 16 日出版的《science》雜志上公布各自的人類基因組測(cè)序草圖,2001年2月12日，參加繪制人類基因組圖譜的美、英、日、法、德、中6國(guó)科學(xué)家公布了更加準(zhǔn)確、清

7、晰、完整的人類基因組圖譜，并指出人類基因總數(shù)只有 3 ~ 3.5萬(wàn)個(gè), 編碼序列占2%。 2001年7月10日，中國(guó)“人類基因組計(jì)劃”重大項(xiàng)目秘書長(zhǎng)楊煥明教授宣布：在人類基因組完成圖的繪制工作中，中國(guó)已率先超額（1.13%）完成所承擔(dān)的任務(wù)。,人類基因組計(jì)劃的研究概況,2003.5.28—2003.6.2 冷泉港 人類基因組完成圖發(fā)布會(huì),2003 年人類基因組計(jì)劃完成,基因組(genome)是德國(guó)遺傳學(xué)家H. Winkle

8、r在1920年將gene（基因）和chromosome(染色體)兩個(gè)詞縮合而創(chuàng)造的一個(gè)新詞，意思是指染色體上的全部基因。幾十年來(lái)，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，其含義擴(kuò)展為在個(gè)體水平代表一個(gè)個(gè)體所有遺傳性狀的總和，在細(xì)胞水平代表一個(gè)細(xì)胞所有不同染色體（單倍體）的總和，在分子水平代表一個(gè)物種所有DNA分子的總和。,基因組學(xué)概念及范疇,以分子生物學(xué)技術(shù)、計(jì)算機(jī)技術(shù)和信息網(wǎng)絡(luò)技術(shù)為研究手段，以生物體內(nèi)全部基因?yàn)檠芯繉?duì)象，在全基因背景下和整體水平上

9、探索生命活動(dòng)的內(nèi)在規(guī)律及其內(nèi)外環(huán)境影響機(jī)制的科學(xué)。,（一）遺傳圖 （二）物理圖 （三）序列圖 （四）基因圖,HGP基本內(nèi)容,一、 遺傳圖譜（連鎖圖譜）,概念：指基因或分子標(biāo)記在染色體上的相對(duì)位置與遺傳距離，用厘摩（cM）表示。1cM的遺傳距離表示在100個(gè)配子中有1個(gè)重組子。在哺乳動(dòng)物中，遺傳圖譜上1cM的距離大約相當(dāng)于物理圖譜上1,000,000bp。人類基因組的全長(zhǎng)約3600cM,人類基因組的物理圖是指以已

10、知核苷酸序列的DNA片段（序列標(biāo)簽位點(diǎn)，STS）為“路標(biāo)”，以堿基對(duì)（bp，kb，Mb）作為基本測(cè)量單位（圖距）的基因組圖。STS是基因組中任何單拷貝的長(zhǎng)度在100～500bp之間的DNA序列，與核酸內(nèi)切酶識(shí)別序列相關(guān)聯(lián)。物理圖主要內(nèi)容是建立相互重疊連接的“相連DNA片段群”。,物 理 圖,序 列 圖人類基因組的核苷酸序列圖是分子水平上最高層次、最詳盡的物理圖。測(cè)定總長(zhǎng)約1米、由30億個(gè)核苷酸組成的全序列是人類基因組計(jì)劃的最終目標(biāo)

11、。人類所擁有的基因位點(diǎn)都是相同的，不同種族、不同個(gè)體的基因差異(人類基因組的多樣性)以及“正?！迸c“疾病”基因的差異，只是同一位點(diǎn)上的等位基因的差異。人類基因組計(jì)劃所提供的人類核酸序列圖，蘊(yùn)藏了決定我們生、老、病、死的所有遺傳信息，將成為人類認(rèn)識(shí)自我、改造自我－使人類健康長(zhǎng)壽的知識(shí)源泉，為21世紀(jì)現(xiàn)代生物學(xué)和醫(yī)學(xué)奠定了基礎(chǔ)。,在識(shí)別基因組所包含的蛋白質(zhì)編碼序列的基礎(chǔ)上繪制的結(jié)合有關(guān)基因序列、位置及表達(dá)模式等信息的圖譜。 在人

12、類基因組中鑒別出占具2%－5%長(zhǎng)度的全部基因的位置、結(jié)構(gòu)與功能，最主要的方法是通過(guò)基因的表達(dá)產(chǎn)物mRNA反追到染色體的位置。,基 因 圖,HGP對(duì)人類疾病基因研究的貢獻(xiàn),尋找遺傳疾病基因的常規(guī)流程,,HGP對(duì)生物技術(shù)的貢獻(xiàn) ： （1）基因工程藥物 （2）診斷和研究試劑產(chǎn)業(yè) （3）對(duì)細(xì)胞 胚胎工程的推動(dòng) HGP對(duì)制藥工業(yè)的貢獻(xiàn) HGP對(duì)生物進(jìn)化研究的影響 HGP帶來(lái)的負(fù)面作用,,第

13、三節(jié) 后基因組時(shí)代( Postgenome era),* 人類基因組計(jì)劃完成之后，生物學(xué)被重新劃分為前基因組和后基因組兩部分。* 科學(xué)研究已開始進(jìn)入“后基因組時(shí)代”。主要是開展蛋白質(zhì)組的研究。* 有科學(xué)家形象地說(shuō)道：即使基因測(cè)序全部完成，也只好像是一本沒有姓名、只有號(hào)碼的電話簿?！昂蠡蚪M時(shí)代”的最終目標(biāo)，是要把深?yuàn)W的DNA語(yǔ)言變成一本基因大百科全書。,人的26 383個(gè)基因編碼蛋白的分類,人的26383個(gè)基因編碼蛋白的分類。GO

14、分類法是基因命名工作組采用的基因分類方法，Panther分類法是塞萊拉公司采用的基因分類方法。,“后基因組時(shí)代”工作,分析所有的這些基因及其編碼產(chǎn)物（主要是蛋白質(zhì)）是如何單獨(dú)和共同在生命過(guò)程中發(fā)揮作用的 。在目前階段研究蛋白比研究基因難得多，而成千上萬(wàn)的結(jié)構(gòu)和功能都復(fù)雜多樣的蛋白分子才是生命過(guò)程的最后執(zhí)行者。我們現(xiàn)在還沒有有效的研究手段去揭示蛋白分子在生物體內(nèi)究竟完成什么功能、又是通過(guò)何種機(jī)制去完成其生物功能的等等。,以測(cè)序?yàn)橹饕獌?nèi)

15、容的HGP已經(jīng)完成, 進(jìn)入到以基因功能研究為主的研究，衍生了一系列基因組學(xué)研究計(jì)劃: 國(guó)際人類基因組單體型圖計(jì)劃(International HapMap Project)疾病基因組學(xué)、比較基因組學(xué)、環(huán)境基因組學(xué)、腫瘤基因組學(xué)、模式生物基因組學(xué)…… HGP計(jì)劃極大地促進(jìn)了生命科學(xué)領(lǐng)域一系列基礎(chǔ)研究的發(fā)展，為闡明基因的結(jié)構(gòu)與功能、生命的起源與進(jìn)化、細(xì)胞發(fā)育分化的機(jī)理、疾病發(fā)生的分子機(jī)理奠定了基礎(chǔ)，人類六千多種

16、單基因遺傳性疾病和危害人類鍵康的重大多基因復(fù)雜性疾病的發(fā)病機(jī)制有望被徹底闡明。,一、基因組多樣性計(jì)劃,不同人種、不同民族基因組的異同關(guān)系。探討人類進(jìn)化和種族演化的歷史。個(gè)體化用藥。疾病易感性。,以生物大分子為研究對(duì)象，以計(jì)算機(jī)為工具，運(yùn)用數(shù)學(xué)和信息科學(xué)的觀點(diǎn)、理論和方法去研究生命現(xiàn)象、組織和分析呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)的生物信息數(shù)據(jù)的一門科學(xué).,七、生物信息學(xué),http://www.ebi.ac.uk/embl/,http://www.ddb

17、j.nig.ac.jp/,http://www.ncbi.nlm.nih.gov,3個(gè)主要的DNA序列數(shù)據(jù)庫(kù)核酸,GenBank — 由美國(guó)國(guó)家生物技術(shù)信息中心（ National Center for Biotechnology Information, NCBI）維護(hù)， NCBI還提供并維護(hù)了 OMIM, MMDB以及public MEDLINE這些主要的數(shù)據(jù)庫(kù)，同時(shí)還提供人/鼠基因組同源圖譜，Unigene數(shù)據(jù)庫(kù)，生物分類數(shù)據(jù)庫(kù)。

18、EMBL — 由歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室（European Molecular Biology Laboratory，EBI）維護(hù)。DDBJ —由日本國(guó)立遺傳學(xué)研究所（DNA Databank of Japan，DDJ) 維護(hù)。,疾病數(shù)據(jù)庫(kù),疾病主要指人類孟德爾遺傳疾病（Human Mendelian Disease）主要有OMIM 和HGMD兩大數(shù)據(jù)庫(kù),第四節(jié) 基因定位與克隆,人類基因組計(jì)劃的完成，最重要的后續(xù)工作是運(yùn)用一定的方