化療藥物常見不良反應(yīng)及處理

1、抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及處理,安徽省立醫(yī)院腫瘤科胡長(zhǎng)路,,幾十年來，化學(xué)治療作為惡性腫瘤的主要治療手段之一，一直備受人們的關(guān)注。即使在如今的靶向治療時(shí)代，化學(xué)治療仍然是具有重要地位。,,由于化療藥物靶向殺死癌細(xì)胞的能力差，故取得療效的同時(shí)也會(huì)損傷機(jī)體的正常細(xì)胞。因而常常出現(xiàn)藥物的不良反應(yīng)。 藥物不良反應(yīng)是指正常劑量的藥物用于預(yù)防、診斷和治療疾病或調(diào)節(jié)生理功能時(shí)出現(xiàn)的有害或與用藥目的無關(guān)的反應(yīng)。 該定義排除了有意

2、的或意外的過量用藥及用藥不當(dāng)引起的反應(yīng)。,,化療藥物引起的不良反應(yīng)有500多種，包括骨髓抑制、消化系統(tǒng)反應(yīng)、心臟毒性、口腔炎以及藥物外滲引起的靜脈炎或嚴(yán)重組織壞死等。其嚴(yán)重度可從無臨床表現(xiàn)的輕微型至危及生命的嚴(yán)重型。,化療藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)依據(jù),1979年“WHO不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)”發(fā)布以來，其作為化療藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)在中國(guó)的應(yīng)用仍十分廣泛。,通用毒性標(biāo)準(zhǔn)1.0版到4.0版。,通用不良事件術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（Common Terminology

3、Criteria Adverse Events，CTCAE）的發(fā)展過程： 1984年，美國(guó)NCI制定了最初的CTC v1.0，共包含49項(xiàng)不良反應(yīng)條目，對(duì)治療腫瘤時(shí)涉及的13種器官共18種不良反應(yīng)進(jìn)行了評(píng)價(jià)，但僅限于化療藥物所致的急性不良反應(yīng)。,,1988年，NCI與歐洲癌癥研究與治療組織、美國(guó)食品藥品管理局及其他眾多小組成立了NCI-CTC修訂委員會(huì)，對(duì)CTC標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂和更新，制訂了CTC v2.0。,,2003年，美國(guó)

4、NCI對(duì)CTC v2.0進(jìn)行了修訂，發(fā)布了CTCAE v3.0，共包含1059項(xiàng)不良反應(yīng)條目。CTCAE v3.0增加了不良反應(yīng)的簡(jiǎn)稱，并對(duì)每一種不良反應(yīng)的嚴(yán)重度從1～5級(jí)進(jìn)行了特定的臨床描述，新增了“死亡”這一級(jí)別。,,2008年7月—2009年5月，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院和美國(guó)NCI-生物醫(yī)學(xué)信息學(xué)和信息技術(shù)中心（Center for Biomedical Informatics and Information Technology，C

5、BIIT）對(duì)CTCAE v3.0進(jìn)行了修訂，發(fā)布了CTCAE v4.0。CTCAE v4.0共包含790項(xiàng)不良反應(yīng)條目。2010年6月，美國(guó)NCI又發(fā)布了CTCAE v4.03最新版本。,,與CTCAE v3.0相比較，CTCAE v4.0無較大變動(dòng)，仍采用5級(jí)評(píng)分系統(tǒng)對(duì)不良反應(yīng)的嚴(yán)重度進(jìn)行評(píng)價(jià)，并對(duì)每一種不良反應(yīng)的嚴(yán)重度從1～5級(jí)進(jìn)行了特定的臨床描述。,,,,1級(jí)不良反應(yīng)是指較輕微的不良反應(yīng)，通常無癥狀，且不需要對(duì)機(jī)體進(jìn)行干預(yù)治療，也

6、不需要進(jìn)行介入或藥物治療； 2級(jí)不良反應(yīng)是指中等程度的不良反應(yīng)，通常有臨床癥狀，且需要在當(dāng)?shù)剡M(jìn)行藥物或其他方面的干預(yù)治療，這類反應(yīng)可能影響機(jī)體的功能，但是不損害日常生活與活動(dòng)；,,3級(jí)不良反應(yīng)是指較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，可能造成不良后果，通常癥狀復(fù)雜，需要進(jìn)行外科手術(shù)或住院治療等積極的干預(yù)治療； 4級(jí)不良反應(yīng)是指可能對(duì)生命構(gòu)成潛在威脅的不良反應(yīng)，這類反應(yīng)往往可致殘，甚至導(dǎo)致器官損害或器官功能的喪失； 5級(jí)不良反

7、應(yīng)是指死亡。 2012年2月第32卷第2期 TUMOR Vol. 32, February, 2012,不良反應(yīng)評(píng)價(jià)的必要性,由于腫瘤化療藥物的治療劑量與最大耐受劑量（藥物與毒物）之間的差別很小,故時(shí)常出現(xiàn)化療的毒副反應(yīng)，嚴(yán)重者會(huì)導(dǎo)致患者死

8、亡。因此完整的化療療效評(píng)價(jià)應(yīng)包括抗腫瘤效果和毒副反應(yīng)兩個(gè)方面，即抗癌藥的毒副反應(yīng)的判定與抗腫瘤效果具有同等的重要性.。,化療不良反應(yīng)及防治,化療藥物的毒付作用,化療藥物在殺滅腫瘤的同時(shí)，對(duì)增生活躍的骨髓、胃腸道粘膜、生殖細(xì)胞、毛發(fā)和肝、腎等臟器均有不同程度的損傷。有報(bào)告，因化療副反應(yīng)及并發(fā)癥引起的死亡率為3%～10%?；瘜W(xué)治療是個(gè)無形的“手術(shù)刀”，使用時(shí)需要十分慎重。,注：﹡全身用藥的毒性高于局部給藥,與不良反應(yīng)發(fā)生有關(guān)的因素,化療不

9、良反應(yīng)的分類,1、局部刺激性 主要表現(xiàn)為血管外滲漏和化學(xué)性靜脈炎。,根據(jù)靜脈炎的臨床表現(xiàn)可分為三類：紅熱型：沿靜脈血管走向區(qū)域發(fā)熱、腫脹及疼痛；栓塞型：沿靜脈走向處變硬，呈條索狀硬結(jié)；外觀皮膚有 色素沉著；血流不暢伴疼痛；壞死型：沿靜脈穿刺部位疼痛加劇，皮膚發(fā)黑壞死，甚至深達(dá)肌層。,立即停止注射，制動(dòng)并保留注射針頭,盡量回抽殘留藥物,可在滲漏部位皮下多點(diǎn)注射止痛藥物、相應(yīng)解毒劑，避免局部按壓,注入皮質(zhì)激素

10、，并拔掉針頭,據(jù)所用抗癌藥物進(jìn)行冷敷或熱敷,密切觀察及隨訪，出現(xiàn)潰瘍時(shí)應(yīng)考慮手術(shù)治療,疼痛劇烈者可用2%利多卡因局封，可反復(fù)多次直至疼痛消失,抬高患肢,,,,,,,,,,,,物理治療、中醫(yī)藥治療、功能鍛煉,,局部表現(xiàn)：蕁麻疹、藥疹、剝脫性皮炎；全身表現(xiàn)：Ⅰ型~ Ⅳ型過敏反應(yīng)，嚴(yán)重者會(huì)導(dǎo)致死亡。處理原則：對(duì)于過敏反應(yīng)發(fā)生率較高，程度較嚴(yán)重的化療藥物需要預(yù)防性抗過敏治療。如：紫杉類、博萊霉素、L－門冬酰胺酶，無論劑量大小、滴注時(shí)間長(zhǎng)短，

11、均必須行抗過敏預(yù)處理； 局部蕁麻疹并非停藥指征，但需要嚴(yán)密觀察或治療好轉(zhuǎn)后繼續(xù)用藥； 如有全身過敏表現(xiàn)，應(yīng)立即停藥，聯(lián)合應(yīng)用H1-受體拮抗劑，并根據(jù)病情變化適當(dāng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、升壓藥或支氣管擴(kuò)張藥。,2、過敏反應(yīng)及處理原則,3、消化道反應(yīng),,,3.1惡心嘔吐,急性嘔吐在化療或嘔吐之前予以預(yù)防性應(yīng)用傳統(tǒng)止吐藥物：胃復(fù)安，或5-HT3受體拮抗劑與地塞米松配合，阿瑞匹坦。 遲發(fā)性嘔吐尚缺少有效的防治方法，多在發(fā)生后予以治療

12、； 預(yù)期性嘔吐常規(guī)止吐藥物無效，可選用抗焦慮或抗抑郁藥。,化療引起嘔吐的處理原則,常用5-HT3R拮抗劑的特點(diǎn),,指南推薦：充分評(píng)估患者發(fā)生CINV的風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)合地塞米松是防治CINV的有效手段5-HT3RAs，特別是第二代（如帕洛諾司瓊、止若）5-HT3RAs是CINV全程防治的主要有效藥物,抗腫瘤藥物,粘膜完整性破壞,小腸吸收面積減少,腸絨毛受損或剝脫,腸粘膜萎縮、變短,糖類等食物腸內(nèi)發(fā)酵,消化功能障礙,腸內(nèi)滲透壓增加,吸

13、收障礙,細(xì)胞間質(zhì)外液體滲透至腸腔,腹瀉,腸痙攣,腸脹氣,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,３.２腹瀉,●每日超過5次或出現(xiàn)血性腹瀉時(shí)應(yīng)立即停止化療并需要及時(shí)治療；●腹瀉次數(shù)較多或年老體弱患者需要補(bǔ)充足夠的能量，維持水及電解質(zhì)平衡，尤其要防止低鉀的發(fā)生；●大便培養(yǎng)陽(yáng)性者應(yīng)予抗感染治療●對(duì)于由5-Fu、CPT-11、HCPT、導(dǎo)致的腹瀉 可能會(huì)引起嚴(yán)重的并發(fā)癥，應(yīng)積極治療。關(guān)鍵點(diǎn)：注意粒細(xì)胞的變化,化療

14、藥物引起腹瀉的治療原則,化療后口腔炎的發(fā)生率約為40%。早期表現(xiàn)為輕度紅斑和水腫，嚴(yán)重的口腔炎可引起潰瘍、感染和出血（往往消化道也有潰瘍），并且由于疼痛而影響進(jìn)食。多在化療后5-14天出現(xiàn)，持續(xù)7-10天可愈合。,,３.３口腔炎,臨床最常見引起便秘的藥物是長(zhǎng)春堿類和止吐藥物尤其是5-HT3受體拮抗劑?！穸嗍掣缓w維性食物，有助于軟化糞便；●進(jìn)行適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)，有助于胃腸道蠕動(dòng)；●適當(dāng)補(bǔ)充液體，防止嘔吐和腹瀉所導(dǎo)致的脫水；●對(duì)于有便秘

15、史的患者應(yīng)用長(zhǎng)春堿類化療藥或/和合并應(yīng)用5-HT3受體拮抗劑，可預(yù)防性應(yīng)用糞便軟化劑或緩瀉劑，如酚酞、番瀉葉、開塞露等。,３.４便秘,●中性粒細(xì)胞減少的程度和持續(xù)時(shí)間與化療后發(fā)生感染的危險(xiǎn)性呈正相關(guān)，最常引起感染的病原菌多為革蘭氏陰性菌，感染的部位主要為消化道和呼吸道?！裰行粤＜?xì)胞減少是化療最常見的死亡原因.治療：環(huán)境保護(hù)（飲食、探視，層流）、預(yù)防或抗感染、升白細(xì)胞、對(duì)癥支持,,４.１白細(xì)胞減少、缺乏癥,４.骨髓抑制,●血小板減少主

16、要是防止出血，應(yīng)用造血生長(zhǎng)因子和輸注血小板●IL-11、TPO具有升高血小板的作用，其中TPO的臨床預(yù)防應(yīng)用，使化療后血小板減少的程度降低和時(shí)間縮短?！裱“宓陀?0～60×109/L并有可能繼續(xù)下降時(shí)，可考慮使用IL-11或TPO；低于20～40×109/L并有出血傾向時(shí)除了IL-11和TPO還應(yīng)輸注血小板。,,４.２血小板減少,５. 心臟毒性,常用蒽環(huán)類藥物的推薦累積量,６.肝功能損傷,,乙肝病毒攜帶者的化療

17、，注意病毒激活。拉米夫定的使用。,●用藥前對(duì)患者身體狀況進(jìn)行全面評(píng)估，高齡、肺功能不良 慢性支氣管炎患者應(yīng)禁用或慎用博萊霉素等肺毒性發(fā)生率高的藥物；●BLM累積量不宜超過300mg；BCNU、CCNU不宜超過1200mg/m2和1100mg/m2；●BLM、MMC等肺毒性發(fā)生率高的藥物避免聯(lián)合使用或與放療同時(shí)應(yīng)用；●一旦發(fā)生肺毒性應(yīng)立即停藥，應(yīng)用大劑量皮質(zhì)類固醇激素，逐漸減量并維持足夠長(zhǎng)時(shí)間，配合有效抗生素預(yù)防可能發(fā)生的感