心理神經(jīng)免疫學(xué)在腫瘤學(xué)研究中的進(jìn)展

1、心理神經(jīng)免疫學(xué)在腫瘤學(xué)研究中的進(jìn)展,,腫瘤心理學(xué)是腫瘤學(xué)的一門(mén)重要分支，研究腫瘤患 者心理與腫瘤病理生理相關(guān)性的心理神經(jīng)免疫學(xué)(是目前的研究熱點(diǎn)。 心理神經(jīng)疫學(xué)是新興交叉型邊緣學(xué)科，興起于上世紀(jì)末，經(jīng)過(guò)近十多年的快速發(fā)展，已經(jīng)形成較成熟、完整和系統(tǒng)的學(xué)科體系。 融合了心理學(xué)、生物化學(xué)、免疫學(xué)、行為學(xué)、解剖學(xué)、分子生物學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)等多種學(xué)科，研究心身交互作用的機(jī)制，即神經(jīng)系統(tǒng)如何將心理因素轉(zhuǎn)換為可以影響健康的生理狀

2、態(tài)的機(jī)制，特別是腦和行為如何影響免疫系統(tǒng)，又如何受到免疫系統(tǒng)的影響。 近年來(lái)，腫瘤已經(jīng)公認(rèn)為一種心身疾病，探討心理神經(jīng)免疫學(xué)在腫瘤學(xué)研究中的新進(jìn)展具有重要意義。,簡(jiǎn)述,神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要通過(guò)兩條途徑調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng),一條是自主神經(jīng)系統(tǒng)，分布于免疫器官，通過(guò)神經(jīng)末梢釋放幾茶酚胺控制免疫器官的活動(dòng),另一條是通過(guò)下丘腦一垂體一靶腺軸(hypothalamus pituitary adrenocor—ticalaxis

3、，HPA)，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng),機(jī)體受到不良應(yīng)激后，將發(fā)生相應(yīng)的適應(yīng)性反應(yīng)，主要是激活交感腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)(sympatho-adrenomedullary system，SAM)及HPA軸：感覺(jué)神經(jīng)信號(hào)主要在下丘腦室旁核及藍(lán)斑加工，進(jìn)而刺激SAM軸，并使下丘腦分泌促激素釋放激素及抗利尿激素，活化整個(gè)HPA軸，垂體釋放促激素，使體內(nèi)皮質(zhì)醇等激素水平升高，迸一步激活機(jī)體內(nèi)分泌免疫系統(tǒng)，介導(dǎo)適應(yīng)性反應(yīng),神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò),免疫系統(tǒng)的產(chǎn)物(如IL

4、-1、IL-6和TNF等)亦可與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)生聯(lián)系。中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)部存在這些因子的受體，某些部位還可產(chǎn)生這些細(xì)胞因子，影響神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)早在1984年，Blalock等人便認(rèn)為免疫系統(tǒng)具有第六感的作用，能夠感知外源性物質(zhì)(如炎癥因子及腫瘤)，并回饋中樞，繼而活化反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)類(lèi)似鈴聲等條件刺激本身也可以誘導(dǎo)神經(jīng)一免疫系統(tǒng)間的條件反射。 Kerr等也認(rèn)為免疫系統(tǒng)與神經(jīng)系統(tǒng)相互聯(lián)系，當(dāng)感知外源性物質(zhì)(如炎癥因子及腫瘤)時(shí)即活化；

5、同時(shí)，神經(jīng)系統(tǒng)通過(guò)神經(jīng)內(nèi)分泌軸及迷走神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。當(dāng)上述網(wǎng)絡(luò)紊亂時(shí)，便可能發(fā)生心身疾病。此外，細(xì)胞因子治療常伴有抑郁等精神癥狀。大量研究表明IFN—a和IL一2治療中可以誘發(fā)抑郁、憤怒、記憶力下降和失眠等癥狀,應(yīng)激與腫瘤心理神經(jīng)免疫學(xué)應(yīng)激及相関概念,所謂應(yīng)激是機(jī)體在各種內(nèi)外環(huán)境因素及社會(huì)、心理因素刺激時(shí)所出現(xiàn)的全身性非特異性適應(yīng)反應(yīng)，又稱(chēng)為應(yīng)激反應(yīng)。這些刺激因素稱(chēng)為應(yīng)激源。應(yīng)激是在出乎意料的緊迫與危險(xiǎn)情況下引起的高速而高度緊

6、張的情緒狀態(tài)。應(yīng)激的最直接表現(xiàn)即精神緊張。指各種過(guò)強(qiáng)的不良刺激，以及對(duì)它們的生理、心理反應(yīng)的總和。應(yīng)激反應(yīng)指所有對(duì)生物系統(tǒng)導(dǎo)致?lián)p耗的非特異性生理、心理反應(yīng)的總和。應(yīng)激或應(yīng)激反應(yīng)是指機(jī)體在受到各種強(qiáng)烈因素(應(yīng)激源)刺激時(shí)所出現(xiàn)的非特異性全身反應(yīng)。,應(yīng)激與腫瘤心理神經(jīng)免疫學(xué),應(yīng)激可以引起免疫下調(diào)，特別是淋巴細(xì)胞增殖能力的下降，NK細(xì)胞數(shù)目及毒性的下降，進(jìn)而影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展，并一定程度上影響腫瘤患者的療效。,Lutgendorf等研究了卵

7、巢癌患者不良應(yīng)激與外周血NK細(xì)胞活性之間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)卵巢癌患者的外血NK細(xì)胞活性明顯低于良性腫塊患者，并且腫瘤組織中浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞活性要明顯低于外周血及腹水中單核細(xì)胞的活性。,朱莉,應(yīng)激與腫瘤心理神經(jīng)免疫學(xué),allejo等認(rèn)為手術(shù)期間腫瘤患者的疼痛和心理不良應(yīng)激等常導(dǎo)致免疫抑制，如NK細(xì)胞數(shù)量及活性下降常引起腫瘤轉(zhuǎn)移灶的增加和死亡率的增加。 應(yīng)激可以調(diào)節(jié)IFN-7及IL-2等，抑制NK細(xì)胞對(duì)這些細(xì)胞因子的反應(yīng)性，這些反

8、應(yīng)多被認(rèn)為是通過(guò)心理神經(jīng)免疫機(jī)制完成的。,心理應(yīng)激也可以同其他風(fēng)險(xiǎn)因子一同使免疫功能下降,如抑郁和吸煙，以及心理社會(huì)因素，對(duì)NK細(xì)胞活性抑制有協(xié)同作用。 心理社會(huì)因素主要是在神經(jīng)一內(nèi)分泌一免疫網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)上，通過(guò)神經(jīng)內(nèi)分泌中介影響機(jī)體免疫功能。,應(yīng)激與腫瘤心理神經(jīng)免疫學(xué),霍普金說(shuō)：“我曾跟我的朋友說(shuō)過(guò)我要?jiǎng)h除這些照片。我當(dāng)時(shí)正在經(jīng)歷一次較為嚴(yán)重的抑郁癥發(fā)作期，其間我經(jīng)常會(huì)認(rèn)不清自己。我現(xiàn)在還在每天為弄清我自己究竟是誰(shuí)而苦苦掙扎。如果

9、可以的話，我希望我的攝影可以幫到一些人。圖片中是我，也可能是你，也可能是其他任何人?！?,,憂郁癥,北京回龍觀醫(yī)院院長(zhǎng)楊甫德表示，大陸當(dāng)前的患者數(shù)量超過(guò)2600萬(wàn)，每年自殺死亡的13萬(wàn)人中，患憂郁癥的占40%；北京市綜合醫(yī)院開(kāi)展的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)則顯示，憂郁癥患者中，只有不到10%接受過(guò)專(zhuān)業(yè)診療。,抑郁：真的洪水般襲來(lái)？,張國(guó)榮、三毛、赫爾曼·黑塞、歐內(nèi)斯特·海明威、柏楊、文森特·梵高、川端康成、海子、阮玲

10、玉、科特·柯本、羅賓·威廉姆斯、張純?nèi)?、葉賽寧、李恩珠、徐遲、賈宏聲、孫仲旭、陳琳、希斯·萊杰、米歇爾·永貝里……郁癥造成了這一組紀(jì)念碑，按照資料得出的比例，中國(guó)地區(qū)抑郁癥患者達(dá)到9000萬(wàn),臺(tái)媒：大陸重點(diǎn)大學(xué)學(xué)生漸成憂郁癥高危人群,我們身邊每十個(gè)人中，就可能有一位抑郁癥患者。遺憾的是，我們對(duì)抑郁癥所知甚少。與糖尿病一樣，它也是一種病，而不是簡(jiǎn)單的“不開(kāi)心”。,應(yīng)激與腫瘤心理神經(jīng)免疫學(xué),研究認(rèn)為

11、在心理社會(huì)因素與腫瘤患者免疫功能關(guān)系中，負(fù)性生活事件、社會(huì)支持和情緒抑郁等因素對(duì)免疫功能影響較大，其中負(fù)性生活事件主要影響體液免疫(IgM)，而情緒障礙(抑郁)主要影響細(xì)胞免疫(CD3+)。,Wills等利用多次線性回歸探測(cè)免疫活性與憤怒、反抗、焦慮、抑郁及緊張的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)WBC、TS，NKCD56及CD57細(xì)胞明顯增多，而T細(xì)胞、TH細(xì)胞、B細(xì)胞及TH／TS明顯降低。,心理障礙患者焦慮與免疫系統(tǒng)的影響，發(fā)現(xiàn)患者細(xì)胞免疫系統(tǒng)明顯受到

12、抑制,應(yīng)激與腫瘤心理神經(jīng)免疫學(xué),Holden等則發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者應(yīng)激狀態(tài)下IL-Ip、TNF-a水平、IL-2、IFN—r、MHc-Ⅱ類(lèi)分子及NK細(xì)胞活性降低，而抑郁者則IFN-r和IL一113升高，IL-2和NK細(xì)胞活性降低。大多數(shù)腫瘤組織內(nèi)可以表達(dá)高水平的TNF—a，而TNF．a(chǎn)可以抑制蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPase)的活性，后者與MHC-I類(lèi)子通路有關(guān)，TNF的升高，導(dǎo)致PTPase活性低，使細(xì)胞表面MHC_I類(lèi)抗原表達(dá)減少，從而

13、使腫瘤細(xì)胞逃離免疫監(jiān)視。因此，應(yīng)激和抑郁能促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展。,心理神經(jīng)免疫學(xué)模型：,通過(guò)將無(wú)助一無(wú)望與腫瘤進(jìn)展聯(lián)系起來(lái)，當(dāng)大腦受到不可避免的應(yīng)激時(shí)，IL-1升高，而通過(guò)控制IL—l的水平可以改善無(wú)助一無(wú)望的程度。 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明不良應(yīng)激可以使動(dòng)物機(jī)體IL一1水平升高，而高水平的IL一1增加了動(dòng)物腫瘤擴(kuò)散的概率，與外周血IL-I促使腫瘤細(xì)胞逃避凋亡、腫瘤血管生長(zhǎng)及腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。,直接影響異常細(xì)胞的發(fā)生，從而誘發(fā)腫瘤的發(fā)生發(fā)展,大部分

14、致癌因子都通過(guò)損傷細(xì)胞的DNA，產(chǎn)生異常的細(xì)胞，誘發(fā)腫瘤相應(yīng)的防御反應(yīng)包括：產(chǎn)生酶類(lèi)，破壞化學(xué)致癌因子，修復(fù)損傷的細(xì)胞DNA及 通過(guò)免疫系統(tǒng)清除異常的細(xì)胞。機(jī)體錯(cuò)誤的修復(fù)又會(huì)產(chǎn)生更多的異常細(xì)胞，因此該過(guò)程非常關(guān)鍵。,Kiecolt—Gtaser等研究了不良應(yīng)激同DNA損害修復(fù)之間的聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)經(jīng)X射線照射后，不良應(yīng)激組與對(duì)照組相比表現(xiàn)出嚴(yán)重的DNA損傷。此外還發(fā)現(xiàn)焦慮患者中，焦慮程度嚴(yán)重的患者DNA損傷更多，提示不良應(yīng)激與DNA損