聚焦微量蛋白尿,優(yōu)化高血壓伴糖尿病的心腎保護

1、挑戰(zhàn)與應對,降壓治療重要策略之一提高降壓治療有效性減少心血管事件,,一季度考試點評,1.成績令人鼓舞，后備力量成績突出2.有一份耕耘，有一份收獲。 如囊螢，如映雪，家雖貧，學不輟； 如負薪，如掛角，身雖勞，猶苦卓。3..學歷只能說明過去曾經(jīng)接受教育的水平 天道酬勤，勤能補拙4.珍惜，珍重，端正工作態(tài)度。,如何評估降壓治療有效性,近期（危險指標改善）,遠期（最終臨床獲益）,,降壓（達標）器官損害及代謝紊

2、亂控制,（基礎）,心血管疾病和死亡風險降低,（關鍵）,控制CV危險因素的全新理念,Journal of Human Hypertension (2008) 22, 154–157,針對多個獨立危險因素的分別管理,針對多個獨立危險因素的綜合管理,?總的心血管危險,,,糖尿病伴高血壓的治療,,,,早期 中期 終末期,,高血壓 微量白蛋白尿 蛋白尿 心腎終點

3、 事件,最終目標,治療靶點,,降低血壓,,降低蛋白尿,,降低心腎終點事件,高血壓伴糖尿病治療重點應同時包括降低血壓和控制蛋白尿,George L et al.J Clin Hypertens.2008;10:707-13,聚焦微量白蛋白尿優(yōu)化高血壓伴糖尿病的心腎保護,8,高血壓合并糖尿病微量白蛋白

4、尿與心腎終點事件的相關性微量白蛋白尿與心腎終點事件的病理生理基礎篩查微量白蛋白尿的方法微量白蛋白尿干預策略與優(yōu)化心腎保護,,蛋白尿定義,,Diabetes Care, 2009 ; 32(SUPPL 1): s1-s98,AJKD. 2007, 49 (2 ); Suppl 2: S13-S154,微量白蛋白尿(MAU)的認識歷程,1981年Svendsen等 首次提出“微量白蛋白尿”的概念：糖尿病患者尿液中無法用 標

5、準試紙檢測出的白蛋白尿，是糖尿病腎病的獨立高危因素1984年Mogensen等 MAU是糖尿病患者死亡的獨立高危因素1990年Yudkin等 MAU是非糖尿病患者心血管發(fā)病和死亡的獨立高危因素 1990-2000年 MAU是高血壓/糖尿病患者和普通人群心血管和腎臟疾病 發(fā)病和死亡的獨立高危因素,Hiddo J, et al.Curr Opin Nephrol Hypertens 2006;1

6、5:631–636,MAU流行病學特點,普通人群MAU發(fā)生率為5-7% －PREVEND研究、HUNT研究和AusDiab研究原發(fā)性高血壓患者MAU發(fā)生率為8-23％ －PREVEND研究和LIFE研究糖尿病患者MAU發(fā)生率為40％，轉化為臨床蛋白尿的比例為2-2.5/年 －DEMAND研究心血管病史患者MAU發(fā)生率為15% －HOPE研究慢性心力衰竭患者MAU發(fā)生率為30% －CHARM研究,Zeeuw

7、 DD,et al. J Am Soc Nephrol 2006;17: 2100–2105,MAU中國流行病學現(xiàn)狀,中國高血壓患者MAU檢出分析研究* 5021例不合并糖尿病的高血壓患者，MAU發(fā)生率為18.6% 臨床蛋白尿發(fā)生率為10.2%DEMAND研究* 全球32,208 例(中國5143 例), 2型糖尿病患者MAU的發(fā)生率全球和中國分別為39%和41% ，臨床蛋白尿的發(fā)生率分別為10%和12.4% MA

8、PS研究：MAU Prevalence in Asia* 中國2466名2型糖尿病合并高血壓患者, MAU發(fā)生率為43%,Parving HH et al. Kidney Int 2006; 69:2057-2063,,DEMAND研究中國數(shù)據(jù)高血壓伴糖尿病患者MAU發(fā)生率為44%,微量蛋白尿發(fā)生率(%),高血壓,非高血壓,Parving HH et al. Kidney Int 2006; 69:2057-2063,運動后微量

9、白蛋白尿(MAU) DM>5年,5-10年,,高灌注、高濾過期 DM<5年,40-50%,,持續(xù)性微量蛋白尿(MAU) DM10-15年,,臨床蛋白尿期糖尿病腎病 DM15-25年,腎功能衰竭期(腎臟終點事件) DM>25年,50%,5-10年,,,MAU是糖尿病腎病的最早且可逆性標志,,大血管事件,心血管死亡,Macro,Micro,Normo,GF

10、R <60,GFR 60-89,GFR ≥90,GFR ≥90,GFR <60,GFR 60-89,GFR ≥90,Macro,Micro,Normo,Hazard ratio3),Hazard ratio3),a) Adjusted for age sex. duration of diabetes SBP currently treated hypertension. HR of macrovascular diseas

11、e HcAtc.LCL-cholesterol HCL-cholesterol triglycerides, BMI, ECG abrogates current smoking and current drinking.,Ninceriya T et al., J AM Soc Nechrol 2009 (ccs-line),1.2,1.5*,1.0(Rec),1.7*,1.8**,1.0,1.2*,2.0***,3.2***,2

12、.9,2.0*,1.0*,1.2,2.5**,3.6**,3.4**,1.9*,5.9**,,ADVANCE研究: MAU與高血壓伴糖尿病患者大血管事件/心血管死亡顯著相關,MAU是高血壓伴糖尿病患者外周血管病變的的獨立高危因素,Escobedo J, et al.Mayo Clin Proc. 2010;85(1):41-46,ACR (mg/g) ≤30.0

13、 1.00 1.00 1.00 1.00 30.1-300.0 1.31 (0.98-1.75) 1.53 (1.16-2.02) 1.02 (0.81-1.29)

14、1.18 (0.87-1.59) >300.0 1.73 (1.15-2.59) 1.83 (1.23-2.73) 0.99 (0.69-1.41) 2.65 (1.79-3.93),ABI = ankle-brachial index 踝臂指數(shù),外周血管疾病,冠心病,ABI≤0.9(n=381; N=1705)cOR

15、 (95% CI),間歇性跛行(n=347; N=2000)OR (95% CI),多血管病變(n=1335; N=2000)OR (95% CI),LVEF <50%(n=336; N=2000)OR (95% CI),ACR = 尿白蛋白肌酐比值,ABI,踝臂指數(shù)（ankle-brachial index，ABI）是踝部動脈收縮壓與雙側肱動脈收縮壓的最高值之比，它是診斷外周動脈缺血的一種準確、簡便、無創(chuàng)的方法。正

16、常：1.0~1.3輕度閉塞：0.71~0.9 中度閉塞：0.41~0.7 重度閉塞：＜0.4ABI﹥1.3：提示動脈鈣化,lvef,lvef 正常值 射血分數(shù)：心室收縮時并不能將心室的血液全部射入動脈，正常成人靜息狀態(tài)下，心室舒張期的容積左心室約為145ml，右心室約為137ml，博出量為60-80ml，即射血完畢時心室尚有一定量的余血，把博出量占心室舒張期容積的百分比稱為射血，射血分數(shù)是指心臟收縮期與舒張期的比值,一般50%以

17、上屬于正常范圍,19,Miettinen H et al. Stroke. 1996;27:2033–2039,,,,,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,心腦血管死亡率的生存曲線,月,A,B,C,Overall : P < 0.001,,,A: 尿蛋白 <150mg/L,,B: 尿蛋白 150–300 mg/L,發(fā)生率 (%),MAU是高血壓伴糖尿

18、病患者卒中/冠心病和心腦血管死亡的預測因子,腎臟受損的最早期最敏感的可逆性指標 －腎臟受損的結果和病變加重的原因 －腎臟病變嚴重程度的標志 －評估干預措施有效性的指標 全身血管內皮細胞受損的標志 －微血管：腎臟、視網(wǎng)膜血管病變 －全身血管：冠心病、外周血管、卒中 心腦血管腎臟事件發(fā)生和死亡的預測因子 －評估干預措施有效性的指標,MAU在高血壓伴糖尿病中的診斷價值,Zeeuw D

19、D,et al. J Am Soc Nephrol 2005;16: 1883–1885,為什么蛋白尿與高血壓伴糖尿病患者心腎終點事件高度相關？,,MAU形成的機制,腎小球內囊壓力?腎小球通透性?,腎小球濾過率,腎小球濾過率(GFR，glomeruar filtration rate)是指單位時間內兩腎生成濾液的量，正常成人為125ml/min左右。腎小球濾過率與腎血漿流量的比值稱為濾過分數(shù)。每分鐘腎血漿流量約660ml，故濾過分

20、數(shù)為125/660×100％≈19％。這一結果表明，流經(jīng)腎的血漿約有1/5由腎小球濾入囊腔生成原尿。腎小球濾過率和濾過分數(shù)是衡量腎功能的指標。,25,MAU是全身血管內皮細胞受損的標志,高血壓＋糖尿病,血管內皮細胞受損,冠心病、卒中、PAD,終末期腎病,脂質滲漏至受損血管壁激發(fā)炎癥反應啟動動脈粥樣硬化,蛋白滲漏至腎小管形成蛋白尿腎小球硬化,全身血管通透性增加,微血管通透性增加,,,,,,Zeeuw DD,et al

21、. J Am Soc Nephrol 2005;16: 1883–1885,RAS過度激活,蛋白尿與腎小管損傷,應用角蛋白抗體免疫酶標技術對原發(fā)性腎病綜合征尿單個核細胞的研究見：中華腎臟病雜志，1988， 4(3):140~141.見：王海燕主編 腎臟病學 第3版， 2008，947~957頁.,收縮、舒張失調 血壓調節(jié)異常、高血壓對大分子物質的通透性異常 脂質

22、沉積—動脈粥樣斑塊 血管鈣化凝血纖溶異常 血栓形成粘黏過度/炎癥因子 白細胞、血小板,收縮、舒張失調 血壓調節(jié)異常、高血壓 腎臟缺血或高灌注對大分子物質的通透性異常 蛋白尿凝血纖溶異常 腎小球硬化粘黏過度/炎癥因子 小管間質病變,血管內皮功能異常是心腎疾病的共同病理基礎,心血管,腎臟,28,MAU高血壓伴糖尿病診治中的再認識,MAU不僅僅是腎臟受損的標志 MAU＝全

23、身血管內皮細胞受損的標志 篩查MAU不僅僅是評估腎臟病變 篩查MAU ＝ 診斷全身血管病變 MAU是標志，血管內皮功能障礙是核心 降低MAU的同時應關注改善內皮功能 降低MAU ＋改善血管內皮功能 ? 降低心腎終點事件 隨訪MAU不僅僅評估干預措施對腎臟的保護作用 隨訪MAU ＝評估干預措施的心腎保護作用,Zeeuw DD,et al. J Am Soc Nephrol 2005;16: 1883

24、–1885,2009ESH高血壓指南推薦亞臨床靶器官損害的檢測方法,相對簡便易行、價格低廉 適用高血壓人群為常規(guī)檢查心電圖血清肌酐eGFR尿蛋白（微量白蛋白尿及蛋白尿）,操作較復雜的檢測方法 推薦用于高血壓患者的 進一步界定超聲心動圖脈搏波速度頸動脈超聲,30,對于病程>5年的1型糖尿病及所有2型糖尿病患者，應該每年檢查尿白蛋白排泄率建議使用隨機尿的白蛋白/肌酐比值的方法來篩查MAU2

25、4小時或時段收集法費時費力，沒有增加預測價值和 準確性僅測量某時點的尿白蛋白，而沒有同時測量尿肌酐， 易出現(xiàn)假陰性或假陽性結果3-6個月內進行3次尿白蛋白測定，至少2次尿白蛋白 升高，才能診斷微量白蛋白尿,2009年美國高血壓協(xié)會糖尿病伴高血壓和腎病診治指南,Diabetes Care, 2009 ; 32(SUPPL 1): s1-s98,對于高血壓伴糖尿病患者如何有效干預MAU優(yōu)化心腎保護？,MA

26、U的治療目標The Lower The Better,無論是糖尿病腎病還是非糖尿病腎病蛋白尿越低GFR降低越慢,Zeeuw DD et al. Diabetes Care 2008, 31(suppl2): S190-193,,15,10,5,0,-5,-100,-50,0,50,100,,15,10,5,0,-5,-100,-50,0,50,100,蛋白尿與治療前變化 %,糖尿病,糖尿病,GFR下降比例(ml/min/year)

27、,r=0.73p<0.001,r=0.47p<0.011,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,33,MAU的治療策略: 多因素綜合防治The Earlier The Better,Tu ST et al. Arch Intern Med. 2010;170(2):155-161,中國糖尿病患者4年前瞻性研究血壓、血糖和血脂達標可顯著降低MAU發(fā)生風險,,HbA

28、1c<7%,SBP<130mmHg,HDL- C >50mg/dL(F)HDL- C >40mg/dL(M),,27%*,,,35%*,28%*,* MAU發(fā)生風險降低,最重要,34,George L et al.J Clin Hypertens.2008;10:707-13,ASH高血壓伴糖尿病治療建議,基于自JNC-7以來最新臨床 研究證據(jù)更新高血壓伴糖尿病降壓藥物 治療流程 首次提出治

29、療目標是最大程度 降低心腎終點事件 首次強調治療重點同時包括 降壓達標和蛋白尿達標 首次提出應選擇最大程度降低 蛋白尿的降壓藥,蛋白尿達標的定義,Progression Remission Regression腎功能 進展 緩解 逆轉蛋白尿 ? 1g

30、/24h <1g/24h <0.3g/24h GFR 下降 穩(wěn)定 上升腎組織改變 惡化 穩(wěn)定 改善,,,,Ruggenenti, et al. Lamcet, 2002; 347: 1601-

31、1608,,6個月內最大程度降低蛋白尿 理想目標是使尿蛋白減至＜0.3g/天,高血壓合并糖尿病,（ARB的價值、地位）糖尿病腎病蛋白尿 / 微量白蛋白尿,Losartan?,氯沙坦治療高血壓伴糖尿病的獨特優(yōu)勢,高質量降壓降低微量和大量白蛋白尿改善血管內皮功能抗動脈粥樣硬化、穩(wěn)定斑塊改善糖代謝,降低血尿酸減少心腦腎血管終點事件,讓昨天告訴今天和明天,氯沙坦對高血壓伴T2DM及微量白蛋白尿患者的強效降壓作用,Lozano

32、研究：氯沙坦為基礎的方案治療6月后血壓較基線下降均值及達標情況,一項為期6個月的多中心、開放前瞻性研究，納入422名高血壓(SBP≥140mmHg，或DBP≥90mmHg)伴有2型糖尿病和微量白蛋白尿(UAE 30-300mg/天)的患者，觀察氯沙坦50mg為基礎的治療對患者血壓、血糖和蛋白尿的影響。,氯沙坦50/100mg治療 加用利尿劑治療,*基線血壓： SBP 160±13mmHg;DBP 96±7

33、mmHg*治療6個月后血壓：SBP 137±8mmHg;DBP 82±6mmHg,Lozan. Nephro Dian Transplant; 2001; 16[suppl 1]: 85-89.,SBP/DBP自基線下降均值(mmHg),患者SBP/DBP達標率(＜90mmHg，%),*P＜0.001,DBP,SBP,SBP,SBP,DBP,DBP,氯沙坦對高血壓伴T2DM及微量白蛋白尿患者強效降低蛋白尿,Loza

34、no研究：氯沙坦為基礎的方案治療6月后患者尿蛋白下降情況（mg/24h),氯沙坦對高血壓伴有2型糖尿病及微量白蛋白尿患者顯著降低患者微量白蛋白尿，治療6個月后，25%患者尿蛋白排泄恢復正常。,患者基線水平UAE 氯沙坦治療6個月后UAE,115±85,66±55,Jose V. Lozano et al. Nephro Dian Transplant. 2001,16:85-89,*氯沙坦治療后與基線相比p=0

35、.001；,RENAAL：氯沙坦降低蛋白尿體現(xiàn)于腎功能各個階段,血清肌酐mg/dl,0.9-1.6,1.6-2.0,2.1-3.6,Rumuzzi G, et al. J Am Soc Nephrol. 2004; 15: 3117-3125,,,403020100-10-20-30-40-50-60,,,,,,,,,,,,,,,,,0,12,24,36,48,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,12,

36、24,36,48,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,12,24,36,48,,,,,,403020100-10-20-30-40-50-60,403020100-10-20-30-40-50-60,蛋白尿水平變化(%),RENAAL：氯沙坦顯著持續(xù)降低蛋白尿 亞洲人群獲益更多,,,,時間 (月),,,,,,,0,6,12,24,36,,,,,,,,,,,,-60,-50,-

37、40,-30,-20,-10,0,10,20,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,% 蛋白尿的下降,Chan JCN et al. Diabetes Care 2004; 27:874–879.,,47%P=0.001,安慰劑+常規(guī)治療,科素亞+常規(guī)治療,Primary Diagnosis for Patients W

38、ho Start Dialysis,Glomerulonephritis,13%,Other,10%,United States Renal Data System. Annual data report. 2000.,,,,,No. of patients,Projection,95% CI,1984,1988,1992,1996,2000,2004,2008,0,100,200,300,400,500,600,700,,,,,r2=

39、99.8%,243,524,281,355,520,240,,,,,,,,,,,,,,No. of dialysis patients (thousands),糖尿病是導致ESRD最常見的原因,,,,,,,,,,0,6,12,18,24,30,36,42,48,月,,,,,,,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,ESRD或血清肌酐加倍%,,,,安慰劑+常規(guī)治療 (n=135),,科素亞+常規(guī)治療 (n=117),Chan J

40、CN et al Diabetes Care 2004,氯沙坦顯著持續(xù)降低ESRD危險亞洲人群獲益更多,,,風險降低 36%,ESRD,科素亞獨特的適應癥,2002年9月19日，美國FDA批準： 科素亞用于延緩伴高血壓的 2型糖尿病腎病患者的腎病進展以上適應癥的批準是基于RENAAL研究的結果；科素亞是目前唯一一個證實可以明顯減少2型糖尿病腎病患者ESRD發(fā)生的藥物,47,啟 示,對于高血壓伴糖尿病患者MAU不僅是

41、腎臟受損標志，也是全身血管內皮細胞功能障礙的標志MAU不僅代表腎損傷的程度，更是診斷全身血管病變的 重要方法，所有高血壓伴糖尿病患者都應常規(guī)檢測MAU血管內皮功能異常是心腎損害的共同病理基礎，MAU的防治應關注損害內皮細胞的多重危險因素，降低血壓和阻斷RAAS尤為重要氯沙坦強效降壓，有效改善內皮細胞功能，有效降低MAU，并具有抗動脈粥樣硬化作用，全面降低心腎終點事件，是高血壓伴糖尿病患者的優(yōu)選,高血壓伴2型糖尿病患者降壓目標為&l