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1、人類免疫缺陷病毒 p.293Human immunodeficiency virus, HIV 1. 反轉(zhuǎn)錄病毒共性: p.2932. HIV發(fā)現(xiàn)史:,揭開AIDS歷史的第一頁,MMWR,MORBIDITY AND MORTALITY WEEKLY REPORT,June 5, 1981 / Vol. 30 / No. 21,Pneumocystie Pneumonia –L

2、os Angeles,,In the period October 1980-May 1981, 5 young men, all active healthy treated for biopsy-confirmed Pneumocystis carinil Pneumonia at 3 different hospitals in Los Angeles, California. Two of the patient died. A

3、ll 5 patients… …,1983年，法國Montagnier: LAV1984年，美國 Gallo: HTLV-Ⅲ1986年，國際病毒命名委員會(huì)統(tǒng)一稱為人類免疫缺陷病毒（Human immunodefeciency virus, HIV） HIV有兩型，HIV- 1、HIV-2，通常稱謂的HIV 指HIV- 1。,法國科學(xué)家弗朗索瓦絲-巴爾-西諾西（Françoise Barr&#

4、233;-Sinoussi）,法國科學(xué)家呂克-蒙塔尼（Luc Montagnier）,2008年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng),HIV名稱,人類免疫缺陷病毒(1986)Human Immunodeficiency Virus, HIV淋巴腺病相關(guān)病毒(1983) Lymphadenopathy Associated Virus, LAV人類嗜T淋巴細(xì)胞病毒III型(1984) Human T-cell Lymphotropic Vi

5、rus type 3, HTLV-III艾滋病相關(guān)病毒AIDS Related Virus, ARV,HIV分類,毒株HIV-1和HIV-2(差異＞40%)合胞體誘導(dǎo)SI株和NSI株感染細(xì)胞系嗜T細(xì)胞系病毒、嗜巨噬細(xì)胞系病毒、雙嗜性生物表型 CXCR4 和CCR5,HIV-1：M,O,N三組(env), M組分9亞型,數(shù)重組亞型 我國以CRF-BC,B’和CRF01-AE多見,,HI

6、V感染在中國的分布至2006年10月31日，AIDS病例183733例,一、生物學(xué)性狀 1、形態(tài)結(jié)構(gòu)：HIV為直徑100-120nm的球形顆粒。 *核心：兩條相同的單正股RNA構(gòu)成的雙聚體， 并含有反轉(zhuǎn)錄酶、整合酶、RNA酶H等； *雙層衣殼：內(nèi)層：P24 or P39（衣殼蛋白） 外層：P17

7、（衣殼蛋白）,______,_____,7,,,7,Model of HIV,lipid bilayer,gp120,gp41,Enveople glycoprotein,P24 capsid protein,P17 inner membrane,P7 nuclecapsid protein,reverse transcriptase,proteinase,integrase,,,,,,,,,,,,,,,protein,* 包膜：刺突

8、 gp120和gp41兩種糖蛋白。 gp120：易變區(qū)（V1- V5），其V3肽段含有與 中和抗體、CD4結(jié)合的位點(diǎn)。 恒定區(qū)（C1-C4）：C4能與宿主細(xì)胞上 HIV的受體-CD4結(jié)合。 跨膜蛋白gp41：可介導(dǎo)病毒包膜與宿主細(xì)

9、 胞膜的融合。,2、基因組的結(jié)構(gòu)及功能： HIV基因組長約9200bp，是兩條相同的 正股RNA鏈組成的雙聚體。 * 結(jié)構(gòu)基因：gag、pol、env。 * 調(diào)節(jié)基因：tat、rev、nef、vif、vpr、 vpu。

10、 * 長末端重復(fù)序列(LTR)：可啟動(dòng)和增強(qiáng) 病毒基因的轉(zhuǎn)錄,HIV-1/2基因蛋白比較,# gag基因：編碼P55蛋白前體，經(jīng)蛋白酶裂 解成病毒衣殼蛋白P7、P17、P24 (P39)； # pol基因：編碼反轉(zhuǎn)錄酶（p51）、蛋白酶（p11）、 整合酶（p32）和RNA酶

11、H（p15）； # env基因：編碼包膜蛋白gp120和gp41,·tat基因 的產(chǎn)物p14與LTR結(jié)合后能促進(jìn)病毒 基因的轉(zhuǎn)錄并增強(qiáng)轉(zhuǎn)譯；·rev 基因可增強(qiáng)結(jié)構(gòu)蛋白的合成，反饋抑制 調(diào)節(jié)蛋白的合成；·nef 基因編碼負(fù)調(diào)節(jié)蛋白，減少CD4和MHC-I表達(dá)·vif 基因的產(chǎn)物與病毒感染性

12、有關(guān)；·vpu 基因的產(chǎn)物與病毒的裝配、成熟和釋放有關(guān)；·vpr 基因產(chǎn)物是一種弱轉(zhuǎn)錄激活因子。,3、病毒的復(fù)制：（1）包膜糖蛋白刺突與受體結(jié)合，病毒入細(xì)胞 （2）反轉(zhuǎn)錄酶作用下形成DNA:RNA中間體（3）RNA酶H水解親代RNA 形成雙鏈DNA 兩端形成LTR 整合到細(xì)胞的DNA

13、 轉(zhuǎn)錄、翻譯、復(fù)制出子代病毒 長期潛伏,,,,,,,,,,Viral replication,RNA,double-stranded DNA,integrates into,the host cell DNA,RNA of progeny virion,,mRNA,proteins,,,,,（4）前病毒形成活化、自身轉(zhuǎn)錄、經(jīng)拼接成

14、 mRNA，經(jīng)加帽和加尾成子代RNA 4、病毒的變異: 3×10-5，以gP120和nef 常見 HIV-1 M組分9個(gè)亞型（依據(jù)是env基因， 原因是RT無校正功能）5、病毒受體與細(xì)胞親嗜性：Th、巨噬細(xì)胞、小 膠質(zhì)細(xì)胞。,6、培養(yǎng)特性：僅感染表面有CD4分子的細(xì)胞，實(shí) 驗(yàn)室常用人T細(xì)胞（H9，CEM）培養(yǎng)病毒。感染 后細(xì)胞出現(xiàn)不同程度的病

15、變，培養(yǎng)液中可測到反 轉(zhuǎn)錄酶（RT）的活性，培養(yǎng)細(xì)胞中可查到病毒 P24抗原。7、抵抗力：較弱，56oC 30分鐘即可殺滅病毒。,二、致病性和免疫性 （一）傳染源和傳播途徑： 傳染源：是HIV無癥狀感染者和AIDS患者。 傳播途徑：3大主要途徑 1、 性行為：同性或異性； (2006-11-23報(bào)道，我國經(jīng)性途徑感染呈上升趨勢)

16、 2、 輸入帶HIV的血液、血制品、器官移植、 人工受精、吸毒者共用注射針頭等； 3、母嬰傳播,2005-6-26,,（二）致病機(jī)制： 1. 病毒成分：g p120和gp41 2. 受體與輔助受體：CD4、 CXCR4 、 CCR5 3. 感染細(xì)胞： Th細(xì)胞、單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)（單 核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞等）

17、 HIV能選擇性的侵犯表達(dá)CD4分子的細(xì)胞，引 起以CD4細(xì)胞缺損和功能障礙為中心的嚴(yán)重 免疫缺陷，并伴有B細(xì)胞功能障礙。,HIV損傷CD4細(xì)胞的可能機(jī)制：1、病毒包膜糖蛋白的插入和病毒的出芽釋放， 使細(xì)胞膜的通透性增加。2、病毒增殖產(chǎn)生的大量未整合DNA，干擾了細(xì)胞 的正常生物合成。3、大量CD4細(xì)胞融合成多核巨細(xì)胞。4、受染胞膜上表達(dá)的HIV抗原，能被特異性T細(xì)胞 識(shí)別或與特

18、異性抗體結(jié)合，產(chǎn)生細(xì)胞毒作用。 5、病毒的超抗原和誘導(dǎo)自身免疫反應(yīng)。,HIV病毒載量和CD4淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的相關(guān)性 2,(三) HIV的感染過程：分4期 急性感染期、無癥狀潛伏期、ARC和免疫缺陷期 HIV初次感染人體后，即開始大量復(fù)制和擴(kuò)散， 為急性感染期。約8-12周進(jìn)入無癥狀潛伏期。 隨著感染的延長，病毒大量始復(fù)制，進(jìn)入ARC。

19、 CD4+T細(xì)胞明顯下降，造成免疫系統(tǒng)的進(jìn)行性 損傷，進(jìn)入免疫缺陷期。,急性感染期 血清、血細(xì)胞、腦脊液、 2-4周 骨髓細(xì)胞中可查到病毒 無癥狀潛伏期 時(shí)間長短不定 ARC 免

20、疫缺陷期（AIDS，3大指標(biāo)） A. 機(jī)會(huì)感染：細(xì)菌、病毒、真菌,,,,B. 惡性腫瘤： Hodgkin or non- Hodgkin (B cell) Burkitt (EBV) Kapposi (HHV-8) C. 神經(jīng)系統(tǒng)疾患：（四）免疫性： 1. 體液免疫：抗gp120, gp41, gp160, 注意抗P24 2. 細(xì)胞免疫：CT

21、L，細(xì)胞因子,,（五）流行病學(xué)情況：全球：至2006年10月31日 感染人數(shù) 3950萬 死亡2500多萬 2006年：新曾感染者430萬，死亡290萬2. 中國： 報(bào)告病例183733，死亡12464 暗娼感染率＞1%（安全套使用率38.7%） 男性同性戀感染率在1%-4% 孕婦和婚檢感染率≥1%,艾滋病病人與卡波氏肉瘤,,,上腭,下腭,卡波濟(jì)氏肉瘤，皮膚,CRYPTOSPO

22、RIDIOSIS,Pneumocystis carinii pneumonia,Pneumocystis: GMS stain,Toxo acute myocarditis,Candida stomatitis,Candida esophagitis,Cryptococcosis,HERPES,HERPES,Herpes inclusions (pneumonia),Kaposi’s sarcoma in AIDS,三、微生物學(xué)檢查

23、（一）檢測抗體： 1. 初篩實(shí)驗(yàn)：常用ELISA、IFA、RIA等 2. 確證試驗(yàn)：多用免疫印跡法（WB）、RIP（二）檢測病毒及其組分： 1. 方法：包括分離培養(yǎng)病毒、病毒抗原、反轉(zhuǎn)錄 酶（RT）活性和病毒核酸測定 2. 用途：主要用于觀察療效,動(dòng)態(tài)觀察！,四、防治原則 取締吸毒和暗娼；加強(qiáng)對(duì)血液制品的檢測； 防止醫(yī)源性感染；安全性生活等。

24、 1、疫苗研究 研制的疫苗主要為包膜蛋白疫苗、核心多肽 疫苗、重組病毒載體疫苗等，我國已進(jìn)入人 體試驗(yàn)，最大問題是gP120高度易變性。 2、抗病毒治療: 進(jìn)展快，有27種藥物，稱HAART療法 思考題：HIV致病的可能機(jī)制包括哪些？,附錄： 艾 滋 病 治 療,抗病毒療法抗機(jī)會(huì)性感染和繼發(fā)性腫瘤治療全身療法心理治療支持療

25、法營養(yǎng)療法對(duì)癥療法,抗艾滋病病毒藥物的研制以核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑為主,始起于1986年AZT3TC，d4T，…臨床考核1994年第一個(gè)非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶制劑Nevirapine臨床考核1995年第一個(gè)蛋白酶抑制劑Saquinavir臨床考核,核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors,NRTI）,阿巴卡韋Abacavir (Ziagen, A

26、BC)賽進(jìn)去羥肌苷Dedanosine (ddI, Videx)惠妥滋拉米夫定Lamivudine (3TC, Epivir)益平維司他夫定Stavudine (d4T, Zerit)賽瑞特扎西他濱Zalcitabine (ddC, Hivid)齊多夫定Zidovudine (ZDV; AZT, retrovir, azidothymidine)立妥威康卞韋AZT 和3TC, Combivir雙汰芝

27、曲利志韋ZDV+AZT+3TC，Trizivir三協(xié)維,注：多數(shù)情況腸胃道反應(yīng)（如惡心、腹瀉）、周圍神經(jīng)炎、但ddI前列腺炎（>4周）,非核苷類逆反錄酶抑制劑（Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors,NNRTI）,地拉韋定Delavirdine (Rescriptor)依非韋倫Efavirenz (Sustiva, STOCRIN)

28、 施多寧奈韋拉平Nevirapine (Viramune)維樂命,注：嚴(yán)重皮膚反應(yīng)，以及肝壞死（NVP）與中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如頭暈、嗜睡、失眠、怪夢（EFV）,蛋白酶抑制劑（Protease Inhibitors, PIs）,阿匹那韋Amprenavir (Agenerase)茚地那韋Indinavir (Crixivan)

29、佳息患奈費(fèi)那韋Nelfinavir (Viracept)利托那韋Retonavir (Norvir)沙奎那韋Saquinavir (Invirase O-hard, Fortavase-soft)洛匹那韋/利托那韋Lopinavir/ritonavir 克力芝(Kaletra),注：糖尿病、周圍神經(jīng)炎（尤其IDV）、腸胃道癥狀、脂肪代謝不良等,高效抗反轉(zhuǎn)錄酶病毒療法 1( Highly Active Anti

30、-Retroviral Therapy ),病因療法聯(lián)合療法療法提出的前提定量測定HIV在機(jī)體內(nèi)復(fù)制,不同臨床階段的VL,急性感染5 ? 106 /ml無癥狀感染8 ? 104/ ml早期發(fā)病35 ? 104/ ml 艾滋病2.5 ? 106/ ml,急性HIV感染后病毒載量級(jí)別與預(yù)后關(guān)系,級(jí)別拷貝數(shù)/ml進(jìn)展速度5年后AIDS%高>105迅速60中104-105中等25-5

31、0低<104緩慢8,高效抗反轉(zhuǎn)錄酶病毒療法 2( Highly Active Anti-Retroviral Therapy ),病因療法聯(lián)合療法療法提出的前提定量測定HIV在機(jī)體內(nèi)復(fù)制17種藥物制劑經(jīng)過10年臨床實(shí)踐,聯(lián)合療法 1,初次使用2個(gè)NRTIs + 1個(gè)PI2個(gè)NRTIs + 1個(gè)NNRTI,聯(lián)合療法 2,輔助方法,2個(gè)NRTI1個(gè)PI,2個(gè)NRTI1個(gè)NNRTI,2個(gè)新NRT

32、I2個(gè)NNRTI,2個(gè)新NRTI2個(gè)新PI或1或2個(gè)新NRTI，NNRTI1個(gè)或2個(gè)PI,輔救HAART(6個(gè)或以上藥物),2個(gè)新NRTI1個(gè)NNRTI,2個(gè)新NRTI1或2個(gè)PI,,,,,,,,,HAART的治療效果,有效率70%VL↓服藥1-2周后↓，1-2個(gè)月后降低2-3個(gè)log，4-6個(gè)月檢不出CD4破壞了免疫重建，平均經(jīng)過48周（中位數(shù)）治療后，99/mm3治療失敗8周內(nèi)VL下降未達(dá)1log，

33、4-6個(gè)月仍未達(dá)到檢出水平，CD4持續(xù)減少，臨床癥狀加重,治療指征,CD4VL指征急性感染前——急性期↓↑有爭論無癥狀期30,000/55,000進(jìn)行10,000/20,000進(jìn)行癥狀期10,000/20,000進(jìn)行終末期有爭論孕期除圍產(chǎn)期母嬰傳播阻斷不宜進(jìn)行,,按職業(yè)暴露程度,初次使用HAART的推薦藥物根據(jù)目前注冊(cè)的藥物,NRTIPI/NNRTIAZT+3TCIndi

34、navirAZT+DDILopinavir/Ritonavird4T+3TCNelfinavird4T+ddIRitonavir+IndinavirEfavirenzNNRTIPIEfavirenzIndinavir,可替換使用HAART的推薦藥物,AZT+3TC+abcddI+3TC /AZT+ddC,Amprenavir Ritonavir Saquinavir(soft) Ritonavir+S