綜述 藥物性肝損傷的診斷和防治研究進展

1、藥物性肝損傷的診斷和防治研究進展藥物性肝損傷的診斷和防治研究進展王明媚?，周亮，張鑫，衛(wèi)晉菲，王心慧，劉皈陽中國人民解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院藥劑藥理科，北京，100048【摘要】藥物性肝損傷（DILI）是指由藥物及其代謝產(chǎn)物的毒性反應導致的肝臟損傷。隨著用藥種類和不合理用藥的日益增多，DILI發(fā)病率、病死率不斷增高，因此，加強對DILI的研究及預防監(jiān)測非常重要，該文就DILI的診斷、預防和治療方面的進展進行了綜述?！娟P鍵詞關鍵詞】藥物性

2、肝損傷；機制；診斷；預防；治療肝臟是藥物在體內(nèi)代謝的主要場所，很多藥物在肝內(nèi)生物轉(zhuǎn)化過程中會引起毒性反應，甚至有可能造成致命的暴發(fā)性肝功能衰竭，中華醫(yī)學會消化病學分會肝膽疾病協(xié)作組將由藥物肝毒性導致的肝臟損傷定義為藥物性肝損傷（DILI）[1]。以往臨床經(jīng)驗認為，DILI發(fā)病率并不高，在各類患者中的發(fā)病率為1105～1104，但實際上由于DILI診斷困難、臨床表現(xiàn)復雜，且部分醫(yī)師認識不足，導致不少患者被漏診、誤診，其真實發(fā)病率常被低估[

3、2]。近年來，隨著用藥種類和不合理用藥日益增多，DILI發(fā)病率不斷增高，且現(xiàn)有的DILI臨床監(jiān)測體系中存在很多不足，致其住院患者數(shù)和死亡數(shù)有逐年增加趨勢。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計，DILI已上升至全球死亡原因的第5位[3]，因此，如何早發(fā)現(xiàn)、早診斷DILI，加強對DILI的分析、監(jiān)測和上報，做好預防工作是亟待解決的問題。1診斷診斷DILI的診斷很大程度上依靠醫(yī)師的主觀經(jīng)驗，因此確診非常困難，主要難點是分析藥物使用與肝功能異常、肝損傷

4、間的因果關系。有觀點提出，可再次給藥以提高診斷靈敏度和特異度，但從倫理和患者的安全角度上難以接受[2]?，F(xiàn)在較合理的做法是以目前取得國際共識的標準為依據(jù)，結(jié)合DILI的易感因素和發(fā)病機制做出判斷，分析患者的臨床表現(xiàn)，綜合評估。1）發(fā)病機制和易感因素深入分析DILI的發(fā)病機制對其診斷及治療有指導意義，目前藥物導致的肝損傷機制尚未完全闡明，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的機制有以下幾點。非免疫性的中毒性損傷機制：即由藥物或其代謝產(chǎn)物引起的直接對肝細胞的損傷[4]

5、。藥物在肝內(nèi)代謝呈三相反應，第一相為混合功能細胞色素氧化酶P450（CYPs）催化藥物的氧化、還原和水解反應，增加其水溶性；第二相為藥物與葡萄糖醛酸、硫酸、甲基等的結(jié)合反應，進一步增加其水溶性；第三相反應即通過耗能的主動排泄將藥物的代謝產(chǎn)物排入膽道[2]。任一環(huán)節(jié)的影響因素改變，都可能引起藥物對肝臟的實質(zhì)性損傷。第一相反應中，藥物致CYPs活性改變，產(chǎn)生過多的親電子基、自由基、氧基等有毒代謝物，王明媚(1982)女主管藥師研究方向為臨床

6、藥學(電話)01066848409(電子信箱)304cp@的關聯(lián)性評價分為極有可能（＞8分）、很可能（6～8分）、可能（3～5分）、可能無關（1～2分）和無關（≤0分）5個等級，以便更準確地評估用藥與肝損傷之間的關聯(lián)性程度[12]。2007年，中華醫(yī)學會消化病學分會肝膽疾病協(xié)作組在總結(jié)國內(nèi)DILI資料的基礎上，參考國際標準制訂了《急性藥物性肝損傷診治建議（草案）》，分為診斷標準、排除標準和疑似病例3部分。診斷標準：有與DILI發(fā)病規(guī)律相

7、一致的潛伏期；有停藥后異常肝臟指標迅速恢復的臨床過程；排除其他病因或疾病所致肝損傷；再次用藥反應陽性。符合前3項，或前3項中有2項符合，加上第4項，均可確診為DILI。排除標準：不符合DILI的常見潛伏期；停藥后肝臟生化異常升高的指標不能迅速恢復；有導致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據(jù)。如具備第3項，且具備前2項中的任何1項，則認為藥物與肝損傷無相關性。疑似病例：用藥與肝損傷之間存在合理的時序關系，但同時存在可能導致肝損傷的其他病因或疾

8、病狀態(tài)；用藥與發(fā)生肝損傷的時序關系評價沒有達到相關性評價的提示水平，但也沒有導致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據(jù)。對于疑似病例建議采用ＲUCAM評分系統(tǒng)進行量化評估[1]。國內(nèi)的這個草案提高了可操作性，能針對臨床上復雜的病情較迅速地作出診斷，但由于DILI發(fā)病機制復雜多樣，因此利用ＲUCAM系統(tǒng)進行用藥與肝損傷間的因果關系評估尤為重要。3）臨床表現(xiàn)及分型研究DILI的臨床表現(xiàn)、確定分型有助于分析肝損傷與藥物、患者之間的聯(lián)系，為預防和治療

9、提供依據(jù)。一般DILI患者的臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、乏力、納差、厭油、惡心、嘔吐、肝區(qū)不適、黃疸、皮膚瘙癢、白陶土樣大便等，B超可見脾大[13]。文獻報道，最常見的表現(xiàn)為乏力、納差和黃疸[1416]。CIOMS的標準將DILI分為肝細胞損傷型、膽汁淤積型和混合型。美國食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）藥物肝毒性指導委員會進行了修訂，定義肝細胞損傷型：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）≥3正常值上限（ULN），且ALTULN：ALPULN≥5；膽汁淤積型

10、：堿性磷酸酶（ALP）≥2ULN，且ALTULN：ALPULN≤2；混合型：ALT≥3ULN，ALP≥2ULN且2＜ALTULN∶ALPULN＜5[8]。臨床上發(fā)生率最高的是肝細胞損傷型DILI，其次為膽汁淤積型，混合型最少[1516]。2防治防治2.1重視易致DILI藥物的合理使用在已上市的藥物中，有1100種以上具有潛在的肝毒性[1]。報道顯示，最常見的有抗生素、抗結(jié)核藥、解熱鎮(zhèn)痛消炎藥、抗腫瘤藥、免疫抑制藥和激素類藥物等，而在我國