藥物性肝炎防治及天晴甘美研究進(jìn)展

1、藥物性肝炎的防治與異甘草酸鎂最新研究進(jìn)展,藥物性肝炎(drug - induced liver disease , DILD),由于藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝細(xì)胞損害，可以發(fā)生在原來沒有肝臟疾病的人群或以往就有肝臟疾病的病人，在使用某種藥物（治療劑量）后發(fā)生不同程度的肝細(xì)胞損害。 隨著新藥不斷的研發(fā)和應(yīng)用于臨床，藥物性肝病的發(fā)病率也在逐年升高。,在全球所有藥物不良反應(yīng)中，藥物性肝損害發(fā)生率10%~15%

2、， 暴發(fā)性肝衰竭5%。 美國：老年人黃疸中，20%是由藥物引起。暴發(fā)性肝衰竭者中，25%由于藥物所致，特別是撲熱息痛過量病死率達(dá)50%以上。 日本：1964年－1973年，發(fā)生率增加10倍。 法國：藥物性肝病占肝炎患者的10%，其中40%肝損傷患者年齡超過50歲。,流行病學(xué),4,近年來藥物性肝損傷發(fā)病率逐年上升,中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化協(xié)會(huì)肝膽學(xué)組《急性藥物性肝損傷臨床監(jiān)測的共識意見（06年）》,流行病學(xué),5,20%以上腫瘤病人存在

3、藥物肝損傷,流行病學(xué),患者比例,總體平均,6,藥物性肝損害的常見原因和臨床過程,住院的276例藥物性肝損病例進(jìn)行回顧性研究（2000年至2005年）引起肝損藥物：中藥占首位（26.1%）其次為抗腫瘤藥物（17%）特點(diǎn)：肝損的程度以輕-中度為主臨床表現(xiàn)主要為乏力、納差、尿黃、惡心和右上腹不適等。預(yù)后：88%治愈好轉(zhuǎn)死亡率為5.1%,《中華肝臟雜志》2006-江蘇省人民醫(yī)院感染科,WHO:較上世紀(jì)90年代，DI

4、LI呈上升趨勢醋氨酚, 抗HIV, 曲格列酮, 抗驚厥藥 (如丙戊酸鹽), 鎮(zhèn)痛藥, 抗生素, 抗腫瘤藥物,Dig Liver Dis 2006;38: 33-38,藥物性肝炎的炎癥反應(yīng)與細(xì)胞損傷的機(jī)理,9,藥物性肝損傷是多種病理因素綜合作用導(dǎo)致的細(xì)胞死亡和凋亡,Physiol Rev ? VOL 90 ? JULY 2010,肝病發(fā)病機(jī)制及發(fā)展,炎性細(xì)胞浸潤及炎性因子在肝病的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用,炎癥是藥物性肝損傷的主要病理基礎(chǔ)

5、,,藥物性肝炎的防治原則,病因治療： 消除各種致肝損害的原因?qū)ΠY治療： 降酶、退黃、消除其他癥狀保護(hù)肝功能：保護(hù)肝細(xì)胞、消除炎癥損害替代肝功能：促進(jìn)肝細(xì)胞生長、協(xié)助解毒功能的藥物 人工肝替代療法綜合治療： 上述療法＋營養(yǎng)支持肝臟移植： 原位肝移植、活體肝移植,肝損害的基本治療策略,1.仔細(xì)詢問藥物過敏史； 2.選擇性用藥； 3.藥物配伍藝術(shù)； 4.減少同時(shí)使用的藥物的種類； 5.必要時(shí)應(yīng)用保肝藥

6、。,能夠預(yù)防嗎？如何預(yù)防？,1.抗腫瘤化療，尤其是大劑量使用化療藥物；2.抗結(jié)核化療，尤其是多個(gè)品種聯(lián)合使用；3.器官移植后使用抗排異藥物；4.長期使用降糖藥；5.長期使用治療甲亢的藥物;6.有基礎(chǔ)肝臟病史的患者抗菌藥？鎮(zhèn)靜安眠藥？解熱鎮(zhèn)痛藥？,預(yù)防性使用“保肝”藥的幾個(gè)特殊情況,常見保肝藥物及其作用機(jī)制,有肝臟疾病者更容易發(fā)生藥物性肝?。?藥物吸收、分布、代謝、排泄均異常?業(yè)已用于治療肝病的藥物很多?中晚期肝病患者

7、功能肝細(xì)胞減少?重型肝炎患者肝細(xì)胞所剩無幾?致肝病因子影響藥酶活性 酒精、自身免疫、病毒,,,一個(gè)不被重視的問題—肝病基礎(chǔ),,肝臟細(xì)胞色素P450-3A4,藥物 可的松 阿霉素 雌二醇 嗎叮晽 長春新堿 阿普唑倫 芬太尼 洛伐他汀 阿司咪唑 卡馬西平 克拉紅霉素 環(huán)孢霉素 環(huán)磷酰胺 …….,感染HBV,,藥物代謝緩慢藥物濃度超出安全范圍,毒性增加,,,抑制,HBV感染對人肝細(xì)胞色素P450 3A

8、4酶活性影響的臨床意義,天晴甘美的作用機(jī)制,甘草酸可以抑制TNF-a誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng),TNF-a,Exp Biol Med (Maywood). 2007 Feb;232(2):235-45,甘美有效抑制磷脂酶A2 mRNA的表達(dá),PLA2,甘草酸顯著減少肝臟炎癥介質(zhì)的合成,Ref：18H 差向異構(gòu)體對慢性肝損傷小鼠花生四烯酸代謝的影響。茹仁萍等。藥物研究，2001，10（9）：29,LTB4 LTC4,甘草酸制劑是學(xué)術(shù)界高度認(rèn)可的保

9、肝藥物,《非酒精性脂肪性肝病診療指南》,通用名：異甘草酸鎂注射液 商品名：天晴甘美天然甘草酸的手性差向異構(gòu) 體（ ? 體甘草酸）鎂鹽，兩種 保肝成分的全新組合肝臟靶向性更高，作用更快快速抗炎，恢復(fù)肝功能更有效地防治各類肝損傷安全性更高,甘草酸家族最新一代——天晴甘美,異甘草酸鎂注射液（治療急性藥物性肝損傷）Ⅱ期臨床研究總結(jié),,研究方案,研究目的通過與陽性藥硫普羅寧注射液對照，初步探索異甘草酸鎂注射液治療藥物性肝損

10、傷的安全、有效劑量和療程。研究設(shè)計(jì)采用多中心、隨機(jī)、雙盲、多劑量、陽性藥平行對照設(shè)計(jì)。病例選擇入選標(biāo)準(zhǔn)（1）年齡18~70歲，性別不限；（2）DDW診斷標(biāo)準(zhǔn)評分≥6；（3）血清ALT、AST、TBiL、ALP 四項(xiàng)指標(biāo)中一項(xiàng)或一項(xiàng)以上≥2 ULN，但TBiL≤3 ULN；（4）肝功能評分異常持續(xù)時(shí)間不超過3個(gè)月；（5）病人能理解并簽署了知情同意書；,天晴甘美治療藥物性肝炎臨床療效出色,甘美在降低藥物性肝損害患者ALT、

11、AST速度明顯優(yōu)于硫普羅寧（治療一周后和基線的差值）（P<0.05）,U/L,天晴甘美治療藥物性肝炎臨床療效出色,?mol/L,甘美在降低藥物性肝損害患者TBIL速度明顯優(yōu)于硫普羅寧（治療一周后和基線的差值）（P<0.05）,ALT、AST下降中位數(shù)甘美組顯著高于硫普羅寧組（治療四周）（P<0.05）,天晴甘美治療藥物性肝炎臨床療效出色,U/L,天晴甘美治療藥物性肝炎總有效率100%,治療四周后（P<0.0

12、5）,,二期臨床小結(jié),甘美較對照組硫普羅寧更迅速的降低患者的肝功能主要指標(biāo)：ALT、AST和TBIL治療四周時(shí)，甘美下降肝功能的幅度更優(yōu)于硫普羅寧甘美治療四周時(shí)總有效率達(dá)100%,甘美5天肝功能復(fù)常率高于GSH,中國校醫(yī)2009 年6 月第23 卷第3 期,N=50,P<0.05,甘美各項(xiàng)指標(biāo)療效均優(yōu)于GSH,治療兩周下降幅度的比例（P<0.05）,中國社區(qū)醫(yī)師 2010 年第13 期，45-46,N=74,總結(jié),天晴甘