藥理膽堿受體激動(dòng)藥、抗膽堿酯酶藥

1、韓淑英,第六章 膽堿受體激動(dòng)藥,cholinoceptor agonists and Acetylcholinesterase,2024/3/20,2,,,擬膽堿藥,一、 膽堿受體激動(dòng)藥（cholinoceptor agonists） M、N膽堿受體激動(dòng)藥 ：乙酰膽堿 M 膽堿受體激動(dòng)藥：毛果蕓香堿 N 膽堿受體激動(dòng)藥： 煙堿二、 膽堿酯酶抑制藥（/抗膽堿酯酶藥） 易逆性抗膽堿酯酶藥

2、 如：新斯的明 難逆性抗膽堿酯酶藥 如：有機(jī)磷酸酯類,重點(diǎn)：掌握乙酰膽堿的M樣作用及N樣作用毛果蕓香堿的藥理作用和機(jī)制、臨床應(yīng)用,膽堿受體激動(dòng)藥 （cholinoceptor agonists) 是一類通過(guò)和膽堿受體結(jié)合并激動(dòng)受體，發(fā)揮與遞質(zhì)ACh相似作用的藥物。,一、M、N膽堿受體激動(dòng)藥,乙酰膽堿 (acetylcholine,Ach) [來(lái)源]1.內(nèi)源性：Ach為膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)。2.人工合成：

3、,分子中的季銨基團(tuán)和酯基是藥物作用的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)在組織中易被膽堿酯酶破壞，水溶液不穩(wěn)定不易透過(guò)血腦屏障,[乙酰膽堿作用],M樣作用心臟抑制：血管擴(kuò)張平滑?。褐夤?、胃腸道、膀胱、子宮等平滑肌收縮 瞳孔收縮 睫狀肌收縮腺體：分泌,N樣作用 (小、大劑量)神經(jīng)節(jié)興奮骨骼肌興奮腎上腺髓質(zhì)分泌腎上腺素,中樞作用： 中樞中存在膽堿能神經(jīng)元 擬膽堿藥可增進(jìn)學(xué)習(xí)、記憶行為，而M膽堿受體阻斷藥可引起鎮(zhèn)靜

4、、健忘,2024/3/20,8,A：血管內(nèi)皮完整,B：血管內(nèi)皮受損,乙酰膽堿擴(kuò)張去甲腎上腺素引起的血管收縮作用依賴于,醋甲膽堿（乙酰甲膽堿）氨甲酰膽堿（卡巴膽堿 carbachol) 與Ach相似，不易被AchE解，故作用較長(zhǎng)。 醋甲膽堿主要用于口腔干燥癥氨甲酰膽堿局部滴眼以治療青光眼。,生物堿類(M受體激動(dòng)藥) 毛果蕓香堿(pilocarpine,匹魯卡品)[藥理作用]作用機(jī)制：選擇性(直接)激動(dòng)M受體，產(chǎn)生M樣作

5、用。,1.對(duì)眼睛的作用：有三（1）縮瞳（2）降低眼內(nèi)壓 （3）調(diào)節(jié)痙攣,2024/3/20,12,(1)縮瞳 興奮瞳孔虹膜括約肌上的M受體，使虹膜括約肌收縮，瞳孔縮小。,,2024/3/20,13,(2)降低眼內(nèi)壓,房水的產(chǎn)生與青光眼,開角型,閉角型青光眼,睫狀肌上皮細(xì)胞產(chǎn)生,,,,,小梁網(wǎng),,前房角,,后房角,小梁網(wǎng),睫狀肌上皮細(xì)胞產(chǎn)生,瞳孔,,,,,,靜脈竇,后房角,前房角,,睫狀前靜脈,,2024/3/20,16,,

6、,(3)調(diào)節(jié)痙攣睫狀肌M受體興奮,睫狀肌收縮,睫狀肌向眼中心部方向拉緊,懸韌帶松弛,晶狀體變凸,屈光度增大,近物清楚,遠(yuǎn)物模糊稱調(diào)節(jié)痙攣。,懸韌帶松弛,晶狀體變凸,2024/3/20,18,,,調(diào)節(jié)痙攣：懸韌帶松弛，晶狀體突出，調(diào)節(jié)于近視，看近物清楚，遠(yuǎn)物模糊－－由睫狀肌收縮所致,2.對(duì)腺體作用可明顯增加汗腺、唾液腺的分泌。[臨床應(yīng)用]1.青光眼 毛果蕓香堿是青光眼首選藥物。特點(diǎn)：作用快、溫和、短暫，刺激性小，滲透性好。,青

7、光眼（綠水泛瞳仁）,可分為急性和慢性，癥狀？重要致盲疾病。閉角型青光眼（充血性青光眼）開角型青光眼（單純性青光眼） 治療:藥物治療 手術(shù)治療。,2024/3/20,21,視野狹窄,2.虹膜炎與擴(kuò)瞳藥交替使用，防止虹膜與晶狀體粘連。3.口腔干燥口服增加唾液腺的分泌，可治療頸部放療后的口腔干燥。4.解救阿托品中毒,2024/3/20,23,[不良反應(yīng)]1. 眼科局部用藥無(wú)明顯不良反應(yīng)。2. 劑量過(guò)大或口服給藥

8、時(shí)可出現(xiàn)M受體過(guò)度興奮的癥狀?？捎冒⑼衅穼?duì)抗。3. 滴眼時(shí)應(yīng)壓迫眼內(nèi)眥，防止藥液吸收產(chǎn)生副作用。4.暗適應(yīng)困難：需在夜間開車或從事照明不好的危險(xiǎn)職業(yè)患者應(yīng)慎用毒蕈堿,2024/3/20,24,小結(jié),1．毛果蕓香堿的作用機(jī)制：直接興奮MR，產(chǎn)生M樣作用2．毛果蕓香堿對(duì)眼睛的作用：縮瞳、降低眼壓、調(diào)節(jié)痙攣。臨床主治青光眼。與擴(kuò)瞳藥交替用也可治療虹膜睫狀體炎。 全身用藥可搶救阿托品中毒。,二、N膽堿受體激動(dòng)藥,煙堿(Nicot

9、ine,尼古?。?煙堿是煙葉(tobacco)中的主要成分。既可興奮神經(jīng)節(jié)上的N1受體，又可興奮骨骼肌上的N2受體，作用廣泛而復(fù)雜。,煙堿劇毒，急性中毒死亡快，與氰化物相似。成人致死量約為50mg ,一支卷煙約含半個(gè)致死量的煙堿(20~30mg)。老年癡呆人？,2024/3/20,26,新期的明的作用機(jī)制，作用特點(diǎn)，臨床應(yīng)用，毒扁豆堿作用特點(diǎn)。,第 七 章 抗AChE藥,Anti-Acetylcholinesterase and

10、Cholinesterase reacivators,2024/3/20,27,定義：,能與AchE結(jié)合，使AchE活性受到抑制，從而使Ach 堆積或增多，產(chǎn)生擬膽堿作用。,2024/3/20,28,,,膽堿酯酶（Cholinesterase ChE）,乙酰膽堿酯酶(Acetylcholinesterase AchE) 乙酰膽堿酯酶(真性膽堿酯酶 acetylchol

11、inesterase,AChE) ChE 假性膽堿酯酶 (pseudocholinesterase, BChE),,2024/3/20,29,膽堿酯酶,真性膽堿酯酶 膽堿能神經(jīng)末梢突觸間隙 神經(jīng)元 紅細(xì)胞 對(duì)Ach特異性高,假性膽堿酯酶 神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞 血漿，肝、腎、腸 對(duì)Ach特異性低 也可水解其他膽堿酯類，如琥珀膽堿,先天性缺少BchE的人琥珀膽堿易中毒。,2024/3/

12、20,30,① ACh季銨陽(yáng)離子頭，以靜電引力與酶的陰離子部位結(jié)合，酶酯解部位絲氨酸羥基與ACh羰基碳結(jié)合。② ACh與AchE復(fù)合物裂解，釋放膽堿和乙?；疉chE③ 乙?；疉chE迅速水解，分離出乙酸， 恢復(fù)酶活性。11.ppt,乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過(guò)程,2024/3/20,32,AchE,Ach-AchE復(fù)合物,膽堿,乙?；疉chE,乙酸,Ach,2024/3/20,33,易逆性抗AChE藥：,新斯的明、毒扁豆堿,難逆性抗

13、AChE藥：,有機(jī)磷酸酯類,2024/3/20,34,一、常用易逆性抗AChE藥新斯的明（neostigmine 又名普魯斯的明）與Ach結(jié)構(gòu)相似,作用特點(diǎn)：,對(duì)骨骼肌、胃腸平滑肌作用強(qiáng),對(duì)腺體、眼、心血管、支氣管作用弱。,2024/3/20,35,[action and effect]1 N樣作用：骨骼肌強(qiáng)大興奮作用 N2最強(qiáng)：（-）chE→Ach+N2-R 直接激動(dòng)N2—R

14、 ↑運(yùn)動(dòng)N釋放Ach2 M樣作用 ① 胃腸和膀胱平滑肌收縮→ 較強(qiáng) ② 心血管→心率↓ ③ 瞳孔↓，眼壓↓，腺體、支氣管→弱,,2024/3/20,36,,2024/3/20,37,[use]1 重癥肌無(wú)力:自身免疫性疾病一般P.O，重者注射給藥。 2 術(shù)后腹氣脹，尿潴留：（+）平滑肌3 陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速：↓心率4 非去極化型肌松藥(筒

15、箭毒堿)和阿托品中毒,2024/3/20,38,[體內(nèi)過(guò)程] 為人工合成品。1. 有季胺基團(tuán)，中樞？對(duì)眼睛作用？口服吸收？ 2. 口服劑量比皮下注射劑量大10倍以上。靜脈注射有一定危險(xiǎn)性。 3. 在體內(nèi)部分被假性膽堿酯酶水解，部分以原形腎排。,2024/3/20,39,給藥途徑：,除嚴(yán)重和緊急情況需注射給藥外，一般多采用口服給藥。,注意:僅為對(duì)癥治療。 過(guò)量 膽堿能危象（神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)阻滯）,,2024/3/20,40,

16、[adverse reaction]1 M樣癥狀： 禁用：機(jī)械性腸梗阻，尿路梗阻，支氣管哮喘。2膽堿能危象(cholinergic crisis)：重癥肌無(wú)力的病人，短時(shí)間內(nèi)反復(fù)給藥，劑量過(guò)大所致。 表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、心動(dòng)過(guò)緩、肌震顫和無(wú)力 ?？捎冒⑼衅方饩葢?yīng)注意鑒別用量不足或過(guò)量  加 依酚氯銨,2024/3/20,41,依酚氯銨特點(diǎn)： 抗AchE弱，骨骼肌作用強(qiáng)、快、短用于：

17、 診斷重癥肌無(wú)力 鑒別重癥肌無(wú)力治療過(guò)程中的用量,2024/3/20,42,毒扁豆堿：（依色林）①水溶液不穩(wěn)定。脂溶性高（叔胺類）②口服，注射→易吸收，透血腦 （CNS）,屬中樞性AchE抑制劑,③effect and use 類似毛果蕓香堿,作用快、強(qiáng)、久，刺激性強(qiáng)用于:青光眼,  用阿托品對(duì)眼調(diào)節(jié)麻痹的對(duì)抗——加速眼恢復(fù)。老年癡呆副作用：收睫狀肌強(qiáng)→痙攣→頭疼，眼痛,2024/3/2

18、0,43,治療阿爾茲海默病的藥物,他克林 （tacrine）研究應(yīng)用早，毒性大，表現(xiàn)為肝損害 多奈哌齊耐受性好，副反應(yīng)少,2024/3/20,44,二、難逆性抗膽堿酯酶藥,(1)農(nóng)藥：劇毒：甲拌磷（3911）、對(duì)硫磷（1605）、內(nèi)硫磷（1059）強(qiáng)毒：敵敵畏（DDVP）、低毒：馬拉硫磷（4049）、樂(lè)果、敵百蟲(2)神經(jīng)毒劑：如沙林、塔朋和梭曼等,脂溶性高，易揮發(fā)，有大蒜臭味,有機(jī)磷酸酯類,2024/3/20,46

19、,[中毒機(jī)制] 有機(jī)磷酸酯類—P與AchE上酯解部位的—OH呈共價(jià)鍵結(jié)合，形成磷?；憠A酯酶，使AchE失去活性，體內(nèi)Ach蓄積過(guò)多而引起中毒。,?膽堿酯酶的“老化”（aging）:磷?；憠A酯酶的烷氧基斷裂，生成更加穩(wěn)定的單烷氧基磷?；憠A酯酶，這種現(xiàn)象稱為“老化”,2024/3/20,47,【中毒癥狀】廣泛而多樣，分急性毒性和慢性毒性。,1．急性毒性,輕度：M 中度：M+N 重度：M+N +中樞 (

20、先興奮后抑制→昏迷、呼吸中樞麻痹）,2.慢性中毒：神經(jīng)衰弱和其他,2024/3/20,48,,M樣作用癥狀,虹膜括約肌、睫狀肌興奮，腺體分泌增加，平滑肌收縮加強(qiáng)瞳孔縮小，視物模糊，流涎，出汗；心動(dòng)過(guò)緩，血壓下降支氣管分泌物增多，支氣管痙攣，呼吸困難，嚴(yán)重者肺水腫惡心，嘔吐，腹痛，腹瀉，大小便失禁,,,2024/3/20,49,M ＋ N樣作用癥狀,激動(dòng)N2受體肌肉震顫，抽搐嚴(yán)重者，肌無(wú)力甚至呼吸麻痹 激動(dòng)N1受體引

21、起交感神經(jīng)節(jié)后纖維興奮，可出現(xiàn)血壓升高,2024/3/20,50,M ＋ N＋中樞癥狀,對(duì)中樞系統(tǒng)先興奮后抑制出現(xiàn)不安，震顫，譫妄，昏迷血管運(yùn)動(dòng)中樞抑制，血壓下降呼吸中樞麻痹，致呼吸停止,2024/3/20,51,1. 清除和避免再吸收毒物毒物 :清洗皮膚；洗胃；導(dǎo)瀉，輸液。,2.應(yīng)用特效解毒藥(阿托品、解磷定）,（1）必須及早、足量、反復(fù)使用阿托品，達(dá)阿托品化,阿托品化的主要表現(xiàn)：一大二干三紅四快五消失,（2）必須與膽堿酯酶復(fù)

22、活藥合用,3 對(duì)癥治療：吸氧、人工呼吸、輸液、用升壓藥及抗驚厥藥等。,(敵百蟲勿用堿性液洗胃！),【解救原則】,2024/3/20,52,三、膽堿酯酶復(fù)活藥 （cholinesterasereactivators）,作用：使受抑的膽堿酯酶恢復(fù)活性。應(yīng)用：解救有機(jī)磷酸酯類中毒。代表藥物：碘解磷定（派姆，PAM）　　　　　氯磷定（PAM-Cl）,[使用原則 ] 及早、足量、反復(fù)用藥.,2024/3/20,53,三、膽堿酯酶復(fù)活藥

23、,作用機(jī)制：含肟基，對(duì)磷原子有極強(qiáng)的親和力,,[使用原則 ] 及早、足量、反復(fù)用藥.,2024/3/20,54,碘解磷定解毒作用機(jī)制,,2024/3/20,55,［藥理作用］ 肌注 （碘解磷定只能V注射）1. 恢復(fù)膽堿酯酶活性：與磷?；疉ChE結(jié)合 PAM-磷酰化AChE復(fù)合物 磷?；饬锥?+ AchE2. 直接解毒作用：與游離的有機(jī)磷酸酯結(jié)合,,,,氯磷定（ PAM—Cl ）,2024/3/

24、20,56,[解毒療效],1.對(duì)酶復(fù)活效果不同：對(duì)內(nèi)吸磷，馬拉硫磷和對(duì)硫磷中毒療效好；樂(lè)果則無(wú)效。2.慢性中毒者無(wú)效 3.對(duì)骨骼肌作用顯著，迅速；對(duì)植物神經(jīng)功能恢復(fù)較差；對(duì)CNS中毒癥狀（昏迷）有一定改善作用。 4.不能對(duì)抗體內(nèi)積聚的Ach的，應(yīng)與阿托品合用。,N樣癥狀>中樞癥狀>>>M樣癥狀,思 考 題1、毛果蕓香堿對(duì)眼睛的作用及應(yīng)用？2、什么叫M樣作用及N樣作用3、新斯的明對(duì)何種組織器官作用最強(qiáng)？

25、其原理是什么？,2024/3/20,58,練習(xí)與思考,1．將動(dòng)眼神經(jīng)睫狀神經(jīng)節(jié)切除（切除瞳孔括約肌上的神經(jīng)支配），問(wèn)分別用毛果蕓香堿、毒扁豆堿、新斯的明滴眼，是否可以縮小瞳孔？為什么？2．在暗室下，分別用毛果蕓香堿、毒扁豆堿、新斯的明滴眼，是否可以縮小瞳孔？為什么？,2024/3/20,59,1.毛果蕓香堿可以，毒扁豆堿、新斯的明不能。因?yàn)槊苯樱?）瞳孔括約肌上的MR，而毒扁豆堿、新斯的明是通過(guò)（-）chE，使Ach增多發(fā)揮作用的