epo治療腫瘤相關(guān)貧血進(jìn)展與依普定機(jī)會(huì)

1、本報(bào)告力求探索如下問題,我國腫瘤相關(guān)貧血患病率及臨床預(yù)后腫瘤相關(guān)貧血的治療現(xiàn)狀(中國 vs 歐洲)EPO糾正腫瘤相關(guān)貧血進(jìn)展療效的循證依據(jù)安全性質(zhì)疑最近2年臨床研究證據(jù)依普定®拓展腫瘤貧血適應(yīng)癥的治療學(xué)機(jī)會(huì)專家共識(shí)EPO治療方案：給藥劑量-給藥方式,截至2008年我國癌癥患病人群460萬，每年新診斷癌癥280萬，其中胃癌-結(jié)直腸癌-肺癌-乳腺癌是我國發(fā)病和患病最高癌癥,2008年中國各種癌癥的發(fā)病率和死亡率比較

2、,http://globocan.iarc.fr/factsheet.asp,2008年全國惡性腫瘤新發(fā)病例282萬，四大腫瘤占49%患病人群460萬，四大腫瘤占39%死亡人群196萬，四大腫瘤占43.4%,來自WHO數(shù)據(jù)：中國各種癌癥發(fā)病率和死亡率,http://globocan.iarc.fr/factsheet.asp,中國各種癌癥的發(fā)病率和死亡率(年齡標(biāo)準(zhǔn)化后, 單位：/10萬),肺癌胃癌肝癌乳腺癌食道癌結(jié)直腸癌

3、子宮癌宮頸癌白血病神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤前列腺癌卵巢癌膀胱癌胰腺癌鼻咽癌,發(fā)病率死亡率,過去30年期間，消化道腫瘤-肺癌-乳腺癌也是增長最快的惡性腫瘤,中國前10位惡性腫瘤死亡率變化趨勢(shì),Ping Zhao, et al. Jpn J Clin Oncol 2010;40(4):281-285,癌癥死亡率(/10萬),肺癌,肝癌,胃癌,食道癌,結(jié)直腸癌,女性乳腺癌,宮頸癌,什么叫腫瘤相關(guān)性貧血？,定義主要是指在腫瘤患者

4、在其疾病的發(fā)展過程中以及治療過程中發(fā)生的貧血病理生理紅細(xì)胞生成減少，紅細(xì)胞破壞過多，失血或上述復(fù)合因素，營養(yǎng)因素：飲食不良、鐵攝入不足診斷與分級(jí)*1級(jí)(輕度)：9.1～正常值(男>13.0, 女>12.0)2級(jí)(中度)：6.1～9.03級(jí)(重度)：3.1～6.04級(jí)(極重度)：< 3.0,5,CSCO 腫瘤相關(guān)性貧血專家委員會(huì) 臨床腫瘤學(xué)雜志 2010;15(10):925-936,* 血紅蛋

5、白單位：g/dl,腫瘤相關(guān)貧血是導(dǎo)致癌癥患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因子,6,Caro J.J., et al. Cancer. 2001;91:2214-2221,基于貧血與腫瘤患者生存期60項(xiàng)研究的深入量化系統(tǒng)分析,貧血是癌癥患者生存期的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子---系統(tǒng)量化的綜述分析,臨床意義：貧血使肺癌患者死亡的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加19%；頭頸部癌增加75%，前列腺癌增加47%；淋巴瘤增加67%；,貧血顯著降低腫瘤化療療效,7,許崇安,

6、等(中國醫(yī)科大學(xué)附四院). 中國肺癌雜志 2010;13(10):968-974,140例晚期非小細(xì)胞肺癌的住院患者(肺癌TNM臨床分期Ⅲb+Ⅳ期)，平均接受一線化療治療4個(gè)療程，按照化療前貧血和化療后貧血分層，所有患者完成2個(gè)療程后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)；完全緩解(CR)：全部病灶完全消失，持續(xù)4周； 部分緩解(PR)：病灶的最大直徑與最大垂直徑乘積縮小50%以上，持續(xù)4周； 客觀有效率(OR)：CR+PR,貧血對(duì)晚期非小細(xì)胞肺

7、癌患者化療療效的影響(2個(gè)療程后),貧血也是腫瘤預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可使淋巴瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加35%,8,Hasenclever D., et al. N Engl J Med. 1998;339:1506-1514,國際多中心前瞻性隊(duì)列研究，歐美25個(gè)研究中心自1992年始入組5141例接受至少4個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化療療程的晚期淋巴瘤患者，隨訪至少5年獲取臨床最后結(jié)果(治愈，復(fù)發(fā))，通過單因素分析和固定模型Cox回歸分析，尋

8、找影響淋巴瘤化療后無進(jìn)展生存期的獨(dú)立預(yù)后因素，并制定臨床預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)；,影響淋巴瘤無進(jìn)展生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(Cox回歸分析),9,CSCO 腫瘤相關(guān)性貧血專家委員會(huì) 臨床腫瘤學(xué)雜志 2010;15(10):925-936,EPO處方量變化,研究資料：1995～2006年國內(nèi)15家確診腫瘤患者(N=2034)貧血患病率：37.3%輕度貧血：21.3%，平均Hb 11.09±0.58g/dl中度貧血：9.3%，平

9、均Hb 9.12±0.58g/dl重度貧血：6.6%，平均Hb 6.68±1.09g/dl,我國腫瘤患者貧血患病率：37.3%,貧血定義：按WHO標(biāo)準(zhǔn) 男12.0, 女>11.0 1級(jí)(輕度)：9.1～正常值 2級(jí)(中度)：6.1～9.0 3級(jí)(重度)：3.1～6.0

10、 4級(jí)(極重度)：<3.0,10,CSCO 腫瘤相關(guān)性貧血專家委員會(huì) 臨床腫瘤學(xué)雜志 2010;15(10):925-936,不同腫瘤的貧血患病率,胃癌和肺癌是貧血患病率最高的兩個(gè)腫瘤,患病率(%),胃癌,非小細(xì)胞肺癌,小細(xì)胞肺癌,其他,基于1995～2006年國內(nèi)15家確診腫瘤患者(N=2034)的調(diào)研數(shù)據(jù),11,CSCO 腫瘤相關(guān)性貧血專家委員會(huì) 臨床腫瘤學(xué)雜志

11、 2010;15(10):925-936,不同化療周期貧血的患病率,隨著化療的進(jìn)行，貧血患者比例逐漸增加,患病率(%),基于1995～2006年對(duì)國內(nèi)15家確診腫瘤患者(N=2034)的調(diào)研數(shù)據(jù)，其中435例癌癥患者有完整的化療記錄和貧血檢查數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)基線期無貧血比例64.4%，貧血比例35.6%，隨著化療開展貧血比例逐漸增加，到了化療第4周期，貧血比例達(dá)66%，而去貧血比例僅為34%‘,患病率(%),,,,,,我國腫瘤相關(guān)貧血的治療

12、現(xiàn)狀不容樂觀，只有重度貧血的患者才得到臨床治療，主要抗貧血治療手段是輸血,12,CSCO 腫瘤相關(guān)性貧血專家委員會(huì) 臨床腫瘤學(xué)雜志 2010;15(10):925-936,(中國)2,034例實(shí)體瘤合并貧血患者的治療現(xiàn)狀,1995年至2006年國內(nèi)15家醫(yī)院確診的2034例腫瘤患者的貧血患病率和治療現(xiàn)狀,我國腫瘤相關(guān)貧血定義(單位：g/dl)：輕度：9.1～正常值； 中度：6.1～9.0； 重度：3.1～6.0； 極

13、重度：<3.0；,13,異體輸血 = 小型器官移植，令機(jī)體產(chǎn)生眾多嚴(yán)重并發(fā)癥,異體紅細(xì)胞輸血的風(fēng)險(xiǎn)(按每個(gè)輸血單位計(jì)算),輸血和貧血都是影響腫瘤術(shù)后90天死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,14,Beattie W.S., et al. Anesthesiology 2009;110:574-581,回顧性單中心隊(duì)列研究，7759例腫瘤手術(shù)患者在手術(shù)前測(cè)定外周血Hb值，測(cè)定術(shù)后90天死亡率，并做多因素回歸分析評(píng)估術(shù)后90天死亡

14、的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；,輸血對(duì)非心臟擇期手術(shù)患者術(shù)后90天死亡率的影響(多元回歸分析),90天死亡率(%),RR=1.9495%CI 1.84～2.05,RR=1.7795%CI 1.65～1.89,RR=1.8695%CI 1.67～2.03,RR=3.0495%CI 1.54～4.12,輸血顯著提高腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)率，降低5年生存率,15,Hyung Woo Jin., et al. Annals of Surgical Onc

15、ology 2002;9(1):5-12,異體輸血對(duì)晚期胃癌根治術(shù)患者術(shù)后復(fù)發(fā)率和5年生存率的影響,回顧性對(duì)照研究，1710例晚期胃癌接受根治性切除術(shù)患者，按照圍術(shù)期是否接受輸血分成輸血組(n=757)和非輸血組(n=953)，隨訪時(shí)間中位值5.8年，分析術(shù)后復(fù)發(fā)率和5年生存率，繪制生存曲線；,P<0.001,P<0.001,輸血提高晚期胃癌術(shù)后5年生存率，與輸血次數(shù)呈正相關(guān),16,Hyung Woo Jin., e

16、t al. Annals of Surgical Oncology 2002;9(1):5-12,輸血次數(shù)對(duì)晚期胃癌根治術(shù)后5年生存率的影響,回顧性對(duì)照研究，1710例晚期胃癌接受根治性切除術(shù)患者，按照圍術(shù)期是否接受輸血分成輸血組(n=757)和非輸血組(n=953)，隨訪時(shí)間中位值5.8年，分析術(shù)后復(fù)發(fā)率和5年生存率，繪制生存曲線；,百分率(%),中國腫瘤貧血治療率偏低(12.4%)，主要治療手段為輸血，EPO治療占比僅

17、1.6%，相比歐洲差異很大,17,[1]CSCO 腫瘤相關(guān)性貧血專家委員會(huì) 臨床腫瘤學(xué)雜志 2010;15(10):925-936[2] Ludwig H., et al. European Journal of Cancer . 2009;45:1603-1615,治療指征歐洲：Hb <10.0g/dl必須治療中國：Hb <7.0～8.0g/dl考慮治療治療比較[1-2]

18、 歐洲 vs 中國治療比例 68.3% 12.43%輸血比例 32.2% 10.83%EPO比例 62.1% 1.59%,,,2009年歐洲16國腫瘤相關(guān)貧血臨床治療現(xiàn)狀,18,Ludwig H., et al. European Journal of Cancer .

19、2009;45:1603-1615,研究目的：調(diào)研歐洲腫瘤相關(guān)貧血治療方式和應(yīng)答率研究設(shè)計(jì)：歐洲16個(gè)國家307癌癥中心的回顧性研究 (n=2,192)治療8-10周內(nèi)至少就診3次研究主要結(jié)論：歐洲各國臨床對(duì)指南執(zhí)行力度高，貧血顯著改善血紅蛋白平均提示1.34g/dl2/3患者Hb增幅≥1g/dl腫瘤相關(guān)貧血顯著改善，EPO療效和安全性獲得證明,EPO治療8-10周血紅蛋白水平顯著提高,19,Ludwig H., et a

20、l. European Journal of Cancer . 2009;45:1603-1615,(歐洲)2,192例接受EPO治療的腫瘤患者Hb水平變化,血紅蛋白水平(g/ml),第1次隨訪,第2次隨訪,第3次隨訪,歐洲16國307個(gè)癌癥中心完成的對(duì)2192例癌癥患者的糾正腫瘤相關(guān)貧血療效的回顧性分析，所有受訪者在8-10周內(nèi)至少接受3次隨訪調(diào)查；方框范圍代表25%～75%的Hb值，圓點(diǎn)示中位數(shù)值；,9.54±

21、0.95,10.34±1.29,10.88±1.49,P<0.001,EPO治療腫瘤相關(guān)貧血總體應(yīng)答率65%，中位應(yīng)答時(shí)間為4.7周,20,Ludwig H., et al. European Journal of Cancer . 2009;45:1603-1615,EPO治療腫瘤相關(guān)貧血的應(yīng)答率和應(yīng)答時(shí)間,歐洲16國307個(gè)癌癥中心完成的對(duì)2192例癌癥患者的糾正腫瘤相關(guān)貧血療效的回顧性分析，所

22、有受訪者在8-10周內(nèi)至少接受3次隨訪調(diào)查；方框范圍代表25%～75%的Hb值，圓點(diǎn)示中位數(shù)值；,各種類型腫瘤的貧血治療應(yīng)答率相當(dāng),21,Ludwig H., et al. European Journal of Cancer . 2009;45:1603-1615,腫瘤相關(guān)貧血治療應(yīng)答率與腫瘤類型,歐洲16國307個(gè)癌癥中心完成的對(duì)2192例癌癥患者的糾正腫瘤相關(guān)貧血療效的回顧性分析，所有受訪者在8-10周內(nèi)至少接受3次隨

23、訪調(diào)查；方框范圍代表25%～75%的Hb值，圓點(diǎn)示中位數(shù)值；,EPO治療應(yīng)答率(%),所有腫瘤乳腺癌直結(jié)腸癌肺癌淋巴瘤/骨髓瘤白血病,18%,34%,38%,54%,65%,促紅素是歐洲臨床糾正腫瘤相關(guān)貧血的主要方式,22,Ludwig H., et al. European Journal of Cancer . 2009;45:1603-1615,腫瘤相關(guān)貧血治療模式,歐洲16國307個(gè)癌癥中心完成的對(duì)2192

24、例癌癥患者的糾正腫瘤相關(guān)貧血療效的回顧性分析，所有受訪者在8-10周內(nèi)至少接受3次隨訪調(diào)查；方框范圍代表25%～75%的Hb值，圓點(diǎn)示中位數(shù)值；,* 各種治療模式并不相互排斥,4萬IU/次, 1次/周方案是歐洲臨床糾正腫瘤相關(guān)貧血的主要給藥方式,23,Ludwig H., et al. European Journal of Cancer . 2009;45:1603-1615,EPO治療腫瘤相關(guān)貧血的給藥方式,歐洲16國3

25、07個(gè)癌癥中心完成的對(duì)2192例癌癥患者的糾正腫瘤相關(guān)貧血療效的回顧性分析，所有受訪者在8-10周內(nèi)至少接受3次隨訪調(diào)查，橫切面調(diào)查接受EPO糾正貧血的給藥方式；,--- 但，促紅素治療化療貧血的應(yīng)用還存在著爭議,Epogen®上市慢性腎病,,齊多夫定治療AIDs貧血,,腫瘤化療相關(guān)貧血,,圍手術(shù)期骨髓動(dòng)員,,FDA專家聽證會(huì)遠(yuǎn)期生存的影響腫瘤進(jìn)展/惡化作用靜脈血栓,,FDA再次專家聽證，未能圓滿回答問題說明書增加“

26、黑框警告”限制EPO處方指征,,ASCO&ASHC指南EPO給藥指征：Hb<12g/dl,,2000,ASCO：美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)； ASHC：美國血液學(xué)會(huì),ASCO&ASHC指南更新，更加嚴(yán)格的EPO處方限制；EPO處方指征：Hb<10g/dl對(duì)于Hb 10-12g/dl者評(píng)估效益/風(fēng)險(xiǎn)比治療6周時(shí)無應(yīng)答者停藥當(dāng)Hb接近12g/dl開始減量化療結(jié)束時(shí)停藥；禁用于根治性化療,,,FDA頒布EPO

27、風(fēng)險(xiǎn)規(guī)避計(jì)劃強(qiáng)調(diào)個(gè)體化劑量Hb11g/dl須停用EPO,,主要質(zhì)疑：①縮短生存期；②促進(jìn)腫瘤惡化；③深靜脈血栓,25,Oster HS., et al. Leukemia Research. 2012;36:939-944,E: EPO組； NE: 非EPO組； HR:相對(duì)危險(xiǎn)比； RR:相對(duì)危險(xiǎn)性； OS:總體生存期； PFS:腫瘤無進(jìn)展生存期；LR:原位癌；DFS:無復(fù)發(fā)生存期；,

28、引起EPO治療腫瘤相關(guān)貧血安全性質(zhì)疑的8項(xiàng)試驗(yàn),--- 但這8項(xiàng)試驗(yàn)均存在試驗(yàn)質(zhì)量問題，因而EPO是否惡化腫瘤進(jìn)展，縮短患者生存期尚無定論,26,BEST試驗(yàn)(乳腺癌，N=393)ENHANCE試驗(yàn)(頭頸部癌, N=351)AMG 2000-0161試驗(yàn)(淋巴癌，N=344)EPO-CAN-20試驗(yàn)(非小細(xì)胞肺癌, N=70)DAHANCA-10試驗(yàn)(頭頸部癌，N=522)AMG-2001-103試驗(yàn)(實(shí)體瘤，N=989)P

29、REPARE試驗(yàn)(乳腺癌，N=674)GOG-0191試驗(yàn)(宮頸癌，N=109),1）兩組基線不均衡2）EPO提高短期死亡率，強(qiáng)烈懷疑治療組死亡是由靜脈血栓造成3）EPO組患者Hb值過高,1）目標(biāo)Hb遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于指南 17.0-19.02）本試驗(yàn)僅針對(duì)放療患者，而指南中EPO糾正貧血僅限于化療患者3）兩組患兒基線不均衡4）治療組大部門腫瘤是咽喉部惡性腫瘤，進(jìn)展快,未作兩組患者停藥后30天死亡率的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異分析；只分析了兩組患者

30、11個(gè)月隨訪的無進(jìn)展生存期分析，EPO組11個(gè)月無進(jìn)展生存率47%，對(duì)照組45%；,試驗(yàn)只入組70例，因深靜脈血栓形成而終止1）樣本量過低； 2）兩組基線不可比；3）目標(biāo)Hb值高于指南推薦值4）受到BEST和ENHANCE試驗(yàn)結(jié)果的過度干預(yù)，導(dǎo)致過早停止試驗(yàn),1）受試者只接受放療，未接受化療，有悖于指南2）目標(biāo)Hb值過高(14.0-15.0g/dl)3）本試驗(yàn)提前終止4）雖然EPO治療組總體生存率偏低，但未及統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(P=

31、0.08),1）受試者只接受放療，未接受化療，有悖于指南2）目標(biāo)Hb值過高(男>13.0，女>12.0g/dl)3）本試驗(yàn)觀察終點(diǎn)不是生存率，而是輸血需求；4）雖然EPO治療組總體生存率偏低，但未及統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(P=0.08),Oster HS., et al. Leukemia Research. 2012;36:939-944,1）縮短生存期未達(dá)及統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性2）目標(biāo)Hb控制在12.5-

32、13.0之間,1）本試驗(yàn)提前終止，兩組樣本量過小2）兩組患者腫瘤體積呈現(xiàn)縮小趨勢(shì),然而，近兩年發(fā)表的高質(zhì)量試驗(yàn)結(jié)果顯示，EPO不增加肺癌和乳腺癌化療患者遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險(xiǎn)，有效降低輸血需求,Pronzato P., et al. The Oncologist . 2010;15:935-943,試驗(yàn)結(jié)果：EPO并不增加乳腺癌化療患者12個(gè)月死亡率，改善乳腺癌化療患者的生命質(zhì)量，有效糾正貧血，不增加輸血需求,Vanstee

33、nkiste J., et al. Lung Cancer. 2012;76:478-485,試驗(yàn)結(jié)果：EPO不增加肺癌化療患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，不促進(jìn)腫瘤惡化進(jìn)展，不增加輸血需求,EPO改善乳腺癌化療患者的生命質(zhì)量，有效糾正貧血不增加輸血需求，同時(shí)不增加患者12個(gè)月死亡率,28,Pronzato P., et al. The Oncologist . 2010;15:935-943,研究目的：E

34、PO控制Hb 12.0-13.0范圍內(nèi)對(duì)乳腺癌化療患者生命質(zhì)量和遠(yuǎn)期預(yù)后的影響研究設(shè)計(jì)：(歐洲)前瞻性多中心雙盲對(duì)照試驗(yàn)(n=216)EPO組(n=107)：EPO 1萬IU/次, 3次/周, SC, 治療28周，隨訪至12個(gè)月,維持Hb 12.5～14.0g/dl； 對(duì)照組(n=106)：未用EPO觀察指標(biāo)CLAS評(píng)分，Hb，生存率,乳腺癌化療患者接受EPO治療期間血紅蛋白水平維持在12.0～12.5g/dl,29,Pr

35、onzato P., et al. The Oncologist . 2010;15:935-943,兩組患者治療期間血紅蛋白水平,216例接受化療的乳腺癌患者隨機(jī)分成兩組，EPO組(n=107)接受EPO(1萬IU/次，3次/周，SC, 維持Hb12.0～13.0)，對(duì)照組不給予EPO，連續(xù)治療28周，停藥后隨訪至第12個(gè)月；,治療期間EPO組患者的生命質(zhì)量顯著改善，優(yōu)于對(duì)照組,30,Pronzato P., e

36、t al. The Oncologist . 2010;15:935-943,兩組患者治療12周時(shí)患者自我評(píng)分,216例接受化療的乳腺癌患者隨機(jī)分成兩組，EPO組(n=107)接受EPO(1萬IU/次，3次/周，SC, 維持Hb12.5～14.0)，對(duì)照組不給予EPO，連續(xù)治療28周，停藥后隨訪至第12個(gè)月；觀察兩組患者生命質(zhì)量，,兩組患者隨訪12個(gè)月死亡率無顯著差異，EPO并不增加患者12個(gè)月的死亡風(fēng)險(xiǎn),31,Pro

37、nzato P., et al. The Oncologist . 2010;15:935-943,兩組患者治療28周隨訪至12個(gè)月的生存曲線,216例接受化療的乳腺癌患者隨機(jī)分成兩組，EPO組(n=107)接受EPO(1萬IU/次，3次/周，SC, 維持Hb12.5～14.0)，對(duì)照組不給予EPO，連續(xù)治療28周，停藥后隨訪至第12個(gè)月；,存活患者數(shù) EPO治療組 110

38、103 86 76 16 3 2 0 對(duì)照組 113 101 77 63 14 1 1 0,輸血率(定義為至少1次輸血)

39、EPO組：3.0%對(duì)照組：10.1% P=0.048,RR=1.05495%CI 0.578～1.919P=0.86,2012年基于臨床對(duì)照試驗(yàn)和患者水平的薈萃分析： EPO糾正肺癌化療貧血的療效與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,基于臨床對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析：死亡率研究基于2006年4月～2010年12月發(fā)表的所有肺癌患者的RCTsN=2412 (對(duì)照=1185, EPO=1227)基于患者水平的薈萃分析：不良反應(yīng)，疲勞基于4項(xiàng)

40、由安進(jìn)公司資助的肺癌患者RCTsN=1009(對(duì)照=497, EPO=1511),32,Vansteenkiste J., et al. Lung Cancer. 2012;76:478-485,EPO糾正肺癌化療相關(guān)貧血療效與風(fēng)險(xiǎn)的薈萃分析,EPO并不增加肺癌化療患者的遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險(xiǎn) (RR=0.87, 95%CI 0.63～1.21, P>0.05),33,Vansteenkiste J., e

41、t al. Lung Cancer. 2012;76:478-485,EPO對(duì)肺癌化療死亡率影響的森林圖(患者水平的薈萃分析),有利于對(duì)照,EPO對(duì)肺癌患者的病情進(jìn)展無加速惡化作用(RR=0.84, 95%CI 0.65～1.09，P>0.05),34,Vansteenkiste J., et al. Lung Cancer. 2012;76:478-485,EPO對(duì)肺癌病

42、情惡化作用的森林圖(患者水平的薈萃分析),有利于對(duì)照,EPO可使肺癌化療患者的輸血需求下降66% (RR=0.34, 95%CI 0.28～0.41，P<0.001),35,Vansteenkiste J., et al. Lung Cancer. 2012;76:478-485,EPO對(duì)肺癌患者輸血需求作用的森林圖(患者水平的薈萃分析),有利于對(duì)照,EPO主要不良反應(yīng)是血栓栓塞和心血管癥狀,36,V

43、ansteenkiste J., et al. Lung Cancer. 2012;76:478-485,EPO治療肺癌化療相關(guān)貧血的不良反應(yīng)發(fā)生率,EPO不增加肺癌化療患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，不促進(jìn)腫瘤惡化,37,Vansteenkiste J., et al. Lung Cancer. 2012;76:478-485,EPO對(duì)肺癌化療患者死亡風(fēng)險(xiǎn)和無惡化生存期的作用(患者水平的薈萃分析

44、),EPO治療腫瘤相關(guān)貧血的療效獲得充分肯定，遠(yuǎn)期安全性評(píng)估尚無定論；臨床處方EPO需要充分的個(gè)體化收益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,減少輸血需求顯著改善生命質(zhì)量耐受性好，適合門診患者,38,深靜脈血栓縮短生存期(?)促進(jìn)腫瘤惡化復(fù)發(fā)(?),EPO治療癌性貧血的收益,EPO治療癌性貧血的風(fēng)險(xiǎn),2010版美國血液學(xué)會(huì)/美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASH/ASCO)關(guān)于EPO糾正腫瘤相關(guān)貧血的指南更新,39,輸血：處方EPO僅限于避免輸血化療：EPO僅限于糾

45、正化療性貧血(排除低風(fēng)險(xiǎn)骨髓發(fā)育不良綜合征和淋巴組織增生性疾病)治愈：不推薦EPO用于根治性化療根據(jù)應(yīng)答調(diào)整治療：確保Hb<12.0，并平穩(wěn)上升(增幅<1.0g/2周)10～12范圍：當(dāng)Hb<10.0啟動(dòng)EPO治療，確保Hb<12.06～8周：治療6-8周無應(yīng)答者，停用EPO,Rizzo JD, et al. Epoetin and Darbepoetin Guideline Update 2010

46、. Journal of Clinical Oncology 2010;,2010版美國血液學(xué)會(huì)/美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASH/ASCO)關(guān)于EPO糾正化療貧血的指南更新(續(xù)),40,Rizzo JD, et al. Epoetin and Darbepoetin Guideline Update 2010. Journal of Clinical Oncology 2010;,ASH/ASCO推薦EPO糾正腫

47、瘤相關(guān)貧血的劑量方案,2011年FDA頒布EPO糾正化療貧血的風(fēng)險(xiǎn)控制政策,41,2010年2月 EPO風(fēng)險(xiǎn)規(guī)避計(jì)劃(5份文件)，將Hb治療指征改為10g/dl,強(qiáng)調(diào)個(gè)體化給藥[1]EPO安全公告(Safety Announcement)給患者指導(dǎo)意見(Add. Information for Patients)給專業(yè)醫(yī)生指導(dǎo)意見:EPO用于癌癥化療給專業(yè)醫(yī)生指導(dǎo)意見：EOP用于非癌癥安全性研究2011年6月 EPO

48、劑量調(diào)整方案[2]目的：降低血透析患者的中風(fēng)、靜脈血栓和死亡風(fēng)險(xiǎn)強(qiáng)調(diào)個(gè)體化劑量Hb11g/dl時(shí)，終止EPO治療,[1] FDA Drug Safety Communication: Erythropoiesis-Stimulating Agents(ESAs): Procrit, Epogen, and Aranesp. 26 February 2010;[2] FDA modifies dosing recommendat

49、ion for Erythropoiesis-Stimulating Agents. 24 June 2011;,我國專家認(rèn)為： 促紅素和輸血都是腫瘤貧血的主要治療手段,輸血應(yīng)用指證：Hb<7.0之前原則上不給予輸血治療Hb<7.0g/dl臨床急需糾正缺氧狀態(tài)EPO治療無效的慢性貧血沒有時(shí)間和機(jī)會(huì)接受EPO治療的嚴(yán)重貧血促紅素(EPO)應(yīng)用指證：治療腫瘤相關(guān)貧血的重要方法,42,CSCO 腫瘤相關(guān)性貧

50、血專家委員會(huì) 臨床腫瘤學(xué)雜志 2010;15(10):925-936,雖然EPO和輸血均是腫瘤貧血的主要治療手段，但是EPO更適合于腫瘤相關(guān)貧血的治療,43,CSCO 腫瘤相關(guān)性貧血專家委員會(huì) 臨床腫瘤學(xué)雜志 2010;15(10):925-936,輸血與EPO治療腫瘤貧血的療效比較,血清Hb濃度(g/dl),EPO誘導(dǎo)/維持治療糾正貧血,輸血糾正貧血,一次輸血只能維持血紅蛋白正常范圍內(nèi)3天時(shí)間，在間隔給藥期間血紅蛋

51、白水平波動(dòng)很大；而EPO可維持血紅蛋白濃度在正常范圍內(nèi)，間隔給藥期間波動(dòng)小；,尤其是針對(duì)中國面臨的血源性疾病傳播現(xiàn)狀，專家共識(shí)更高級(jí)別地推薦EPO作為癌性貧血的重要治療策略,EPO相比輸血，更顯著地糾正癌癥相關(guān)貧血癥狀中國HBV感染9000萬，HCV感染4000萬，中國臨床上輸血所致病毒性肝炎的形勢(shì)更為嚴(yán)峻,44,CSCO 腫瘤相關(guān)性貧血專家委員會(huì) 臨床腫瘤學(xué)雜志 2010;15(10):925-936,專家共識(shí)：推薦EPO

52、 1萬IU, 3次/周, SC方案， 治療4周無效者，改為EPO 2萬IU, 3次/周, SC方案,45,CSCO 腫瘤相關(guān)性貧血專家委員會(huì) 臨床腫瘤學(xué)雜志 2010;15(10):925-936,不推薦EPO預(yù)防性用藥Hb≥12.0g/dl，則停用EPO,2012年我國臨床腫瘤專家(朱軍教授)撰文呼吁提高腫瘤相關(guān)貧血的臨床治療率,朱軍, 涂梅峰. 內(nèi)科急危重癥雜志 2012;18(1):22-25,腫

53、瘤相關(guān)貧血發(fā)生率高，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和生存，需要引起臨床醫(yī)生的高度重視，積極針對(duì)病因治療目前臨床數(shù)據(jù)表明：超過50%的腫瘤貧血患者未得到相應(yīng)治療,朱軍：北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院淋巴腫瘤內(nèi)科主任，博導(dǎo)中國抗癌協(xié)會(huì)淋巴瘤專業(yè)副主委中國抗癌協(xié)會(huì)血液腫瘤專業(yè)常委CSCO執(zhí)委會(huì)副主任；“2010 EPO治療腫瘤相關(guān)性貧血中國專家共識(shí)”成員,2012年我國臨床腫瘤專家(王杰軍教授)撰文介紹EPO治療癌性貧血的臨床應(yīng)用問題,王杰軍.

54、癌癥進(jìn)展 2012;10(2):104-110,治療時(shí)機(jī)：Hb<11.0g/dl，或化療開始時(shí)初始劑量與調(diào)整：1萬IU/次，3次/周，SC；維持Hb靶目標(biāo)12.0療效評(píng)估：生命質(zhì)量，疲勞，輸血需求不良反應(yīng)：(N=1322)血壓升高發(fā)生率僅0.5%，未見血栓形成等嚴(yán)重不良反應(yīng),王杰軍：上海長征醫(yī)院腫瘤科主任，博導(dǎo)中國人民解放軍腫瘤專業(yè)主任委員中華醫(yī)學(xué)會(huì)上海腫瘤前任主委；中國臨床腫瘤協(xié)作中心(CSCO)常委中華醫(yī)

55、學(xué)會(huì)疼痛學(xué)分會(huì)常委“2010 EPO治療腫瘤相關(guān)性貧血中國專家共識(shí)”成員,結(jié)論：1萬單位EPO可穩(wěn)定有效地提高血紅蛋白水平，減少輸血需求，提高患者生命質(zhì)量，增加化療敏感性，提高化療療效；且使用安全，耐受性好；大劑量沖擊療法可以快速糾正貧血，為患者順利完成化療提供有力保障；,1萬IU依普定®治療腫瘤貧血：優(yōu)勢(shì)+機(jī)會(huì) >> 劣勢(shì)+風(fēng)險(xiǎn),依普定®治療腫瘤相關(guān)貧血的推薦給藥方案,遵循2010中國專家共識(shí)1萬I