臨床醫(yī)學(xué)科研設(shè)計(jì)統(tǒng)計(jì)分析技巧

1、臨床醫(yī)學(xué)科研設(shè)計(jì) & 統(tǒng)計(jì)分析技巧,中日友好醫(yī)院 李光偉,考考你,下述研究水平如何？非常好比較好比較差，可修改無(wú)可救藥,例1。胰島素抵抗抑或胰島ß細(xì)胞缺陷是2型糖尿病的始動(dòng)因素?---糖尿病一級(jí)親研究,CONCLUSION and YOUR OPINION,胰島ß細(xì)胞缺陷是2型糖尿病的始動(dòng)因素與國(guó)外文獻(xiàn)結(jié)果一致Next:What is your suggestiont

2、o T2DM prevention and management?No need to improve insulin sensitivity?To improve insulin secretion in order to preventT2DM in IGT subjects?,例2。不同糖代謝狀態(tài)微量白蛋白尿發(fā)生的危險(xiǎn)因素研究,例2。不同糖代謝狀態(tài)微量白蛋白尿發(fā)生的危險(xiǎn)因素研究,例2.糖耐量異常組微量白蛋白尿發(fā)生的危險(xiǎn)因

3、素 （線性回歸）,例2.糖耐量異常組微量白蛋白尿發(fā)生的危險(xiǎn)因素 （LOGIST回歸）,例2.新診DM組微量白蛋白尿發(fā)生的危險(xiǎn)因素,例2.新診DM組微量白蛋白尿發(fā)生的危險(xiǎn)因素 （線性回歸）,例2.新診DM組微量白蛋白尿發(fā)生的危險(xiǎn)因素 （LOGIST回歸

4、）,例3。糖尿病大血管及微血管病變危險(xiǎn)因素研究560例住院病人(心梗,腦?！?觀察指標(biāo):Age Sex BMI SBP DBP FPG PG2H FINS INS2H HOMA-IR HOMA-ISTC TG HDL LDL ApoA1 ApoB UAER Duration of DM統(tǒng)計(jì)分析非正態(tài)分布變量對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)化后分析Pearson Spearman CorrelationT test

5、 Logistic regression,Results,糖尿病大血管病變:正相關(guān): SBP Duration Age Male FINS INS2H Homa-IR Homa-IS LDL UAER DBP BMI FPG PG2H TC TG ApoA1 ApoB 負(fù)相關(guān):IAI HDL Female,,,,,,Lo

6、gistic Regression,大血管病變(yes, no):危險(xiǎn)因素Age 2.04 （p 0.01） HT 3.33 （p 0.0001） (SBP DBP) HINS 2.042 (p 0.004 ) (FINS INS2H) Duration 1.03

7、 (p 0.05) of DM Sex BMI FPG PG

8、2H HOMA-IR HOMA-IS TC TG HDL LDL

9、 ApoA1 ApoB UAER,,,結(jié)論 &Your Opinion,1.高血壓是糖尿病大血管病的首位危險(xiǎn)因素(OR 3.33)（UKPDS為證?。?.糖尿病大血管病與高血糖無(wú)相關(guān) （因?yàn)?a.已降糖治療b.高血糖對(duì)高血

10、壓的次要地位）（UKPDS為證?。?.高胰島素血癥是糖尿病大血管病的第二位危險(xiǎn)因素(OR 2.04) (文獻(xiàn) A,B,C.D.E…),微血管病變 (偏相關(guān)分析)控制FPG影響后負(fù)相關(guān): FINS INS2H HOMA-IR HOMA-IS控制FINS影響后微血管病變負(fù)相關(guān):HOMA-IS HOMA-IR,,,Logistic Regres

11、sion,微血管病變((DN,DNP,DR): yes, no) 危險(xiǎn)因素UAER (0,1) 45.64 (p 0.0001)高血糖 1.488 (p 0.039) (FPG PG2H ) HINS 0.657 (p 0.028) (FINS INS2H) Duration

12、 of DM 1.004 (p 0.007) Age Sex BMI HOMA-IR SBP DBP

13、 HOMA-IS TC TG HDL LDL ApoA1 ApoB

14、,,,,結(jié)論,1.UALB是糖尿病微血管病的首位危險(xiǎn)因素??(OR 44.64)（No!文獻(xiàn)….. ）2.高血糖與糖尿病微血管病 (OR 1.488)（UKPDS為證?。?.糖尿病微血管病與糖尿病病程有關(guān)(OR 1.004)高胰島素血癥是糖尿病大血管病的危險(xiǎn)因素。 微血管病保護(hù)因素??負(fù)相關(guān)！

15、 (OR 0.65!!) (No! 文獻(xiàn) 接過(guò)不一致A,B,C…),結(jié)論,高胰島素血癥 是糖尿病大血管病的危險(xiǎn)因素？？ 正相關(guān)！(OR 2.06!!)高胰島素血癥 是糖尿病微血管病的保護(hù)因素??

16、 負(fù)相關(guān)！(OR 0.65!!)What is your suggestion to us? 為防止糖尿病并發(fā)癥醫(yī)生在治療中 應(yīng)該提高還是降低糖尿病人的胰島素水平？,,,,,存在問(wèn)題嗎？,研究目的（一個(gè)？多個(gè)？）明確嗎？ 變量選擇（多？少？） 和處理（連續(xù)？等級(jí) 二分？三分？四分？）合理嗎？ 結(jié)果解釋（各取所需？）恰當(dāng)嗎？ 結(jié)論能說(shuō)服人（能自圓其說(shuō)？

17、）嗎？,前言,科學(xué)研究：是用新的方法去研究新問(wèn)題臨床科研：常常是研究發(fā)病因子與疾病的因果 關(guān) 系，或藥物干預(yù)與療效的因果關(guān)系 真實(shí)性是我們追求的最高目標(biāo)許多類型的誤差（選擇偏倚，信息偏倚，混雜）都會(huì)將研究者引入歧途，偏離真實(shí)的結(jié)果。 觀察效果 = 真實(shí)效果 + 隨機(jī)誤差 + 混雜,統(tǒng)計(jì)學(xué)定義,統(tǒng)計(jì)學(xué)(statistics)： 就是研究隨機(jī)現(xiàn)象內(nèi)在規(guī)律性的一門學(xué)科。

18、 它是為獲得可靠必要的推斷結(jié)論，研究如何獲取數(shù)據(jù)、組織與表達(dá)數(shù)據(jù)、分析數(shù)據(jù)與解釋結(jié)果的科學(xué)與藝術(shù)。,理論基礎(chǔ)： 概率論與數(shù)理統(tǒng)計(jì)的原理和方法。研究對(duì)象：生命科學(xué)領(lǐng)域中隨機(jī)現(xiàn)象。研究方法：科學(xué)設(shè)計(jì)、資料搜集、整理、綜合歸納、表達(dá)及分析發(fā)現(xiàn)隨機(jī)現(xiàn)象背后隱藏的統(tǒng)計(jì)學(xué)規(guī)律。,醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué),醫(yī)學(xué)研究的分類,從研究的目的可以分為： 驗(yàn)證性研究與探索性研究 從研究的對(duì)象可分為： 以正常人群為基礎(chǔ)的社區(qū)干預(yù)

19、試驗(yàn)、 以病人為基礎(chǔ)的臨床實(shí)驗(yàn) 以動(dòng)物或其他實(shí)驗(yàn)材料為基礎(chǔ)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。。,醫(yī)學(xué)研究的分類,從研究的指標(biāo)可以分為： 單變量研究與多變量研究；從研究的時(shí)限來(lái)看可以分為： 前瞻性研究、回顧性研究和橫斷面研究；,臨床醫(yī)學(xué)研究分類,實(shí)驗(yàn)研究－－以病人為研究對(duì)象、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照的驗(yàn)證性研究?！。ㄓ媒y(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)原則控制臨床研究中存在的偏倚）觀察研究－－以病人為研究對(duì)象、前瞻性或回顧性、非隨機(jī)的觀察對(duì)比研究。?。ㄓ媒y(tǒng)

20、計(jì)分析方法分析資料中的混雜因素）,科學(xué)研究的基本程序,提出一個(gè)欲待研究的問(wèn)題---選一個(gè)有意義的課題嚴(yán)密的科學(xué)研究設(shè)計(jì)(專業(yè)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì))獲取試驗(yàn)與觀察的資料(搜集資料) 數(shù)據(jù)審核與計(jì)算機(jī)錄入(整理資料)對(duì)資料進(jìn)行恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)分析 (描述性統(tǒng)計(jì)和統(tǒng)計(jì)推斷)分析結(jié)果的合理解釋； 以審慎的態(tài)度看研究的結(jié)果 得到科學(xué)的合乎實(shí)際的結(jié)論。(專業(yè)結(jié)論),在科學(xué)的入口處

21、就像在地獄的入口處一樣,做一項(xiàng)有價(jià)值的科研必要的先決條件，是研究者對(duì)研究所涉及的領(lǐng)域有廣博的知識(shí)和深入的了解 若研究得到的結(jié)果不是真理而是繆誤,則既害人又害已。,一、選題,臨床科研系指以病人為研究對(duì)象的醫(yī)學(xué)科學(xué)研究其目的是為了提高診斷水平和治療效果，改善預(yù)后和對(duì)疾病病因做宏觀研究。選題是臨床科研的起點(diǎn)體現(xiàn)科研設(shè)計(jì)和實(shí)施的指導(dǎo)思想影響臨床科研工作的全過(guò)程因此在科研過(guò)程中自始至終處于主導(dǎo)

22、地位。從這個(gè)角度來(lái)說(shuō)，選題比科研方法更重要。,選題就是要正確地發(fā)現(xiàn)和提出問(wèn)題 這些問(wèn)題有的來(lái)自于臨床實(shí)踐 有的來(lái)自文獻(xiàn)資料所謂正確就是這些提出的問(wèn)題要符合科學(xué)的認(rèn)識(shí)規(guī)律提出新問(wèn)題、新假設(shè)比完成一項(xiàng)科研工作更難沒(méi)有好的科研假設(shè)，再好的科研方法也不會(huì)有好的科研成果。,例: 提出新問(wèn)題,醫(yī)生的共識(shí)----冠心病來(lái)自已知危險(xiǎn)因素。但是無(wú)已知危險(xiǎn)因素的人為什么發(fā)生冠心??？冠心病人群血同型半胱氨酸水平顯著升高，那末

23、同性半胱氨酸是否是冠心病新的危險(xiǎn)因素？使之下降發(fā)生冠心病危險(xiǎn)是否會(huì)下降？選題----同型半胱氨酸是否是冠心病新的危險(xiǎn)因素？,我國(guó)的臨床科研選題: 國(guó)家科研攻關(guān)項(xiàng)目 高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目 個(gè)人經(jīng)驗(yàn)和興趣立題 僅從短期內(nèi)是否可以完成、是否可以做出結(jié)果,發(fā)表文章而不是從臨床迫切需要解決的問(wèn)題著眼選題,出文章，但不會(huì)產(chǎn)生重大的臨床科研成果。,臨床科研選題的原則,首先是研究的問(wèn)題要涉及我國(guó)的常見(jiàn)病、多發(fā)病、危害人民健

24、康較嚴(yán)重的疾病。 第二個(gè)原則是所選的課題要有創(chuàng)造性和先進(jìn)性，要選擇前人沒(méi)有解決或沒(méi)有完全解決的問(wèn)題。研究的結(jié)果應(yīng)該是前人不明了或不完全明了的。 開(kāi)拓性（獨(dú)創(chuàng)性）研究最有價(jià)值。 發(fā)展性研究，爭(zhēng)鳴性研究也有一定的價(jià)值 沒(méi)有探索性，缺乏創(chuàng)造性，只是重復(fù)前人做過(guò) 的工作，不能算作好的科研。,科研工作的特點(diǎn)就是創(chuàng)新 選題是一項(xiàng)非常艱苦繁重的工作，沒(méi)有該領(lǐng)域扎實(shí)的理論基礎(chǔ)和對(duì)國(guó)內(nèi)外有關(guān)信息深入了解，

25、不可能有好的科研設(shè)想 在信息時(shí)代，利用各種信息工具，充分掌握該領(lǐng)域國(guó)內(nèi)外的信息和動(dòng)態(tài)，經(jīng)過(guò)充分的思索，是產(chǎn)生好的選題和立題必經(jīng)之路。,,選題必須具有科學(xué)性。所提出的新問(wèn)題、新假設(shè)、新思路必須要符合客觀規(guī)律。臨床實(shí)踐是臨床科研選題的源泉:在日常臨床實(shí)踐中，人們無(wú)時(shí)無(wú)刻不面臨著許多診斷、治療、病因和預(yù)后估計(jì)等問(wèn)題，診斷方法和治療措施有待于科學(xué)的系統(tǒng)評(píng)價(jià),這些課題其中不少可能具有較高的研究?jī)r(jià)值 臨床醫(yī)學(xué)已發(fā)

26、展成為一門綜合性的學(xué)科，不僅涉及生物醫(yī)學(xué)，而且涉及臨床經(jīng)濟(jì)學(xué)和醫(yī)學(xué)社會(huì)等,這一方面有許多有待研究的臨床問(wèn)題。,最后一個(gè)原則是可行性,指研究課題主要技術(shù)指標(biāo)實(shí)現(xiàn)的可能性。 選題時(shí)必須考慮完成課題的條件，包括人力、物力等，如果這些條件不能滿足或根本沒(méi)有條件，即使所選課題有創(chuàng)造性、科學(xué)性又具有臨床價(jià)值，也無(wú)望于成功。,臨床科研選題時(shí)應(yīng)注意幾點(diǎn)：前沿,新穎，最好實(shí)用(近5-10年有無(wú)類似 工作，或存在某些問(wèn)題）涉及人群

27、健康的重大問(wèn)題（發(fā)病危險(xiǎn)因素，提出新的診斷方法）建立新實(shí)驗(yàn)方法（提供研究新手段）確定新藥療效及副作用,DCCT/EDIC強(qiáng)化血糖控制與冠脈鈣化,對(duì)象和方法：DCCT后續(xù)研究1150例患者隨訪7～9年以CT檢查冠脈鈣化，以鈣化評(píng)分（CAC） > 0, > 100, 和 > 200 Agatston units分組,P. Cleary, et al. [652-P]， 63rd ADA,Steno-2 研究,目的

28、,在有微量白蛋白尿的2型糖尿病患者，比較強(qiáng)化多因素達(dá)標(biāo)治療(包括行為和藥物干預(yù)在內(nèi)的)與常規(guī)治療（8年）對(duì)心血管疾病的影響,Steno-2研究,,169位有微量白蛋白尿的2型糖尿病患者,9名患者因C肽<600而退出,160位患者隨機(jī)分組,80位患者接受常規(guī)治療,80位患者接受強(qiáng)化治療,15例死亡7例發(fā)生CVD5例癌癥3例其他原因,12例死亡7例發(fā)生CVD2例癌癥3例其他原因,2例自動(dòng)退出,1例自動(dòng)退出,63例完成研

29、究,67例完成研究,,,,,,,,,,,Steno-2,初級(jí)終點(diǎn): 所有心血管疾病心血管死亡非致死性心梗冠脈搭橋非致死性中風(fēng)血管重建截肢 次級(jí)終點(diǎn): 微血管疾病腎病的進(jìn)展視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展神經(jīng)病變的進(jìn)展,8年后的終點(diǎn)事件,達(dá)到的治療目標(biāo),糖化血紅蛋白<6.5%,膽固醇<4.5 mmol/l,甘油三酯<1.7 mmol/l,收縮壓<130 mmHg,舒張壓<80 m

30、mHg,8年后達(dá)到治療目標(biāo)的患者,%,p=0.06,p<0.0001,p=0.19,p=0.001,p=0.21,Steno-2 研究,強(qiáng)化組 常規(guī)組,強(qiáng)化組 常規(guī)組,強(qiáng)化組 常規(guī)組,強(qiáng)化組 常規(guī)組,強(qiáng)化組 常規(guī)組,初級(jí)心血管終點(diǎn)事件,瑞格列奈與格列齊特,試驗(yàn)?zāi)康谋容^經(jīng)4周治療后,瑞格列奈與格列齊特對(duì)于2型糖尿病患者胰島素分泌的療效試驗(yàn)方法對(duì)照性試

31、驗(yàn), 共20名2型糖尿病患者,隨機(jī)分為兩組:瑞格列奈1mg tds,每餐前服用格列齊特40mg bd,早餐及晚餐前服用- 追蹤4個(gè)月參數(shù)：HbA1c,空腹血糖, 胰島素AUC0-30和AUC0-240,LAWRENCE S. et al. 1923-PO, 63rd ADA,瑞格列奈與格列齊特,試驗(yàn)結(jié)果1: 兩者降低糖化血紅蛋白和空腹血糖的作用相似,,,,,,,,,,,瑞格列奈格列齊特,,,HbA1c(%),空腹血糖(mmol

32、/L),0-1-2-3-4,與基線比較的改變,,1.04,0.72,0.89,1.21,試驗(yàn)結(jié)果2: 經(jīng)4個(gè)月服用, 瑞格列奈顯著改善了2型糖尿病患者的胰島素的1相分泌，而格列齊特?zé)o此作用 ?瑞格列奈組胰島素AUC0-30和AUC0-240明顯增加, 但格列齊特 組沒(méi)有明顯增加 (p<0.001),比較胰島素聯(lián)合二甲雙胍與三種口服降糖藥應(yīng)用在兩種口服藥失效時(shí)的療效,P. Hollander et

33、al. P452,總結(jié),在兩種口服藥治療不佳的糖尿病患者，分別使用三種口服藥或胰島素＋二甲雙胍治療，空腹血糖和HbA1c療效相當(dāng)，但后者治療失敗率低胰島素＋二甲雙胍治療費(fèi)用遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于三種口服藥治療,P. Hollander et al. P452， 63rd ADA,入選人群平均年齡52.1 (10.0)歲BMI 28.6 (4.5) kg/m2FPG 6.0 (0.5) mmol/lHbA1c 5.9 (0.5)%17% 2

34、h血糖 >=11.1 mmol/l37% IGT, 21% IFG ，46% NGT,糖尿病早期干預(yù)試驗(yàn)（EDIT）,A+M 155 P+M 160 M 315 A+P 157 PP 159 P 316 A 312 P 319 631,糖尿病早

35、期干預(yù)試驗(yàn)（EDIT）,,,,,,,結(jié)果：31％發(fā)展為糖尿病，14％失訪發(fā)生糖尿病的危險(xiǎn)性在3個(gè)藥物治療組沒(méi)有差異入選時(shí)為IGT的患者，阿卡波糖組糖尿病發(fā)病危險(xiǎn)性降低(0.66, p=0.046)，二甲雙胍(1.09, p=0.70)或兩藥合用(0.72, p=0.27)沒(méi)有作用。藥物干預(yù)的效果與患者是IGT或者是IFG 有關(guān),糖尿病早期干預(yù)試驗(yàn)（EDIT）,Extrapolation of the time to deteri

36、oration of beta-cell function,Adapted from UKPDS 16. Diabetes 1995;44:1249–58,Years from diagnosis,Beta-cell function (%),–10–8–6–4–20246,,,,,,,,,,,,,,,,,,,100806040200,,Name:YLSex:maleAge:28,Ji L, unpubli

37、shed data,羅格列酮可預(yù)防2型糖尿病患者發(fā)生冠脈再狹窄,對(duì)象和方法：隨機(jī)雙盲、前瞻性研究對(duì)象為冠脈支架植入的2型糖尿病患者羅格列酮組（4mg/天）45例，56個(gè)支架； 安慰劑組 48例，60個(gè)支架從第1次支架植入開(kāi)始隨訪6個(gè)月植入支架的管腔狹窄程度超過(guò)50％定義 為發(fā)生再狹窄,Sung Hee Choi, et al. 82-OR, 63rd ADA,★,★,★

38、，p<0.001,羅格列酮可預(yù)防2型糖尿病患者發(fā)生冠脈再狹窄,Rosiglitazone (4mg - 26 weeks) reduces coronary stent restenosis in type 2 diabetes,,,,,,,,,100,80,60,40,20,0,% of in-stent restenosis after 6 months,% of stents with lesions after 6 m

39、onths,Choi SH et al 2003 ADA abstract No 82 - oral,Double-blind placebo-controlled study,CRP60%?,CRP60%?,% of patients,有的放矢 無(wú)病呻吟,二、研究設(shè)計(jì),科研設(shè)計(jì)是科研的靈魂嚴(yán)密的設(shè)計(jì)是取得有價(jià)值結(jié)果的先決條件從這個(gè)意義上說(shuō)沒(méi)有“設(shè)計(jì)”就沒(méi)有科研。 不少回顧性分析,內(nèi)容包羅萬(wàn)象,是研究無(wú)主題的反

40、映:研究者在研究之初對(duì)研究要解決的問(wèn)題即主攻方向心中無(wú)數(shù)，對(duì)研究所報(bào)的態(tài)度是’逮著什么算什么’，并不是想通過(guò)研究解決某一特定的問(wèn)題，或不知道通過(guò)研究能解決什么問(wèn)題。 這些研究缺乏嚴(yán)格的設(shè)計(jì)或無(wú)設(shè)計(jì),這類研究即使有重要的發(fā)現(xiàn)也屬偶然。,“前瞻性”研究,無(wú)前瞻性的設(shè)計(jì) 幾年前做了幾萬(wàn)人的糖尿病普查,發(fā)現(xiàn)了400例糖尿病和500例糖耐量低減，幾年后的今天忽然想起這些病例很可能出一篇文章，于是又去調(diào)查了一番，找到了200例

41、糖尿病和300例糖耐量低減。 寫出 1.糖尿病人冠心病危險(xiǎn)因素分析 2.高危人群糖尿病的危險(xiǎn)因素. 這種研究是殘缺不全的隨訪,并不是前瞻性研究,缺點(diǎn)是難以彌補(bǔ)的。 高達(dá)50%的失訪率會(huì)造成嚴(yán)重的信息偏差（information Bias）: 若是有問(wèn)題的人’召之即來(lái)’,則發(fā)病率會(huì)被高估; 若嚴(yán)重者已去醫(yī)院看病不來(lái)參加，來(lái)的只有輕的病人，則會(huì)低估疾病的發(fā)病率。,例如糖

42、尿病人群中有許多人合并了高血壓、高血脂病不少人已用藥物治療治療中有的長(zhǎng)期堅(jiān)持用藥，有人僅偶爾用藥有人血壓或血脂一直控制很好，有些人時(shí)好時(shí)差 此時(shí)不論以隨訪的血壓、血脂指標(biāo)，還是以末次隨訪的指標(biāo)分析，都不能反映干預(yù)對(duì)疾病的影響。 這些重要混雜因素的干擾，分析的結(jié)果常會(huì)遠(yuǎn)離實(shí)際情況.,更糟糕的是有些研究者對(duì)這種情況非常不以為然，當(dāng)審稿人提出問(wèn)題讓他們補(bǔ)充此方面材料的，得到的回答是‘估計(jì)‘ 服藥的人很少，不會(huì)

43、對(duì)結(jié)果發(fā)生影響 殊不知“差之毫厘，謬之千里，”在你輕易的原諒自己的疏忽的時(shí)候，統(tǒng)計(jì)學(xué)的P值隨之發(fā)生了改變。,終點(diǎn)事件過(guò)少,有些研究者為了某種原因，希望盡早發(fā)表自己研究的結(jié)果，僅隨訪極短的時(shí)間(半年或一年)，僅有幾個(gè)或十幾個(gè)終點(diǎn)事件（如死亡）就進(jìn)行多因素分析，尋找危險(xiǎn)因素。 終點(diǎn)事件過(guò)少的這種分析看上去可能條條是道，但其結(jié)果往往是不可靠的。應(yīng)延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，增加終點(diǎn)事件后再分析 Navigntor研究設(shè)計(jì)

44、出現(xiàn)1000個(gè)終點(diǎn)事體時(shí)才結(jié)題。,為保證科研的成功,一個(gè)完整的科研設(shè)計(jì)應(yīng)包括以下幾項(xiàng)內(nèi)容:有理論或?qū)嵱脙r(jià)值的選題選擇合適的研究對(duì)象制定可靠的測(cè)量指標(biāo)選擇科學(xué)的統(tǒng)計(jì)分析方法若能對(duì)結(jié)果做恰當(dāng)?shù)拿枋?，則會(huì)得出符合實(shí)際的結(jié)論。,例1 大慶糖尿病研究設(shè)計(jì)目的：探討單純生活方式干預(yù)是否可有效預(yù)防糖尿病對(duì)象：非糖尿病成人樣本量：500例隨機(jī)分組：四組，拉丁方塊設(shè)計(jì) C D

45、 E D+E隨訪期：預(yù)計(jì)8年第0.5年 每月，以后每3月隨訪終點(diǎn)：OGTT判定 DM分析：多因素分析排除混雜因素干擾后證實(shí)生活方式干預(yù)有效。,例2： DPS比大慶研究干預(yù)目標(biāo)體重下降7%例3： DPP干預(yù)目標(biāo)體重下降7%，增加藥物干預(yù)組,治療性研究設(shè)計(jì)的基本要素,研究設(shè)計(jì)的方案要科學(xué)：在研究方案的設(shè)計(jì)上，必須要堅(jiān)持三條基本原則：①  隨機(jī)化的原則（randomizat

46、ion）;②  對(duì)比原則（comparison）,設(shè)置對(duì)照組；③  盲法原則（blindness）。符合上述三原則者為 隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)（randomized blind controlled trial, RCT）是治療性研究設(shè)計(jì)首選方案。,隨機(jī)化分配的原則的基本要求是每研究對(duì)象均有相同的機(jī)會(huì)被分配到實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，使兩組具備充分的可比性防止偏倚的干擾和人為的主觀干預(yù)有效地避免選擇偏倚（selec

47、tion bias）。,隨機(jī)化的應(yīng)用主要用于以下兩個(gè)方面：①?gòu)目傮w中隨機(jī)抽取樣本進(jìn)行研究。因?yàn)樵谂R床研究中，不可能將所有的某種疾病的患者都納入研究，為了使抽取的樣本能代表總體，就必須采用隨機(jī)抽機(jī)樣的方法。②在隨機(jī)對(duì)照的試驗(yàn)研究中樣本的隨機(jī)化分配（random assignment）即將研究對(duì)象隨機(jī)分成實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組。,隨機(jī)化的方法①簡(jiǎn)單隨機(jī)化：可能參照統(tǒng)計(jì)學(xué)工具書中介紹的方法，最不帶偏倚的方法是運(yùn)用隨機(jī)數(shù)字表法，或電子計(jì)算器

48、/機(jī)隨機(jī)編碼法。②區(qū)組隨機(jī)化：如將研究對(duì)象總?cè)藬?shù)，分成四人一區(qū)組，對(duì)各個(gè)區(qū)組內(nèi)的患者，分別根據(jù)隨機(jī)數(shù)字進(jìn)行編號(hào)分組，確定奇數(shù)和偶數(shù)各屬于哪一組，其排列組合如下表所示，將24患者分A、B兩組?？上劝磿r(shí)間先后的順序?qū)?4名研究對(duì)象分為6個(gè)組，每組4名為例，,表1 區(qū)組隨機(jī)排列組合區(qū)組號(hào) 1 2 3 4

49、 5 6排列組合 ABAB BABA ABBA BAAB AABB BBAA隨機(jī)抽取6個(gè)區(qū)組號(hào)，得3、1、6、5、2、4分序號(hào)，再按下法將研究對(duì)象分組，見(jiàn)表2。,表2 研究對(duì)象分組患者號(hào) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12分配序號(hào) 3

50、 1 6研究對(duì)象分組 A B B A A B A B B B A A患者號(hào) 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24分配序號(hào) 5 2

51、4研究對(duì)象分組 A A B B B A B A B A A B患者號(hào)為1、4、5、7、11、12、13、14、18、20、22、23的研究對(duì)象隨機(jī)分配到A組，其余患者號(hào)共12例分配到B組。,③分層隨機(jī)化：是根據(jù)研究對(duì)象的主要臨床特點(diǎn)或預(yù)后危險(xiǎn)因素等其分為不同的層，現(xiàn)將層內(nèi)不同數(shù)量的研究對(duì)象隨機(jī)分配到試驗(yàn)組和對(duì)照組 例如：已知與研究對(duì)象預(yù)后有關(guān)的重要因素有年齡、性別和吸煙，則

52、分層方法見(jiàn)表3。,表3 三層因素分層表年齡（歲） 性別 吸煙史1、40~49 1、男 1、現(xiàn)在吸煙 2、50~59 2、女 2、過(guò)去曾吸煙

53、 現(xiàn)已戒煙3、60~69 3、從未吸煙 由上表可得3×2×3=18層次，每層次內(nèi)再進(jìn)行隨機(jī)化分組。隨機(jī)化法的應(yīng)用，可以平衡實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組中已知的和未知的混雜因素，有效地避免選擇性偏倚，提高兩組可比性，

54、為研究結(jié)果的準(zhǔn)確性提供了重要保證。,隨機(jī)化分組在大多數(shù)情況下十分重要，但隨機(jī)化并非總是有利的和有道理的。在某些情況下有比隨機(jī)化更重要的東西那就是要滿足適應(yīng)癥的要求。適應(yīng)癥不合理，隨機(jī)化反使結(jié)果變?cè)恪?髖關(guān)節(jié)骨折手術(shù)及保守治療存活率（28天）  手術(shù) 保守 存活 102/139 (74%)

55、 34/65（52%）結(jié)論:手術(shù)效果優(yōu)于保守療法    符合適應(yīng)癥 不符合適應(yīng)癥  手術(shù) 保守 手術(shù) 保守存活 1

56、02/129（73%） 30/33（91%） 1/10（10%） 18/82（12.5%）,,,,,,,,結(jié)論:保守療法不遜于手術(shù)效果,女性激素補(bǔ)充治療的循證研究（婦女健康倡議研究WHI),19世紀(jì)70年代結(jié)論：雌激素加孕激素能有效緩解更年期癥狀，治療泌尿生殖道萎縮，防止骨質(zhì)疏松。但不會(huì)增加子宮內(nèi)膜癌危險(xiǎn)。WHI（大規(guī)模，多中心，隨機(jī)對(duì)照）結(jié)論：雌激素孕激素聯(lián)合治療不宜用于絕經(jīng)后婦女心血管疾病預(yù)防，預(yù)防骨

57、質(zhì)疏松時(shí)應(yīng)考慮乳腺及心血管病風(fēng)險(xiǎn)。弊多利少！心臟事件 29%，卒中 41%，乳腺癌 26%，結(jié)腸癌 37%，髖骨骨折 34%,,,,,,,,,,婦女健康倡議研究（WHI)-----再好的研究也有缺陷！,50-79歲 均值63歲有子宮者隨機(jī)用雌激素孕激素聯(lián)合治療無(wú)子宮者隨機(jī)用雌激素,婦女健康倡議研究（WHI)-----再好的研究也有缺陷！,忽略了HRT最明顯的益處：（緩解更年期癥狀，治療泌尿生殖道萎縮，防

58、止骨質(zhì)疏松）沒(méi)有遵照處方藥應(yīng)該嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥的原則（性激素低下 而非所有老年婦女，更不是健康老年婦女。該研究中80%以上是沒(méi)有絕經(jīng)期癥狀的老年婦女。不具有HRT適應(yīng)癥結(jié)論不應(yīng)隨意擴(kuò)大（品種，劑量，種族）與某些風(fēng)險(xiǎn)相比WHI所闡明的HRT對(duì)各種事件的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)是 很低的,婦女健康倡議研究（WHI)恐慌后的冷靜思考,共同意見(jiàn)： HRT能有效緩解絕經(jīng)癥狀及預(yù)防骨質(zhì)疏松；應(yīng)用小于4年風(fēng)險(xiǎn)小。 HRT不用予心血管疾病預(yù)防。

59、風(fēng)波后的冷靜思考：不是否定 而是更深入不是終止 而是要阻止濫用不是恐慌和困惑 而是更成熟和清醒HRT不是更危險(xiǎn) 而是更安全,(一). 研究對(duì)象的選擇,要想證實(shí)研究者的思想，確定入選和排除標(biāo)準(zhǔn)，選擇合理的研究對(duì)象是關(guān)鍵的一環(huán)。,1. 研究對(duì)象要有代表性 做疾病患病率的調(diào)查，隨機(jī)化的原則可保證研究樣本是總體人群的“縮影”，從而避免結(jié)果失真。

60、 從某一局部地區(qū)“整體人體”調(diào)查出的“率”如推廣到普遍認(rèn)群，應(yīng)說(shuō)明該局部的“整體”人群與全局的人群結(jié)構(gòu)相似。,1. 研究對(duì)象要有代表性 隨機(jī)化抽樣的缺點(diǎn)是研究對(duì)象地域較為分散，每個(gè)單位僅有少量病例，這對(duì)于干預(yù)治療的前瞻性研究的病人管理極為不利，耗費(fèi)更多人力，常使研究無(wú)法進(jìn)行。 而在人群較多的社區(qū)進(jìn)行“整群”調(diào)查，會(huì)在相對(duì)較小的地域找到較大樣本，從而有利干

61、預(yù)治療的管理。如果其人群結(jié)構(gòu)接近全局的人群，其統(tǒng)計(jì)的“率”也有重要參考價(jià)值。,如果僅為測(cè)定一個(gè)“率”做幾萬(wàn)人的調(diào)查則較為浪費(fèi)人力物力，而隨機(jī)分層抽樣可以以最小的樣本，最少的花費(fèi)取得有代表性的結(jié)果。 隨機(jī)化大樣本研究基線資料組間不一定可比，如果差別顯著,可用分層分析或多因素分析消除混雜因素的影響。,“隨機(jī)化”的另一缺點(diǎn)是可能有時(shí)“隨機(jī)化”分組得到的兩組（或幾組）對(duì)象的某些參數(shù)值不可比，在樣本量較小時(shí)尤其突出。

62、 一般來(lái)說(shuō)大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究試驗(yàn)組資料會(huì)有可比性，但有時(shí)也會(huì)有顯著差別。 病例對(duì)照研究可保證所選各組對(duì)象參考數(shù)的平衡，,2.樣本含量的估計(jì) 隊(duì)列研究屬前瞻性研究，應(yīng)考慮到失訪的可能性，故一般需再加10%的樣本量。 失訪率40%以上，其研究的真實(shí)性就會(huì)受到嚴(yán)重懷疑。如果失訪與暴露或疾病都有聯(lián)系，那么即使隨訪率達(dá)到80%以上也難以防止偏倚的發(fā)生

63、。,3. 從生物學(xué)醫(yī)學(xué)原理選擇持定的合理人群（不犯人群結(jié)構(gòu)錯(cuò)誤）研究對(duì)象中所觀察變量的梯度,例1, 看生長(zhǎng)激素水平與身高的關(guān)系： 對(duì)25—74歲者測(cè)GH與身高 結(jié)果發(fā)現(xiàn)GH與身高不相關(guān) 結(jié)論肯定錯(cuò)了 因?yàn)镚H的最重要作用在于促生長(zhǎng) 原因是人群選擇失當(dāng)

64、 GH促生長(zhǎng)表現(xiàn)在身高增長(zhǎng)期，即兒童期 成人身高已不再增高。,例2： 在高血壓（或血壓正常）人群研究血壓水平對(duì)冠心病發(fā)生的影響或研究致高血壓因子的作用都可能得出假陰性的結(jié)果.,研究某些變量的生物學(xué)作用時(shí)，這些變量必須有一定梯度，否則會(huì)掩蓋因果關(guān)系。 例如：研究繼發(fā)性高血壓的病因 有研究者發(fā)現(xiàn)某些 著名的繼發(fā)性高血壓與其公認(rèn)的病因無(wú)關(guān)： 柯興氏病高血壓與皮質(zhì)醇水平不相關(guān)

65、 活動(dòng)性肢端肥大癥血壓與生長(zhǎng)激素水平不相關(guān)。,這些怪事如何解釋？材料都是真實(shí)可靠??！ 研究對(duì)象中所觀察變量沒(méi)有足夠梯度 所有來(lái)診病例是經(jīng)長(zhǎng)期輾轉(zhuǎn)來(lái)到研究者單位 看病時(shí)病情都十分典型，激素水平都很高， 該變量梯度很小，掩蓋了激素與血壓的相關(guān)關(guān)系。,解決的辦法： 在激素水平相當(dāng)人群，若能發(fā)現(xiàn)病程長(zhǎng)短與血壓水平有關(guān)，也算是發(fā)現(xiàn)了激素對(duì)血壓的影響。 但若病程長(zhǎng)短也相同，還是不會(huì)有陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)

66、。 但若手術(shù)后激素水平下降，血壓也下降，將治療前后的病情加以比較則必會(huì)發(fā)現(xiàn)繼發(fā)性高血壓與激素水平的關(guān)系 那是因?yàn)槿藶榈闹圃炝颂荻取?研究肥胖與糖尿病的關(guān)系 不能僅選擇超重和肥胖的人群（BMI 25-30） 因?yàn)椋˙MI 25-27） 與（BMI 27-30）的人群糖尿病的患病率可能無(wú)明顯差別， 但與BMI〈24人群差別會(huì)很顯著 變量的梯度是成

67、功的關(guān)鍵。,例. G蛋白ß3基因C825T亞型多態(tài)性與血壓,胰島素抵抗,肥胖的相關(guān)性: 2000年一位作者 在血壓正常人群未發(fā)現(xiàn)該基因多態(tài)性與血壓相關(guān); 2002年 Hyperten一文發(fā)現(xiàn)該基因多態(tài)性與胰島素抵抗及肥胖相關(guān).因?yàn)樗x擇了高血壓人群也未發(fā)現(xiàn)該基因多態(tài)性與血壓相關(guān). (170/105mmHg) 在1999年一項(xiàng)大規(guī)模的人群調(diào)查基礎(chǔ)上的包括高血壓(43%)和非高血壓人群的研究卻發(fā)

68、現(xiàn)兩種不同亞型基因的患者高血壓患病率相差3倍(OR=3.43),,,GNB3 C825T多態(tài)性 對(duì)胰島素抵抗與收縮壓相關(guān)性的影響(第一代子女組),,GNB3 C825T多態(tài)性 對(duì)胰島素抵抗與舒張壓相關(guān)性的影響(第一代子女組),LnIAI -4.21 -4.8 -5.15 -4.21 -4.81 -5.15 FINS(uIU/ml)