臨床治療數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析

1、臨床治療數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析,統(tǒng)計學(xué)家在面對一個實際的數(shù)據(jù)分析問題時，,如何將實際問題轉(zhuǎn)化為統(tǒng)計問題？如何設(shè)計一套系統(tǒng)的統(tǒng)計分析路線來得到答案？在進(jìn)行統(tǒng)計分析時，如何根據(jù)問題背景和數(shù)據(jù)特性選擇恰當(dāng)?shù)哪Ｐ团c分析方法？如何對用不同模型或分析方法得到的結(jié)果進(jìn)行評估、比較？如何對統(tǒng)計分析的結(jié)果結(jié)合實際問題的背景加以合理的解釋？,1、白血病臨床治療的數(shù)據(jù)與問題,在持續(xù)1年的急性白血病治療的臨床試驗中，研究者將42位急性白血病患者（進(jìn)入項目的時間

2、有先后）隨機(jī)地分成兩組（各21人）。對一組病人用藥物6-MP治療以緩解病痛，而另一組病人用安慰劑。安慰劑的外形和顏色與藥物完全相同，但不含任何藥物，病人自己并不知道實際服用的是藥物還是安慰劑。研究者記錄下每個病人病痛緩解的持續(xù)時間（以周為單位），持續(xù)時間越長則療效越好。數(shù)據(jù)見表1。,表1 處理組和控制組各21人的病痛緩解的持續(xù)時間（周）,表1數(shù)據(jù)后面有+者表示，當(dāng)項目結(jié)束時緩解仍在持續(xù)。例如，處理組中的20+表示：該病人在項目結(jié)束前20

3、小時進(jìn)入臨床治療，使用6-MP后，緩解持續(xù)到項目結(jié)束。因此，該病人的實際緩解持續(xù)時間至少為20周，很可能大于20周。這種數(shù)據(jù)在統(tǒng)計學(xué)中稱為刪失數(shù)據(jù)。,醫(yī)學(xué)研究關(guān)注的問題是：6-MP能否顯著延長緩解的持續(xù)時間？如果不能得到肯定的回答，則對該藥物沒有必要進(jìn)一步研究；反之，如果結(jié)論是肯定的，則研究者希望進(jìn)一步對以后的病人在使用6-MP后的效果進(jìn)行量化的評估。,2、統(tǒng)計分析的思路,用統(tǒng)計學(xué)的術(shù)語，白血病的緩解效果的分析是一個“兩樣本比較”問題，

4、一般用的是兩正態(tài)樣本均值比較的t檢驗。但現(xiàn)在的問題復(fù)雜得多：首先，樣本分布未知，而且在時間數(shù)據(jù)的分析中，由于數(shù)據(jù)分布有很大的偏度，正態(tài)分布是一個“壞”的模型。其次，數(shù)據(jù)是不完全的（有刪失數(shù)據(jù)），常規(guī)的、用于完全數(shù)據(jù)的分析方法不能簡單套用。,本案例中，樣本容量不大，首先采用參數(shù)模型的分析方法：,1）分別對處理組和控制組的數(shù)據(jù)擬合一個滿意的參數(shù)分布（最好是同一個分布族）。2）用參數(shù)假設(shè)檢驗來判斷處理組和控制組的緩解時間分布是否有顯著差別

5、，從而回答醫(yī)學(xué)研究中“6-MP能否顯著延長緩解的持續(xù)時間”的問題。如果回答是否定的，則可以認(rèn)為本項研究得不出有意義的結(jié)果；如果回答是肯定的，則進(jìn)入下一步。,3）預(yù)測以后的病人在使用6-MP后的緩解持續(xù)時間的有關(guān)參數(shù)，對6-MP的效果給出有足夠置信度的量化評估。,3、對完全數(shù)據(jù)擬合分布,在這批數(shù)據(jù)中，控制組（使用安慰劑）的數(shù)據(jù)是完全的，沒有刪失數(shù)據(jù)。完全數(shù)據(jù)的分析相對比較簡單。我們的第一步目標(biāo)是要選擇一個參數(shù)分布來擬合數(shù)據(jù)。常用的擬合時間

6、數(shù)據(jù)的參數(shù)模型（分布）有指數(shù)分布、Weibull分布、Gamma分布及對數(shù)正態(tài)分布等。,合理性：每個實際問題都有一定的“背景機(jī)理”，一般來說，統(tǒng)計模型的選擇應(yīng)該考慮背景機(jī)理。合適性：模型應(yīng)該能夠較好地擬合數(shù)據(jù)。簡單性：當(dāng)簡單的模型可以相當(dāng)滿意地擬合數(shù)據(jù)時，不要采用復(fù)雜的模型。簡單模型可以避免由隨機(jī)因素造成的模型變形，并且容易從背景機(jī)理上解釋。,在選擇參數(shù)分布模型時有幾個原則需要遵循：,在刻畫時間分布模型的特征方面，“生存函數(shù)”和“危

7、險率”是兩個重要的函數(shù)。,生存函數(shù)也稱為“可靠度”，是個體壽命超過某個時刻的概率。用X記個體壽命，生存函數(shù)S(x)定義為：,S(x)=P(X>x).,危險率又稱為“失效率”或“瞬時失效率”，它刻畫的是，在個體活過某個時刻的條件下，在下一瞬間死亡的危險性。危險率h(x)定義為：,根據(jù)危險率h(x)的發(fā)展趨勢，“生存”模型可分為三大類：,h(x)單調(diào)下降（成長階段）；h(x)保持不變（成熟階段）；h(x)單調(diào)上升（衰老階段）。

8、,以上三種類型中，“h(x)”保持不變等價于指數(shù)分布，刻畫在任何時刻隨機(jī)發(fā)生的死亡風(fēng)險，其生存函數(shù) 其中參數(shù)λ=h(x)=1/Ex.,本案例中，由于緩解持續(xù)時間不長，因此年齡、體質(zhì)等可能影響緩解持續(xù)時間的因素作用不大，可以認(rèn)為在任何時刻緩解持續(xù)的結(jié)束是隨機(jī)的，因此用指數(shù)分布刻畫緩解持續(xù)時間是合適的，也足夠簡單。問題是，這種背景機(jī)理的考慮是否真的合理？需要經(jīng)受數(shù)據(jù)的考驗。,直方圖是統(tǒng)計分析中借助直觀幫助選擇

9、分布模型的重要方法。對于指數(shù)分布，考察其“累積危險率”：,這是一條關(guān)于時間變量x的直線。利用數(shù)據(jù)可以得到H(x)的“經(jīng)驗估計” ，若,大致呈直線走勢，則可以直觀地認(rèn)為指數(shù)分布對于數(shù)據(jù)的擬合是比較滿意的。,的獲得基于“經(jīng)驗分布”。,生存函數(shù)S(x)的經(jīng)驗估計：,=“大于x的數(shù)據(jù)個數(shù)”/n，,而,圖：控制組數(shù)據(jù)的 圖像,Weibull分布比指數(shù)分布更具有一般性，其危險率函數(shù)為,若用Weibull分布擬合控制組數(shù)據(jù)

10、， 接近于1，由簡單性原則，沒有必要用。,表 控制組（安慰劑）數(shù)據(jù)的 和,4、擬合優(yōu)度檢驗,用“擬合優(yōu)度檢驗”對擬合效果進(jìn)行評估。,構(gòu)造一個度量所假設(shè)的分布擬合數(shù)據(jù)的好壞（優(yōu)度）的檢驗統(tǒng)計量 D 。D的值小表示擬合得好，反之表示擬合得差。根據(jù)數(shù)據(jù)計算得到D=d，計算在假設(shè)的分布正確的前提下的概率p=P(D>d)，則p的值大表示擬合得好。這里p就是擬合優(yōu)度，簡稱為“p-值”。,作為正式的檢驗

11、程序，可以事先指定一個檢驗的顯著性水平 ，當(dāng) 時就接受所假設(shè)的分布，反之拒絕。,Kolmogorov檢驗法適用于單一分布的檢驗，其檢驗統(tǒng)計量的構(gòu)造方法如下：,記經(jīng)驗分布函數(shù)為 ，假設(shè)的分布函數(shù)為 ，定義檢驗統(tǒng)計量,D是兩個函數(shù) 和 之間的最大距離。由于 為階梯函數(shù)，且兩個函數(shù)均單增，D的計算并不困難。,設(shè)數(shù)據(jù)點為 注意到

12、 計算,則,對于控制組數(shù)據(jù)，假設(shè)的分布為e(0.115)，計算D=0.170，相應(yīng)的p值約為0.50.由于p值相當(dāng)大，可以認(rèn)為此分布對數(shù)據(jù)擬合得相當(dāng)滿意。,5、數(shù)據(jù)有刪失時擬合分布的方法,對于處理組（6-MP），由于數(shù)據(jù)有刪失，其經(jīng)驗分布不能如完全數(shù)據(jù)時有簡單的定義。我們采用如下的思路來擬合分布：,建立有刪失數(shù)據(jù)的經(jīng)驗分布——乘積限估計（Kaplan-Meier估計）；用直方圖直觀選取一個看起來比較滿意的分布族（最

13、好也是指數(shù)分布）；對選取的分布族估計參數(shù)，選定一個分布。,乘積限估計：假定n個數(shù)據(jù)中有d個不同的“死亡”時間，按從小到大的順序排列，記為 并記 在死亡時間,上的重復(fù)數(shù)據(jù)個數(shù)記為,對死亡時間 滿足大于等于 的數(shù)據(jù)（包括死亡、刪失、重復(fù)）個數(shù)記為,在區(qū)間 上的刪失時間其實際死亡時間不早于,當(dāng) 條件概率

14、 的經(jīng)驗估計為：,乘積限估計基于條件概率的思想來建立經(jīng)驗分布，但需要一個關(guān)于死亡時間和刪失時間之間關(guān)系的假定：,在上述假定下，由乘積限估計得到的經(jīng)驗生存函數(shù) 定義為：,當(dāng),可以證明，如果數(shù)據(jù)是完全的（無刪失），則乘積限估計與通常的經(jīng)驗分布一致。,處理組數(shù)據(jù)的 和 見下表。處理組數(shù)據(jù) 的圖像也非常接近于直線，可以認(rèn)為處理組的緩解時間也遵從指數(shù)分布。,經(jīng)驗累積危險率,表 處理組（

15、6-MP）數(shù)據(jù)的 和 值,6、數(shù)據(jù)有刪失時的最大似然估計,對于完全數(shù)據(jù) 似然函數(shù),而刪失數(shù)據(jù) 表示的是，死亡發(fā)生在 之后，所以它提供的信息不是密度函數(shù)值，而是概率值,因此，當(dāng)存在刪失數(shù)據(jù)時，記死亡數(shù)據(jù)為,則似然函數(shù)為：,(都允許重復(fù))，,刪失數(shù)據(jù)為,對于指數(shù)分布，可以算出對數(shù)似然函數(shù)為：,的極大似然估計為：,對于處理組數(shù)據(jù)，在指數(shù)分布下的最大似然估計

16、 該值明顯小于控制組的估計值0.115。但還不能簡單地?fù)?jù)此斷言6-MP可以顯著地延長緩解時間，需要通過一個正式的假設(shè)檢驗程序。,對于有刪失的數(shù)據(jù)的擬合優(yōu)度檢驗不能采用完全數(shù)據(jù)的擬合優(yōu)度檢驗方法（略）。,7、一種具有普遍性的參數(shù)假設(shè)檢驗方法,前面已經(jīng)用指數(shù)分布分別較好地擬合了控制組和處理組的數(shù)據(jù)，兩個指數(shù)分布可能有相同或不同的參數(shù) 。為回答6-MP是否可以顯著地延長緩解時間的問題，標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)計程序就是進(jìn)行參數(shù)的

17、假設(shè)檢驗。,用 和 分別記控制組和處理組所對應(yīng)的參數(shù)，則,原假設(shè)：,備擇假設(shè)：,“似然比檢驗”是一種具有普遍性、高功效的參數(shù)假設(shè)檢驗程序，所基于的檢驗統(tǒng)計量稱為“負(fù)二倍對數(shù)似然比”，其一般構(gòu)造方法如下：,計算在原假設(shè)約束下似然函數(shù)的最大值，記為計算不受原假設(shè)約束時似然函數(shù)的全局最大值，記為似然比負(fù)二倍對數(shù)似然比當(dāng)樣本容量足夠大時， 在原假設(shè)下的分布可以用 近似。,似然比的值在0到1之間，越小對原假設(shè)

18、越不利。 取正值，越大對原假設(shè)越不利。,本問題中，當(dāng)原假設(shè)為真時，控制組和處理組的數(shù)據(jù)看成來自同一指數(shù)分布總體的樣本，根據(jù)合并的數(shù)據(jù)計算出極大似然估計，得到,當(dāng)備擇假設(shè)為真時，控制組和處理組的數(shù)據(jù)是來自不同指數(shù)分布總體的樣本，似然函數(shù)是兩組樣本似然函數(shù)的乘積，分別計算兩組數(shù)據(jù)的極大似然估計和對數(shù)似然值，求和得到,最后得到負(fù)二倍對數(shù)似然比 其p-值約為0.00003。假設(shè)檢驗的結(jié)果顯示兩組樣本的分布有非常

19、顯著的差別。這個結(jié)果在統(tǒng)計意義上十分肯定地回答本案例開頭提出的問題：6-MP能夠顯著延長緩解的持續(xù)時間。,需要指出：統(tǒng)計意義上的顯著性并不就意味著實際意義上的顯著性。就此案例而言，使用6-MP的期望緩解持續(xù)時間為40周左右（見下節(jié)）。,8、置信區(qū)間,在前面的基礎(chǔ)上，醫(yī)學(xué)研究者希望對未來病人使用6-MP的效果進(jìn)行評估。例如：未來病人使用6-MP后的期望緩解持續(xù)時間；未來病人使用6-MP后的緩解持續(xù)時間超過半年（26周）的概率；未來病

20、人使用6-MP后有80%的可能性緩解持續(xù)時間不短于某個下限。,用X記未來病人使用6-MP后的緩解持續(xù)時間。上述三個問題分別對應(yīng)三個統(tǒng)計推斷問題：,估計EX；估計估計分位數(shù) ，滿足,前面已經(jīng)用指數(shù)分布較好地擬合了使用6-MP的緩解持續(xù)時間分布，并且,利用點估計，有：,理想的結(jié)果應(yīng)該是為真實的參數(shù)提供一個可能的范圍，以相當(dāng)大的概率保證真實的參數(shù)在這個范圍內(nèi)，即在一定的置信度下給出置信區(qū)間或置信下限（上限）。,估計EX的95%置

21、信區(qū)間；估計 的95%置信下限；估計分位數(shù) 的95%置信下限。,首先估計 的95%置信區(qū)間。,最大似然估計 的一個重要性質(zhì)是：,對于指數(shù)分布， 利用上述性質(zhì)得到：,因此，,EX的95%置信區(qū)間為,注意到 和 都是 的單增函數(shù)，且 的95%置信下限為,的95%置信下限為 的95%置信下限為