自身免疫病和免疫缺陷

1、自身免疫病,,克隆選擇學(xué)說（Clonal selection theory),Frank Macfarlane Burnet (1899~1985)于1957年提出,自身免疫和自身免疫病,自身免疫（Autoimmunity）：存在于所有個(gè)體機(jī)體免疫系統(tǒng)對自身細(xì)胞或自身成分所發(fā)生的免疫應(yīng)答。表現(xiàn)：生理狀態(tài)下可檢出一些自身抗體存在。自身抗體與年齡、性別的關(guān)系,自身免疫病 (Autoimmune disease ，AI

2、D)： 機(jī)體免疫系統(tǒng)對自身抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答、造成組織或器官損傷、功能障礙、并最終導(dǎo)致各種臨床癥狀的疾病。,自身免疫和自身免疫病,自身免疫病的主要特點(diǎn),患者體內(nèi)可檢測到針對自身抗原的自身抗體和（或）自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞。自身抗體或自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞造成相應(yīng)的組織細(xì)胞損傷或功能障礙。病情的轉(zhuǎn)歸與自身免疫反應(yīng)強(qiáng)度密切相關(guān)。反復(fù)發(fā)作，慢性遷延,自身免疫病的分類,器官特異性AID（Organ specific AID)

3、 患者的病變局限于某一特定的器官，由針對器官特異性抗原的免疫應(yīng)答引起。 如：橋本氏甲狀腺炎、Grave’s病、胰島素依賴的糖尿病全身性（器官非特異性）AID（systemic AID) 患者的病變分布廣泛，可見于多種器官和組織。 如：系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RE）,（一）自身抗體引起的自身免疫病 1、針對細(xì)胞膜或膜吸附成分的自身抗體引起的自身細(xì)胞破壞性AID

4、 自身免疫性溶血性貧血 自身免疫性血小板減少性紫癜 自身免疫性中性粒細(xì)胞減少癥 藥物誘導(dǎo)的溶血性貧血 惡性貧血,AID的免疫損傷機(jī)制及典型疾病,藥物,藥物誘導(dǎo)的溶血性貧血發(fā)生機(jī)制,2、針對細(xì)胞表面受體的自身抗體引起的AID： 激動型抗受體自身抗體 毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves’ disease ) 阻斷型抗受體自身抗體

5、 重癥肌無力（Myasthenia gravis）,,AID的免疫損傷機(jī)制及典型疾病,,,3、由針對細(xì)胞外成分的自身抗體引起的AID 肺出血腎炎綜合征（Goodpasture’ syndrome)： 抗基底膜4型膠原自身抗體,肺出血腎炎綜合癥發(fā)病機(jī)制,AID的免疫損傷機(jī)制及典型疾病,4、自身抗體-免疫復(fù)合物引起的AID,系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）,AID的免疫損傷機(jī)制及典型疾

6、病,Mechanism of SLE,抗核抗體(ANA)： 抗DNA和核蛋白抗體,是SLE診斷指標(biāo)之一。 還有其他多種自身抗體(紅細(xì)胞抗體、血小板抗體等）,自身細(xì)胞核抗原,,IgG型自身抗體,,,,復(fù)合物沉積于皮膚、腎小球、關(guān)節(jié)、腦等器官的小血管壁,,組織細(xì)胞損傷,,釋放更多的核抗原,,,,Mechanism of RA,類風(fēng)濕因子(RF): 針對變性IgG的抗體,RA患者的RF檢出率為80%，正常人只有2%

7、。,（二）自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞引起的AID 胰島素依賴性糖尿?。↖DDM） CD8+CTL 對胰島的?細(xì)胞發(fā)生免疫應(yīng)答 實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎 （EAE） 髓鞘堿性蛋白（MBP） 多發(fā)性硬化 （MS） 神經(jīng)髓磷脂堿性蛋白（Myelin）,CD8+CTL（Tc）細(xì)胞和Th1細(xì)胞都可對自身細(xì)胞進(jìn)行

8、攻擊、引起炎性損害，導(dǎo)致自身免疫病,AID的免疫損傷機(jī)制及典型疾病,多發(fā)性硬化的發(fā)病機(jī)制,,AID 發(fā)生的相關(guān)因素,抗原方面的因素免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)功能異常遺傳、內(nèi)分泌因素,抗原方面的因素,（1）免疫隔離部位隱蔽抗原的釋放體內(nèi)如腦、睪丸、眼及子宮等部位的抗原成分與免疫系統(tǒng)相對隔離。隱蔽抗原：腦、精子、眼晶狀體。機(jī)體對這類抗原未形成自身耐受性，在手術(shù)、外傷、感染等情況下，這些抗原可引起AID,,（2）自身抗原發(fā)生改變 （修飾Ag）物

9、理因素：電離輻射、冷、熱刺激化學(xué)因素：藥物等生物因素：細(xì)菌、病毒等病原體感染例：藥物性溶血性貧血 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,,（3）分子模擬（Molecular mimicry)/交叉抗原 某些微生物（如細(xì)菌、病毒）與機(jī)體內(nèi)某些正常的宿主細(xì)胞或細(xì)胞外成分具有相同或相似的抗原決定簇。 A型鏈球菌——腎臟、心臟、關(guān)節(jié)——腎小球腎炎、風(fēng)濕熱 EB病毒——MBP——多發(fā)性硬化病

10、 柯薩奇病毒————胰島b細(xì)胞——糖尿病,A型溶血性鏈球菌感染引發(fā)的風(fēng)濕熱發(fā)病機(jī)制,免疫系統(tǒng)方面的因素,（1）MHC-II 類分子的異常表達(dá)（2）免疫忽視的打破（3）調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能失常（4）活化誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡發(fā)生障礙（5）淋巴細(xì)胞的多克隆激活（6）表位擴(kuò)展,免疫系統(tǒng)方面的因素,表位擴(kuò)展（Epitope spreadeing),抗原表位,,,優(yōu)勢表位(dominent epitope)：隱蔽表位(cr

11、yptic epitope),初始接觸時(shí),：后續(xù)免疫應(yīng)答中,機(jī)體免疫系統(tǒng)在對某一抗原進(jìn)行持續(xù)性免疫應(yīng)答過程中，病原體刺激免疫應(yīng)答的表位不斷增加，這種現(xiàn)象稱表位擴(kuò)展,免疫系統(tǒng)對自身抗原或病原體的持續(xù)應(yīng)答過程中，會相繼識別隱蔽決定基，使誘發(fā)應(yīng)答的抗原表位數(shù)目不斷增加。,是自身免疫病遷延并不斷加重的原因，如在SLE、類風(fēng)關(guān)、多發(fā)性硬化癥、胰島素依賴型糖尿病,表位擴(kuò)展與自身免疫病的發(fā)生發(fā)展,免疫忽視（immunological ignoranc

12、e)的打破,免疫忽視：指機(jī)體免疫系統(tǒng)對低水平自身抗原不發(fā)生自身免疫應(yīng)答的現(xiàn)象。,低水平表達(dá)的自身抗原,,特異性T細(xì)胞克隆免疫忽視,,無應(yīng)答,非特異性激活耐受狀態(tài)T細(xì)胞,,多克隆刺激劑細(xì)胞因子等,,損傷,,活化因缺乏輔助信號而處于耐受狀態(tài)的B細(xì)胞,活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡（AICD）發(fā)生障礙,Fas或Fas L基因突變個(gè)體易患自身免疫性疾病Fas或FasL敲除小鼠產(chǎn)生與SLE相似的臨床表現(xiàn),遺傳方面的因素,（1）HLA等位基因的基因型和人類

13、AID的易感性相關(guān),（2）與自身免疫病發(fā)生相關(guān)的其他基因,遺傳方面的因素,（3）性別與某些AID的發(fā)生相關(guān)：AID好發(fā)于育齡女性病人體內(nèi)外研究證實(shí)雌激素及其他類固醇激素在AID發(fā)病中可能起重要作用。SLE患者外周淋巴細(xì)胞膜上的雌二醇受體表達(dá)活動期較靜止期患者及正常人顯著升高。,遺傳方面的因素,AID的治療原則,1. 預(yù)防和控制病原體的感染 采用疫苗或抗生素控制病原體的感染可降低自身免疫性疾病的發(fā)病率2. 使用免疫抑

14、制劑 環(huán)孢菌素、FK506對多種AID有明顯的療效3. 細(xì)胞因子及其受體阻斷劑 TNF 單克隆抗體、可溶性TNF受體-IgFc融合蛋白、IL-1 受體拮抗蛋白——RA治療,免疫缺陷?。↖mmunodeficiency disease）,免疫缺陷病的概念,免疫缺陷病（IDD）是免疫系統(tǒng)先天發(fā)育不全或后天損害而使免疫細(xì)胞的發(fā)育、增殖、分化和代謝異常并導(dǎo)致免疫功能不全所出現(xiàn)的臨床綜合征。,免疫缺陷病的分類,原發(fā)

15、性/先天性免疫缺陷病（PIDD） 由于免疫系統(tǒng)遺傳基因異?；蛳忍煨悦庖呦到y(tǒng)發(fā)育障礙而致免疫功能不全引起的疾病獲得性免疫缺陷病（AIDD） 后天因素造成的、繼發(fā)于某些疾病或使用藥物后產(chǎn)生的免疫缺陷性疾病。,原發(fā)性免疫缺陷病,B細(xì)胞缺陷 50% T細(xì)胞缺陷 18% 聯(lián)合免疫缺陷 20% 吞噬細(xì)胞缺陷 10% 補(bǔ)體缺陷 2%,根

16、據(jù)缺陷免疫細(xì)胞和成分不同可分為：,,適應(yīng)性免疫缺陷,,固有免疫缺陷,免疫缺陷病的主要臨床特點(diǎn),易發(fā)生反復(fù)感染惡性腫瘤 發(fā)病率比正常人群高100~300倍伴發(fā)自身免疫病 以SLE、RA及惡性貧血多見遺傳傾向 原發(fā)性免疫缺陷病有遺傳傾向性，約1/3為 常染色體遺傳，1/5為性染色體遺傳。,PIDD中免疫細(xì)胞發(fā)育異常及免疫缺陷病舉例,獲得性免疫缺陷病,營養(yǎng)不良惡性腫瘤醫(yī)源性免疫缺陷

17、：使用免疫抑制藥物感染： 人類免疫缺陷病毒（HIV）、麻疹病毒、 風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒、EB病毒、結(jié)核桿菌,誘發(fā)獲得性免疫缺陷病的因素,獲得性免疫缺陷綜合癥（AIDS）,AIDS是因HIV侵入機(jī)體，引起細(xì)胞免疫嚴(yán)重缺陷，導(dǎo)致以機(jī)會感染、惡性腫瘤和神經(jīng)系統(tǒng)病變?yōu)樘卣鞯呐R床綜合癥。,病因— HIV感染,HIV受體及侵入免疫細(xì)胞機(jī)制,CD4分子：表達(dá)于T細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì) 胞

18、、NK細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞CXCR4、CCR5（共受體）：表達(dá)于多種細(xì)胞表面,,,HIV損傷免疫細(xì)胞的機(jī)制,直接或間接殺傷CD4+T細(xì)胞： gp41可誘導(dǎo)多克隆B細(xì)胞激活，產(chǎn)生多種自身抗體，引起B(yǎng)細(xì)胞功能紊亂，患者抗體應(yīng)答能力下降。感染單核/巨噬細(xì)胞、DC細(xì)胞及NK細(xì)胞，損傷其免疫功能。,HIV誘導(dǎo)的機(jī)體免疫應(yīng)答,體液免疫應(yīng)答：產(chǎn)生特異性抗體細(xì)胞免疫應(yīng)答：產(chǎn)生特異性CTL和TH1細(xì)胞,,,,,,,HIV逃逸免疫攻擊的機(jī)制,表位序列

19、變異巨噬細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞成為HIV的庇護(hù)所潛伏感染期間，HIV感染細(xì)胞不表達(dá)HIV蛋白，MHC分子表達(dá)下降，影響CTL識別和攻擊HIV感染細(xì)胞,,,急性期,潛伏期,癥狀及發(fā)病期,,,,,,,,,,,HIV感染機(jī)體后進(jìn)行性破壞機(jī)體免疫系統(tǒng)，尤其是細(xì)胞免疫。,ADIS的診斷、預(yù)防和治療,自學(xué),掌握內(nèi)容,自身免疫及自身免疫病的概念自身免疫病的特征及損傷機(jī)制。自身免疫病發(fā)生的抗原方面及免疫系統(tǒng)方面的因素了解自身免疫病發(fā)生的遺傳方面的因