自身免疫和自身免疫病

1、第17章 自身免疫和自身免疫病,基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教研室 瞿少剛E-mail: sgq9528@fimmu.com學(xué)校首頁(yè)\網(wǎng)絡(luò)服務(wù) \資源下載 \個(gè)人空間\ sgq9528,免疫耐受,細(xì)胞免疫 和/或體液免疫,免疫系統(tǒng),抗原,,,,,,第一節(jié) 概述,免疫防御免疫自穩(wěn)免疫監(jiān)視,超敏反應(yīng)移植排斥反應(yīng),3,自身耐受（self-tolerance）:1900年Ehrlich提出“自我”和“非我”的識(shí)別自身免疫（aut

2、oimmunity）:一些因素（如感染等）打破自身耐受，免疫系統(tǒng)對(duì)自身抗原產(chǎn)生應(yīng)答，誘生自身抗體、自身致敏淋巴細(xì)胞。機(jī)體可出現(xiàn)生理性自身免疫。參與清除衰老、死亡的細(xì)胞或受損組織等。,●自身免疫病(autoimmune disease，AID) ：自身免疫應(yīng)答過(guò)強(qiáng)，導(dǎo)致組織損傷或功能障礙并出現(xiàn)相應(yīng)臨床表現(xiàn)。 ●自身免疫病分類 ： 急性自身免疫病: 特發(fā)性血小板減少性紫癜

3、 慢性自身免疫病: SLE 原發(fā)性自身免疫病: 干燥綜合癥 繼發(fā)性自身免疫病: 交感性眼炎 器官特異性自身免疫病 非器官特異性自身免疫病,,,,5,自身免疫性疾病及其相應(yīng)的自身抗原－器官特異性自身免疫病,,6,自身免疫性疾病及其相應(yīng)的自身抗原－非器官特異性自身免疫病,●自身免疫病的特征,1.可測(cè)到高效價(jià)的自身抗體和（或）自身應(yīng)答性T細(xì)胞,2

4、.自身抗體或應(yīng)答T細(xì)胞→作用于自身組織細(xì)胞→造成損 傷或功能障礙,3.可復(fù)制出相似的動(dòng)物模型，用患病動(dòng)物血清或致敏淋巴細(xì) 胞可使疾病被動(dòng)轉(zhuǎn)移等,4.病情轉(zhuǎn)歸與自身免疫應(yīng)答強(qiáng)度密切相關(guān),5.反復(fù)發(fā)作和慢性遷延,6.有遺傳傾向,7.部分自身免疫性疾病易發(fā)生于女性,8,第二節(jié) 自身免疫病的致病因素及機(jī)制,自身耐受的形成,第二節(jié) 自身免疫病的致病因素與機(jī)制,一、自身抗原的因素二、免疫系統(tǒng)的因素三、 遺傳因素四、 機(jī)體方

5、面的其他因素,10,一、自身抗原的因素1.隱蔽抗原釋放：在手術(shù)、外傷或感染等情況下，體內(nèi)與免疫系統(tǒng)隔絕的隱蔽抗原成分釋放入血流或淋巴液。 2.自身抗原性質(zhì)改變：生物、物理、化學(xué)等因素均可改變自身抗原性質(zhì)，激發(fā)機(jī)體免疫應(yīng)答，引起AID 。,11,一、自身抗原的因素3.分子模擬作用：交叉抗原，許多病原微生物具有與宿主正常細(xì)胞或細(xì)胞外基質(zhì)相似的抗原決定基。 A型溶血型鏈球菌感染----心肌炎、腎小球腎炎 大腸桿菌O14感染

6、------潰瘍性結(jié)腸炎,12,13,4、表位擴(kuò)展：（1）一些隱蔽抗原表位低表達(dá)、不暴露（2）識(shí)別隱蔽抗原的特異淋巴細(xì)胞逃避了陰性 選擇（3）病理情況下，APC將隱蔽性抗原遞呈給自 身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞。,在自身免疫病（如SLE，RA等）病程進(jìn)展中，表位擴(kuò)展可使更多自身抗原遭受攻擊，導(dǎo)致病程遷延不愈并不斷加重。,14,二、免疫系統(tǒng)的因素,免疫細(xì)胞異常（1）淋巴細(xì)胞突變：理化因素導(dǎo)致淋巴細(xì)

7、胞識(shí)別抗 原能力異常（2）T、B淋巴細(xì)胞異常活化：正常時(shí)，自身反應(yīng)性T、B淋巴細(xì)胞處于失活狀態(tài) 1） 作用于B細(xì)胞的超抗原：激活多克隆B細(xì)胞 2）Th細(xì)胞旁路激活途徑：外來(lái)的交叉性抗原表位通過(guò)T細(xì)胞旁路激活自身反應(yīng)性B細(xì)胞。,15,正常,交叉反應(yīng) ?旁路激活,16,3）獨(dú)特型旁路激活途徑： 針對(duì)外源性抗原所產(chǎn)生的抗體，具有與自身正常細(xì)胞膜抗原相似/相同表位。 該抗體刺激機(jī)體產(chǎn)生的抗獨(dú)特型抗體能

8、與自身正常細(xì)胞膜抗原結(jié)合。,17,2.免疫調(diào)節(jié)功能紊亂：（1）MHC II類分子異常表達(dá)：IFN-γ可誘導(dǎo)組織細(xì)胞表面MHC II異常表達(dá)（2）細(xì)胞因子產(chǎn)生失調(diào)：促炎性細(xì)胞因子如TNF-α、IL-6、IL-1等激活MΦ，介導(dǎo)慢性炎癥和持續(xù)性自身免疫應(yīng)答。（3）抑制性免疫調(diào)節(jié)減弱：Treg細(xì)胞可抑制自身免疫病。,18,三、遺傳因素,MHC 與自身免疫病關(guān)聯(lián)：,20,四、機(jī)體方面的其他因素,年齡因素：自身免疫病發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而升

9、高性別因素：女性的自身免疫病發(fā)病率高。,21,自身免疫病的病理?yè)p傷主要由自身抗體、自身致敏淋巴細(xì)胞所致，涉及II，III，IV型超敏反應(yīng)機(jī)制。不同的自身免疫病，其機(jī)制不同，可能多種機(jī)制同時(shí)或先后作用。,第三節(jié) 自身免疫病的組織損傷機(jī)制,22,（一）自身抗體介導(dǎo)組織損傷（II型超敏反應(yīng)）,抗細(xì)胞表面抗原或細(xì)胞外基質(zhì)抗原的自身抗體介導(dǎo)組織損傷: 補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用、調(diào)理作用、 ADCC效應(yīng)?？辜?xì)胞表面受體的自身抗體介導(dǎo)細(xì)胞和組

10、織功能障礙。如重癥肌無(wú)力。,自身抗體介導(dǎo)的自身免疫性溶血性貧血,,自身抗體介導(dǎo)的受體刺激作用,25,Graves’ disease picture,自身抗體介導(dǎo)的受體阻斷作用,28,（三）自身抗原-抗體復(fù)合物介導(dǎo)組織損傷（III型超敏反應(yīng)）,SLE：抗核抗體-DNA形成復(fù)合物RA：抗變性IgG自身抗體-變性IgG形成免疫復(fù)合物,29,（四）自身反應(yīng)性T細(xì)胞介導(dǎo)組織炎癥性損傷（IV型超敏反應(yīng)）,CD4+Th細(xì)胞：分泌多種細(xì)胞因子，形成以

11、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為主的免疫損傷性炎癥。如小鼠自身反應(yīng)性腦脊髓炎（EAE）模型。CD8+CTL細(xì)胞：直接識(shí)別靶細(xì)胞表面抗原。,自身反應(yīng)性T細(xì)胞的致病作用,聯(lián)合注射MBP（髓鞘堿性蛋白）和CFA—小鼠發(fā)生EAE—分離EAE鼠淋巴細(xì)胞—MBP刺激特異性CD4+Th1細(xì)胞擴(kuò)增—過(guò)繼輸入正常鼠—患EAE,31,（一）自身免疫病的常規(guī)治療：1、抗感染：消除交叉抗原等各種因素；2、抗炎：炎癥反應(yīng)所致?lián)p傷是自身免疫病的重要環(huán)節(jié)3、免疫替

12、代療法：自身免疫性甲狀腺炎、I型糖尿病4、免疫凈化療法：用血漿置換等去除自身抗體、免疫復(fù) 合物等5、非特異性免疫抑制劑：如環(huán)孢素A等,第四節(jié) 自身免疫病的治療原則,32,（二）特異性免疫治療AID的試驗(yàn)研究：1、T細(xì)胞疫苗2、阻斷TCR識(shí)別自身抗原肽-MHC復(fù)合物：如MHC 抗體、抗CD4單抗等3、阻斷共刺激信號(hào)4、過(guò)繼免疫抑制治療：過(guò)繼輸入Treg、TGF-β等。5、誘導(dǎo)自身耐受