2018年以egfr為靶點的抗腫瘤藥物

1、2024/3/24,1,表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)是一種廣泛分布于人體各組織細(xì)胞膜上的多功能糖蛋白，是HER/ErbB 家族成員之一。該家族包括EGFR、HER2、HER3 和HER4。,2024/3/24,2,2024/3/24,3,EGFR的蛋白結(jié)構(gòu)由三部分組成： 1.胞外區(qū)：伸出膜外與配體結(jié)合的氨基酸區(qū)域，由621個氨基酸殘基組成。

2、2.跨膜區(qū)：錨定在細(xì)胞膜上由23個氨基酸殘基構(gòu)成螺旋狀結(jié)構(gòu)的中間跨膜區(qū)域。 3.胞內(nèi)區(qū)：具有蛋白激酶結(jié)構(gòu)域的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)羧基端區(qū)域，包含542個氨基酸殘基。,2024/3/24,4,EGFR的配體包括表皮生長因子（EGF）、轉(zhuǎn)化生長因子TGFα 、amphiregulin、肝素結(jié)合表皮生長因子、betacellulin等。其中EGF和轉(zhuǎn)化生長因子TGFα是EGFR最重要的兩個配體。,2024/3/24,5,EGFR 與其配體結(jié)合后

3、在細(xì)胞表面形成二聚體。這種二聚體包括與其本身形成的同源二聚體和與erbB 家族其它成員形成的異源二聚體。,2024/3/24,6,表皮生長因子受體(EGFR)在腫瘤生長和分化中起重要作用,其結(jié)構(gòu)如圖a,當(dāng)其被配體EGF活化時,通過二聚化使胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域被激活,從而受體被活化(圖b、c)。,2024/3/24,7,受體二聚體化后，內(nèi)在的蛋白激酶活化，TK 磷酸化從而激活其下游的3 條主要信號通路：Ras2/Raf2/MAPK 通路、

4、磷脂酰三磷酸肌醇( P I3K)和絲蘇氨酸蛋白激酶(AKT)通路、JAK 和STAT通路。3 條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路最終介導(dǎo)細(xì)胞分化、生存、遷移、侵襲、黏附和細(xì)胞損傷修復(fù)等一系列過程。,2024/3/24,8,2024/3/24,9,表皮生長因子受體(EGFR)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的生長、損傷修復(fù)和生存、新生血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移中具有重要的作用，同時在相當(dāng)一部分的人類腫瘤中都有表達(dá)。,2024/3/24,10,表皮細(xì)胞生長因子受體（E

5、GFR）廣泛存在于多種表皮來源的惡性腫瘤細(xì)胞當(dāng)中 ：非小細(xì)胞肺癌乳腺癌結(jié)直腸癌胃癌前列腺癌卵巢癌頭頸部腫瘤,2024/3/24,11,以 EGFR為靶點的藥物主要有: 1.作用于受體胞內(nèi)區(qū)的小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI) 吉非替尼、erlotinib、EKB-569、PKI-166、GW-2016及CI-1033 2.作用于受體胞外區(qū)的單克隆抗體(MAb) 西妥昔單抗(cetuximab

6、)、ABX-EGF及EMD  72000等。 3.其他類：如免疫導(dǎo)向治療、基因治療等。,2024/3/24,12,酪氨酸激酶抑制劑 (TKI),2024/3/24,13,酪氨酸激酶（TK）抑制劑是一種靶向作用于細(xì)胞內(nèi)酪氨酸信號通路的小分子物質(zhì)。酪氨酸激酶（TK）抑制劑能競爭性地與ATP結(jié)合位點結(jié)合從而阻 斷配體激活表皮生長因子受體（EGFR）。他們的小分子結(jié)

7、構(gòu)使其能輕松地進(jìn)入腫瘤并且能通過口服用藥。,2024/3/24,14,多種酪氨酸激酶抑制劑在開發(fā)中，其中最常用的為： 1.喹唑啉類 2.pyralo-/吡咯并-/吡啶并嘧啶類,2024/3/24,15,喹唑啉,喹唑啉類分子能高選擇性地與EGFR結(jié)合，并且是強(qiáng)效的酪氨酸激酶抑制劑。臨床前的研究顯示這類藥物能使細(xì)胞停留在G1期。,2024/3/24,16,Gefitinib（ZD1839，Iressa）--一種選擇性，可逆性的

8、EGFR酪氨酸激酶抑制劑。Erlotinib（OSI-774，Tarceva）--能夠高度特異性和可逆性的與細(xì)胞EGFR的TK 結(jié)合，在我國目前已被批準(zhǔn)用于NSCLC、胰腺癌。Lapatinib (GW572016)是一口服吸收酪氨酸激酶抑制劑，可同時作用于EGFR 和Her2 的TK 部分的兩個靶點，主要不良反應(yīng)有腹瀉、皮疹、胃痛、肝功異常。 。,2024/3/24,17,Gefitinib 于2003 年5 月被美國FDA

9、批準(zhǔn)，用于治療化療失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，并已于2005 年3 月在中國獲準(zhǔn)上市。,2024/3/24,18,Gefitinib（ZD1839，Iressa）能抑制多種人類腫瘤異種移植物的生長，包括非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、結(jié)腸癌和外陰癌。Gefitinib可競爭性結(jié)合于細(xì)胞表面的表面生長因子受體-酪氨酸激酶（EGFR-TK）催化區(qū)域Mg-ATP結(jié)合位點上，截斷EGFR生成信號傳到至細(xì)胞內(nèi)

10、，從而起到抗腫瘤作用。,2024/3/24,19,在與不同作用方式的化療藥物聯(lián)合應(yīng)用抑制腫瘤細(xì)胞時， Gefitinib 表現(xiàn)出劑量依賴性的協(xié)同作用。同樣的， Gefitinib 在與放射治療同時應(yīng)用時，也具有累加和協(xié)同作用。,2024/3/24,20,pyralo-/吡咯并-/吡啶并嘧啶,這類化合物對EGFR酪氨酸激酶也具有高度的選擇性。,2024/3/24,21,CI-1033—一種不可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制劑。PKI 16

11、6--在體內(nèi)實驗中，口服應(yīng)用并能抑制腫瘤異種移植物的生長，與EGFR酪氨酸激酶具有很高的親和力。PD 158780--吡啶并嘧啶的一種衍生物，能有效地對抗EGFR家族的所有成員。,2024/3/24,22,單克隆抗體(MAb),2024/3/24,23,與天然的配體相比，抗表皮生長因子受體（EGFR）的單克隆抗體與EGFR結(jié)合時，具有更高的親和力，因此阻斷EGFR介導(dǎo)的細(xì)胞通路是一種具有極高特異性的作用方式。,2024/3/24,2

12、4,表達(dá)EGFR的健康細(xì)胞具有較低的更新率，單克隆抗體在這類正常細(xì)胞上的作用是很小的。 單克隆抗體能與配體競爭性結(jié)合EGFR，抑制配體激活EGFR的酪氨酸激酶活性，并促進(jìn)EGFR的內(nèi)吞和降解，從而起到抗腫瘤效應(yīng)。,2024/3/24,25,EGFR靶向抗體：C225(又名Cetuximab,Erbitux)為目前唯一獲準(zhǔn)上市的新型人- 鼠單克隆嵌合抗EGFR 抗體,2024/3/24,26,體外研究資料表明，C225能阻斷EG

13、F誘導(dǎo)的EGFR磷酸化，并促進(jìn)EGFR的內(nèi)吞降解，進(jìn)而減弱下游信號通路的傳遞。同時它還可以通過下調(diào)VEGF等相關(guān)因子間接抑制血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移。 C225與其它化療藥物還有相加或協(xié)同作用。,2024/3/24,27,I期臨床試驗顯示，C225能達(dá)到與EGFR完全結(jié)合的效應(yīng)。II期臨床試驗顯示，C225單藥或與放化療聯(lián)合治療EGFR高表達(dá)腫瘤如腎細(xì)胞癌、頭頸癌、胰腺癌、結(jié)腸癌具有顯著療效。,2024/3/24,28,其他尚在研究的

14、EGFR靶向抗體包括： ABX-EGF、MDX447、EMD72000（Matuzumab）、Mab425及MINT5等。,2024/3/24,29,其它1.免疫導(dǎo)向療法配體-毒素和免疫毒素聯(lián)結(jié)物2.基因治療反義核苷酸策略,2024/3/24,30,配體-毒素和免疫毒 素聯(lián)結(jié)物,2024/3/24,31,配體-毒素和免疫毒素聯(lián)結(jié)物分別由抗表皮生長因子受體（EGFR）的抗體或EGFR配體與強(qiáng)效的細(xì)胞毒素（例如：假

15、單胞菌外毒素A或蓖麻毒素）通過聯(lián)結(jié)反應(yīng)而生成。 這些聯(lián)結(jié)物與EGFR結(jié)合后進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)抑制蛋白合成并誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。,2024/3/24,32,能直接作用于EGFR的配體-毒素聯(lián)結(jié)物包括heregulin/neu分化因子、EGF或轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-α與多種毒素而通過結(jié)合反應(yīng)而生成的產(chǎn)物。 這些合成物在體外實驗、裸鼠和人類惡性腫瘤異種移植物實驗中都表現(xiàn)出抑制腫瘤的作用。,2024/3/24,33,進(jìn)一

16、步的引起關(guān)注的發(fā)展是一種融合蛋白的開發(fā)，這種蛋白是一種EGFR配體與酪氨酸激酶（TK）抑制劑的合成物。例如，人類表皮生長因子（EGF）與genestein的合成物，genestein是一種天然的酪氨酸激酶抑制劑，它能在低濃度的條件下快速地發(fā)動細(xì)胞凋亡。,2024/3/24,34,反義核苷酸策略,2024/3/24,35,反義寡聚核苷酸是人工合成的小片段單鏈DNA或RNA，它具有與某些mRNA互補(bǔ)的序列并與之結(jié)合從而抑制其翻譯成相應(yīng)的

17、蛋白質(zhì)，例如：表皮生長因子（EGFR）或它的某一個配體。這種方法具有很高的敏感性并有可能用于疾病的治療，包括抗癌治療。,2024/3/24,36,EGFR靶向的反義寡聚核苷酸與細(xì)胞毒性藥物同時應(yīng)用于人類結(jié)腸細(xì)胞株時，可以抑制細(xì)胞增生，誘導(dǎo)凋亡。同樣在體外實驗中，抗EGFR寡聚核苷酸也能抑制乳腺癌和胃癌細(xì)胞株的生長，同時在體內(nèi)實驗中EGFR反義RNA能抑制人類頭頸部的鱗狀細(xì)胞癌（SCCHN）。,2024/3/24,37,轉(zhuǎn)化生長因子（TG

18、F）-α，雙調(diào)蛋白和表皮生長因子相關(guān)肽（cripto）寡核苷酸能在體外實驗中抑制一些人類腫瘤細(xì)胞株的增生，包括卵巢癌、結(jié)腸癌和頭頸部鱗癌。在應(yīng)用化療藥物處理卵巢癌細(xì)胞株后，使細(xì)胞繼續(xù)暴露在反義核苷酸中，可以得到累加的細(xì)胞抑制作用。,2024/3/24,38,當(dāng)EGF樣生長因子靶向的反義核苷酸和EGFR單克隆抗體聯(lián)合應(yīng)用時，同樣也能得到累加的細(xì)胞抑制作用，這提示通過多途徑來抑制EGFR通路的治療方法要比單一治療方法更有效。,2024/3/