以Ⅳ型膠原酶為靶點的單抗導(dǎo)向藥物的抗腫瘤作用以及建立Ⅳ型膠原酶抑制劑篩選模型的研究.pdf_第1頁
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1、中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院博士學(xué)位論文以Ⅳ型膠原酶為靶點的單抗導(dǎo)向藥物的抗腫瘤作用以及建立Ⅳ型膠原酶抑制劑篩選模型的研究姓名:王風(fēng)強申請學(xué)位級別:博士專業(yè):微生物與生化藥學(xué)指導(dǎo)教師:甄永蘇2002.6.1中田協(xié)和醫(yī)科大學(xué)餌士論文中文摘要天和第8天靜脈給藥兩次,觀察偶聯(lián)物對小鼠移植性肝癌H22的抑制作用。結(jié)果,3D6LDM偶聯(lián)物005mg/kg和010mg/kg劑量與游離LDM005mg/kg劑量組相比腫瘤生長抑制作用顯著增強。按瘤體

2、積計算,實驗第14天,上述兩個劑量的偶聯(lián)物腫瘤抑制率分別為866%和959%,顯著(PO05VSLDM),878%和979%(Po01VSLDM)。進~步提高LDM、3D6與LDM的混合物及3D6LDM偶聯(lián)物的給藥劑量,單次給藥,觀察動物的耐受情況,結(jié)果動物對偶聯(lián)物的耐受劑量較對游離力達霉素和混合物的耐受劑量顯著提高,顯示偶聯(lián)物可能通過在動物體內(nèi)的腫瘤特異性定位提高了腫瘤部位的藥物濃度,從而與游離藥物相比療效顯著增強并且全身毒性降低,混

3、合物因不具備這一機制而不能提高動物對其的耐受劑量。由此得出結(jié)論,單抗3D6LDM偶聯(lián)物除了具有3D6和LDM各自的效應(yīng)功能外,還可通過抗體的靶向作用表現(xiàn)出比同等劑量游離LDM更強的抗腫瘤作用和較低的毒性。卜/二、抗Ⅳ型膠原酶單抗3D6Fab’片段與力達霉素偶聯(lián)物的制各及其抗腫瘤作用(,j、型化的單抗藥物偶聯(lián)物因?qū)嶓w瘤具有更高的穿透力和在人體內(nèi)較低的免疫原性而成為單抗導(dǎo)向藥物發(fā)展的趨勢。本實驗室的研究表明,以小型化的單抗3D6Fab’片

4、段與平陽霉紊構(gòu)建的偶聯(lián)物在小鼠實驗?zāi)[瘤模型中表現(xiàn)出比游離平陽霉素更強的抗腫瘤作用以針對肝癌表面抗原的單抗3A5的lab’片段與LDM構(gòu)建的偶聯(lián)物在對小鼠移植性結(jié)腸癌C26的治療中顯示出很好的療效,并在小鼠移植性肝癌H22模型中顯示出初步的療效。本項研究以異型雙功能偶聯(lián)劑MBS作為交聯(lián)劑制備了單抗3D6的lab7片段與LDM的l:1偶聯(lián)物,分子量在65kDa左右。偶聯(lián)物保留了3D6lab7片段對Iv型膠原酶和H22細(xì)胞的特異性結(jié)合能力,并

5、在體外實驗中對H22腫瘤細(xì)胞顯示出更強的殺傷作用。以靜脈注射三次(實驗第1,4,7天)的方式給藥,與游離LDM005mg/kg組相比,lab’一LDM偶聯(lián)物005mg/kg和010mg/kg劑量組的腫瘤生長顯著延遲,實驗第1l天的抑瘤率分別為863%和992%(P0,05和,(001VSLDM),而LDM005mg/kg劑量組僅為812%。但以FabLDM以010mg/kg劑量給藥三次,動物的存活時間短于對照組,LDM005rag,kg

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