gc標(biāo)準(zhǔn)-胃癌氟尿嘧啶藥物臨床研究比較簡(jiǎn)

1、使用說(shuō)明：,本套PT編寫(xiě)目標(biāo)為科室會(huì)PT，目的是闡明日本研究的缺陷，以達(dá)到防御S1的目的，如提供給專家等其他用途請(qǐng)酌情修改如果目標(biāo)科室對(duì)氟尿嘧啶發(fā)展已經(jīng)較為熟識(shí)，請(qǐng)刪除5-13張如目標(biāo)科室對(duì)希羅達(dá)很了解，可刪除10、12、13張幾個(gè)研究的背景介紹在幻燈最后，供演講者了解，建議不要提供給客戶，以免適得其反作廣告,氟尿嘧啶藥物advGC III期研究比較,5-FU 藥物特點(diǎn),廣泛用于胃癌結(jié)直腸癌、乳腺癌、頭頸癌的化療。胃癌常用聯(lián)合化療

2、方案中約90%含有5-FU 5-FU化療的缺點(diǎn)缺乏腫瘤選擇性，體內(nèi)廣泛分布:主要不良反應(yīng)：骨髓、消化系統(tǒng)、 CNS以及皮膚不良反應(yīng)半衰期短：T1/2 = 10分鐘 需要持續(xù)靜脈輸注 　　　　需同增效劑四氫葉酸(LV)同時(shí)使用不可口服 增加住院費(fèi)用，影響生活質(zhì)量,追求持續(xù)提高腫瘤組織內(nèi)的藥物濃度始終是氟脲嘧啶類藥物的發(fā)展方向，以實(shí)現(xiàn)高效、低毒的目標(biāo),氟尿嘧啶類藥物發(fā)展,,,直接提高腫瘤組織5-FU藥物濃度，同時(shí)降低血漿5

3、-FU濃度,通過(guò)維持血漿5-FU濃度，進(jìn)而維持和提高腫瘤組織藥物濃度,,通過(guò)改進(jìn)注射給藥方法持血漿5-FU濃度，進(jìn)而維持和提高腫瘤組織藥物濃度,早期通過(guò)維持血漿5-FU濃度，進(jìn)而維持和提高腫瘤組織藥物濃度,替加氟、UFT 與 S1,FT207 替加氟 — UFT和S1的基本成分,1966年合成5-FU的前體，主要在肝臟內(nèi)由P450活化產(chǎn)生5-FU，后分布到全身脂溶性提高，可以口服毒性小于5-FU但由于P450酶系廣泛分布于肝臟，

4、且個(gè)體差異較多，毒性依然較大,UFT,在無(wú)法進(jìn)一步改進(jìn)分子結(jié)構(gòu)情況下，可通過(guò)其他藥物的作用增加原藥的療效，減少原藥的副作用（改進(jìn)配方）由于尿嘧啶可競(jìng)爭(zhēng)性抑制DPD，減少全身5-FU的滅活，借此維持血液和腫瘤組織的5FU濃度1984年制造UFT＝ FT207＋U（1：4）,S1 依然是通過(guò)維持全身5-FU濃度模擬靜脈輸注,抗腫瘤活性,,,毒性,,,,,,,,TP,DPD,OPRT,沿著UFT同樣的思路，S1試圖通過(guò)CDHP抑制肝臟二

5、氫嘧啶脫氫酶（DPD）的活性減少5-Fu的降解，維持血中和腫瘤組織中5-Fu有效濃度,降解,CDHP 吉莫斯特，合成于1978年1OXO 合成于1954年2,1、Tatsumi K, Fukushima M, Shirasaka T, Fujii S. Jpn J Cancer Res. 1987 Jul;78(7):748-55.2、BRANDENBERGER, H., Biochim. et Biophys. Acta, 15,

6、108 (1954).,直接提高腫瘤組織5-FU藥物濃度，同時(shí)降低血漿5-FU濃度,選擇性腫瘤內(nèi)活化的口服氟尿嘧啶類藥物希羅達(dá)? （卡培他濱）,,,,,,,,,,,,,,,小腸,肝臟,希羅達(dá),5´-DFCR,5´-DFUR,CyD,5´-DFCR,5´-DFUR,5-FU,腫瘤,希羅達(dá)?,腫瘤血管生成因子（胸苷磷酸化酶，TP),CyD,5´-DFCR = 5´脫氧氟胞苷;

7、5´-DFUR = 5´脫氧氟脲苷;CyD =胞苷脫氨酶; CE = 羧酸酯酶,CE,希羅達(dá)?作用機(jī)制—真正實(shí)現(xiàn)腫瘤靶向,,,,羧酸酯酶消化道中低表達(dá),降低腸道不良反應(yīng),降低骨髓不良反應(yīng),,增加腫瘤特異性,腫瘤組織5-FU的濃度獲得了特異性的提高,Schuller J et al.Cancer Chemother Pharmacol 2000;45:291-297,抗腫瘤活性,,,毒性,,希羅達(dá)直接提高腫瘤細(xì)胞內(nèi)

8、濃度,,,,TP,DPD,OPRT,降解,,近年晚期胃癌治療領(lǐng)域氟尿嘧啶的III期臨床研究,近年來(lái)胃癌氟尿嘧啶藥物治療的主要的大型III期臨床研究,Cunningham NEJM 2008Kang. anal of oncolo 2009 Boku, N. J Clin Oncol 2007, 25(18S, Pt. I): Abst LBA4513.Koizumi, W., Lancet Oncol 2008, 9(3):

9、215-21Ajani ASCO GI 2009,日本的研究生存都很長(zhǎng)：似乎超過(guò)希羅達(dá)的相關(guān)研究,ML17032,JCOG9912,SPIRITS,SPSSXPFP,months,,,,,,,JCOG9205,JCOG9912,SPIRITS,SPSSF F,months,,,,,,,然而，其5-FU組的生存時(shí)間也超過(guò)10個(gè)月，而且各個(gè)研究間差別極大,tegafur plus mitomycin,原因:,

10、日本研究病人情況較好入組標(biāo)準(zhǔn)的問(wèn)題：腫瘤負(fù)擔(dān)較輕，復(fù)發(fā)病人多,,入選標(biāo)準(zhǔn)不要求有可測(cè)量的病灶不入選嚴(yán)重的腹膜轉(zhuǎn)移的病人,入選標(biāo)準(zhǔn)包括手術(shù)后復(fù)發(fā)的病人SPIRIT 也有超過(guò)20％的手術(shù)后復(fù)發(fā)病人,REAL2研究剔除了復(fù)發(fā)的病人，ML17032要求有可測(cè)量的病灶,原因:,日本研究病人情況較好入組標(biāo)準(zhǔn)的問(wèn)題：腫瘤負(fù)擔(dān)較輕而腫瘤負(fù)擔(dān)是進(jìn)展期胃癌愈后的獨(dú)立因素1病人體力狀況好（日本入組病人PS≥2僅占1.4 ％ 2 ，而REAL2研究

11、超過(guò)10％3）,Lee SS. Jpn J Clin Oncolo2007 JCO 27，2009（abstr e 15627）Cunningham, D NEJM 2008,原因:,二線治療在日本研究中有巨大貢獻(xiàn)日本的研究生存期都長(zhǎng)，二線治療功不可沒(méi)3而二線治療往往不歸定使用什么方案，所以對(duì)藥物療效缺乏可靠的評(píng)價(jià)如SPIRITS，二線可隨意使用Taxan、IRINOTECAN或CISPLATIN2REAL2為14％，ML1

12、7032為22％，遠(yuǎn)低于日本研究,JCO 27，2009（abstr e 15627）Lancet Oncol 2008; 9: 215–21Drugs today 2008,因此，在對(duì)比東西方研究的時(shí)候，看TTP/PFS可能更有意義,考慮到二線治療的作用，僅列出一線治療的TTP/PFSTTP 疾病進(jìn)展時(shí)間PFS 無(wú)進(jìn)展生存,Boku, N. J Clin Oncol 2007, 25(18S, Pt. I): Abst LB

13、A4513.Koizumi, W., Lancet Oncol 2008, 9(3): 215-21Imamura, H., Gastrointest Cancers Symp 2008,Ajani ASCO GI 2009Kim, T.W., Ann Oncol 2002, 13(12): 1893-8.Cho, E.K., Oncology 2005, 68(4-6): 333-40. Kang Cunningham

14、NEJM 2008,,近期的III期臨床研究熱點(diǎn),Xeloda 聯(lián)合化療 > 5FU聯(lián)合化療,III期臨床的Meta分析：,替吉奧聯(lián)合順鉑 > 5FU聯(lián)合順鉑,FLAGS 研究：,,1029例優(yōu)效性研究,1318例優(yōu)效性研究,2008 Oct,2009 Jan,Meta分析：接受希羅達(dá)為基礎(chǔ)化療方案的胃癌患者，OS優(yōu)于接受5-FU為基礎(chǔ)化療方案者，總體死亡風(fēng)險(xiǎn)下降13％,Okines, et al. annals of

15、oncology 2009 May,100806040200,0,1,2,3,4,5,6,5-FUXeloda,,,664,220,42,8,2,654,243,55,12,3,1,Survival (%),Number at risk5FUCape,Time since randomisation (years),Meta-analysis of REAL2 and ML17032:,Meta分析：患者接受卡培他濱為基

16、礎(chǔ)的聯(lián)合方案較5-FU為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療在不同人群中均能獲益,Okines, et al. annals of oncology 2009 May,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,PS 0-1PS 1Age <60Age ≥60局部進(jìn)展期組轉(zhuǎn)移組Overall effect,,0.40,,,,,,,,,,,,,0.50,0.60,0.70,0.80,0.90,1.00,1.10,1.2

17、0,1.30,1.40,,Capecitabine better,Hazard Ratio,5FU better,Meta-analysis of REAL2 and ML17032:,卡培他濱胃癌聯(lián)合化療Meta分析結(jié)論：以卡培他濱為基礎(chǔ)的兩（三）藥聯(lián)合化療方案治療進(jìn)展期食管-胃癌的療效優(yōu)于以5-FU為基礎(chǔ)的方案,PFS 兩種療法之間沒(méi)有顯著性差異對(duì)于具有可測(cè)量病灶的患者，在接受卡培他濱為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療組較接受5-FU為基礎(chǔ)的聯(lián)

18、合化療組，更易產(chǎn)生客觀療效臨床反應(yīng),Okines, et al. annals of oncology 2009 May,FLAGS： S-1更多患者疾病進(jìn)展,FLAGS：CS ※ CF,,Ajani, et al. ASCO GI 2009,FLAGS: 肝腎相關(guān)毒性,Ajani, et al. ASCO GI 2009,患者比例 (%),,,,,,,50454035302520151050,,,,,,,,,,,,

19、,,,肌酐 >1.5 x ULN,肌酐清除率 <50 mL/min,腎相關(guān)不良事件(所有分級(jí)),腎損害,膽紅素>1.5 x ULN,肝相關(guān)不良事件(所有分級(jí)),肝功能損害,腎毒性,肝毒性,**,*,*,*,*,CSCF,,,*P<0.05**P<0.01,*,FLAGS: 結(jié)論,與順鉑/5-Fu相比，順鉑/S1并不提高OS次要終點(diǎn)指標(biāo)：有效性：順鉑/S1與順鉑/5-Fu 無(wú)差異順鉑/S1 在安全

20、性上比順鉑/5-Fu更好. 然而，順鉑/S1 方案中順鉑劑量是順鉑/5-Fu方案 的75% ，且S-1 劑量也低于日本研究的劑量,Ajani, et al. ASCO GI 2009,中國(guó)正進(jìn)行的氟尿嘧啶類治療胃癌的III期國(guó)際多中心臨床,,,ML22367,CLASSIC,LOGic,,,,不約而同的將卡培他濱作為標(biāo)準(zhǔn)化療藥物,希羅達(dá)成為胃癌治療的新標(biāo)準(zhǔn)： 各種抗體及信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑藥物以希羅達(dá)作為基礎(chǔ)化療,Markus Moe

21、hler, Multidisciplinary management of gastric and gastroesophageal cancers；World J Gastroenterol 2008 June 28; 14(24): 3773-3780,小結(jié),氟脲嘧啶類藥物的發(fā)展始終是朝著特異性提高腫瘤內(nèi)5-FU濃度的方向前進(jìn)的，以實(shí)現(xiàn)高效、低毒的目標(biāo)。近年來(lái)以口服氟尿嘧啶的多中心臨床研究較多，需要合理的看待日本臨床研究和全球多中

22、心臨床之間的差別。作為III期臨床的Meta分析和FLAGS試驗(yàn)是較新的胃癌氟尿嘧啶藥物研究的相關(guān)進(jìn)展。無(wú)論在中國(guó)還是歐洲，未來(lái)的III期臨床研究以卡培他濱作為胃癌化療新的基石藥物,S1 III期臨床研究背景介紹，內(nèi)容供參考,Boku, N. J Clin Oncol 2007, 25(18S, Pt. I): Abst LBA4513.Koizumi, W., Lancet Oncol 2008, 9(3): 215-21A

23、jani ASCO GI 2009,JCOG9912,主要終點(diǎn): OS次要終點(diǎn): TTF, NHS, toxicites, RR,研究目的: CPT-11/CDDP對(duì)比5FU的優(yōu)效性研究和S-1對(duì)比5-Fu的非劣效性研究,靜脈連續(xù)輸注 5FU 800mg/m2, 1-5d/4周,S－1 40mg/m2, 口服，一天2次 1-28d/6周,CPT-11＋CDDP CPT-11 70mg/m2 第1和15天/4周 CDD

24、P 80mg/m2, 第一天/4周,隨機(jī)分組,,JCOG9912: OS結(jié)果S-1: 非劣效于5FUCPT-11+CDDP: 未顯示出優(yōu)于5FU,,,,JCOG9912: ToxicitiesS-1: 毒性相近CPT-11+CDDP: 毒性導(dǎo)致較多治療失敗,,SPIRITS研究目標(biāo): S-1/CDDP（S1加順鉑）優(yōu)于 S-1,Primary endpoint: OSSecondary endpoints: PFS, TTF

25、, ORR, safety,SPIRITS結(jié)果: OSS-1+CDDP: 優(yōu)于單獨(dú)使用 S-1,,,,FLAGS: 順鉑/S-1與順鉑/5-FU用于進(jìn)展期胃癌一線治療的比較,Ajani, et al. ASCO GI 2009 ＃8,順鉑/S-1 (n=521):S-1 25 mg/m2/day d1-21順鉑 75 mg/m2 d1 q4w,進(jìn)展期胃癌分層:局部晚期/ 轉(zhuǎn)移性既往輔助治療可測(cè)量疾病,隨

26、 機(jī)化,,,,順鉑/5-FU (n=508):5-FU 1000 mg/m2/day CI over 120 h順鉑 100 mg/m2 day 1 q4w,主要終點(diǎn): 總生存時(shí)間（優(yōu)效性，superiority）次要終點(diǎn): PFS, 安全性分析, 至治療失敗時(shí)間, 總有效率,FLAGS: 3/4 度血液學(xué)毒性,Ajani, et al. ASCO GI 2009,患者比例 (%),,,,,,,,,,,,,,,70

27、6050403020100,貧血,中性粒細(xì)胞減少,血小板減少,白細(xì)胞減少,中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱*,**,**,**,**,CSCF,,,**P<0.01,國(guó)內(nèi) TS1的三期研究 SC－101,phase III study of S-1 單藥， S-1/CDDP(SP) ， 5-FU/CDDP (FP) 至今未獲正式發(fā)表，故未加考慮,Meta分析: 希羅達(dá)聯(lián)合方案與5-FU聯(lián)合方案用于進(jìn)展期胃癌一線治療的比較,希羅

28、達(dá)聯(lián)合化療,提出假設(shè)：卡培他濱在2聯(lián)或3聯(lián)化療中優(yōu)于5FU,收集所有ML17032和REAL2 隨機(jī)化病例（ITT）,,,,5FU 聯(lián)合化療,主要終點(diǎn): 總生存時(shí)間（優(yōu)效性，superiority）次要終點(diǎn): PFS, 總有效率,OS和PFS：采用Kaplan Meier生存曲線和log-rank檢驗(yàn)，方面的差異。 OS和PFS的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）和95％可信區(qū)間：用多因素Cox回歸分析統(tǒng)計(jì)?？陀^反應(yīng)率（RR）：用Logistic