氟尿嘧啶類藥物代謝酶基因單核苷酸多態(tài)性與胃癌化療反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性研究.pdf

1、第一章氟尿嘧啶藥物相關(guān)多個(gè)代謝酶基因SNPs與胃癌化療反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性研究
　　[目的]
　　藥物代謝酶參與藥物體內(nèi)的的代謝活化或解毒過(guò)程，改變酶活性的基因多態(tài)性可以影響腫瘤化療療效及毒副作用。氟尿嘧啶類藥物是胃癌化療最常用的基礎(chǔ)藥物。本研究旨在檢測(cè)氟尿嘧啶類藥物代謝酶MTHFR(Methylenetetrahydrofolatereductase)、DPD(Dihydropyrimidinedehydrogenase)、OPR

2、T(Orotatephosphoribosyltransferase)基因的9個(gè)單核苷酸多態(tài)性(Singlenucleotidepolymorphisms，SNPs)位點(diǎn)基因型，闡明其與胃癌患者對(duì)氟尿嘧啶為基礎(chǔ)化療的療效及毒副作用的關(guān)聯(lián)性。
　　[方法]
　　收集362例胃癌患者的外周血標(biāo)本，應(yīng)用基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時(shí)間質(zhì)譜技術(shù)(Matrix-assistedlaserdesorption/ionizationtime-

3、of-flightmassspectrometry，MALDI-TOFMS)對(duì)MTHFR、DPD及OPRT基因上9個(gè)SNPs(rs1801131、rs1801133、rs2274976、rs1801159、rs1801160、rs2297595、rs56160474、rs1801019、rs2242247)位點(diǎn)進(jìn)行基因分型，比較不同基因型的胃癌患者對(duì)氟尿嘧啶為基礎(chǔ)化療的療效及毒副作用的差異。
　　應(yīng)用SHEsis在線軟件(http

4、：//analysis.bio-X.cn/myAnalysis.php)分析所收集標(biāo)本是否符合HW平衡(Hardy-Weinbergequilibrium，HWE)，并進(jìn)行連鎖不平衡(Linkagedisequilibrium，LD)檢驗(yàn)，同時(shí)進(jìn)行單倍型的構(gòu)建及分析。SAS9.1.3。統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行基因型x2檢驗(yàn)和非條件logistic回歸分析。
　　[結(jié)果]
　　MTHFR基因rs1801131及rs2274976位點(diǎn)的

5、基因型與胃癌患者對(duì)氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療療效密切相關(guān)。其中，rs2274976G/G(x2=22.7，p<0.001)及rs1801131A/A(x2=14.3，p=0.008)基因型在化療有效組中比例更高。而rs2274976A等位基因(G/A和A/A)攜帶者及rs1801131C等位基因(A/C和C/C)攜帶者化療有效率較低。同時(shí)，與rs1801133C/T基因型相比，rs1801133C/C基因型者化療無(wú)效可能性更低(p=0.048

6、9；OR=0.612；95％CI，0.375～0.998)。單倍型分析(rs1801133、rs1801131、rs2274976)發(fā)現(xiàn)：CAG單倍型在化療無(wú)效組中比例明顯低于有效組(p=0.030；OR=0.719；95％CI，0.534～0.968)，而CCA單倍型在化療無(wú)效組中的比例高于有效組(p<0.001；OR=4.919；95％CI，2.259～10.712)。
　　DPYD基因rs1801159位點(diǎn)的基因型分布與胃癌

7、患者對(duì)氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療療效相關(guān)(x2=8.76，p=0.012)。rs1801159A/A基因型攜帶者化療無(wú)效可能性低于rs1801159G/A基因型者(OR=0.552；95％CI，0.351～0.868；P=0.0101)。單倍型(rs2297595，rs1801159，rs1801160，rs56160474)分析：TGGA單倍型在化療無(wú)效組中比例明顯高于有效組(p=0.047；OR=1.410；95％CI，1.005～1.9

8、80)，而TAGA單倍型在化療有效組中的比例更高(p=0.047；OR=709；95％CI，0.505～0.995)。
　　其他位點(diǎn)的基因型與胃癌患者對(duì)氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療療效無(wú)明顯相關(guān)性。所檢測(cè)的9個(gè)SNPs位點(diǎn)與氟尿嘧啶類藥物引起的毒副作用也無(wú)顯著關(guān)聯(lián)性。
　　[結(jié)論]
　　DPYD及MTHFR基因的多個(gè)SNPs與胃癌化療療效密切相關(guān)，或許可用以預(yù)測(cè)中國(guó)人群中胃癌患者應(yīng)用氟尿嘧啶類藥物化療的療效。
　　[目的

9、]
　　亞甲基四氫葉酸還原酶(Methylenetetrahydrofolatereductase，MTHFR)是調(diào)節(jié)葉酸池的核心酶之一，而葉酸池是維持DNA完整、穩(wěn)定的前提，同時(shí)MTHFR也是5—FU代謝過(guò)程中的關(guān)鍵酶之一，因此國(guó)際上陸續(xù)有研究報(bào)道了MTHFR多態(tài)性與胃癌患者化療敏感性的關(guān)系，其中研究最多的是C677T(rs1801133)，但結(jié)果并不一致。因小樣本的研究結(jié)果會(huì)產(chǎn)生誤導(dǎo)，故本研究擬對(duì)已經(jīng)發(fā)表的MTHFRC677T

10、基因多態(tài)性與胃癌化療敏感性的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，進(jìn)一步評(píng)價(jià)MTHFRC677T基因多態(tài)性與胃癌患者化療敏感性的關(guān)聯(lián)性。
　　[方法]
　　我們檢索了PubMed和Embase數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于MTHFR基因多態(tài)性與胃癌化療敏感性的文獻(xiàn)，運(yùn)用STATA(Version10．0)進(jìn)行Meta分析。
　　[結(jié)果]
　　據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，與胃癌化療敏感性研究相關(guān)的MTHFR基因多態(tài)性有兩種，即C677T(rs1801133)和A1

11、298C(rs1801131)。其中，MTHFRA1298C相關(guān)文獻(xiàn)有2篇，累計(jì)199例胃癌患者，不足以進(jìn)行Meta分析。MTHFRC677T共有6篇研究被納入本次Meta分析，涉及胃癌患者共784例，其中化療有效病例數(shù)為269例，化療無(wú)效病例數(shù)為515例，總化療有效率為34．31％。Meta分析結(jié)果顯示：MTHFRC677T基因型分布與胃癌患者化療敏感性無(wú)明顯關(guān)聯(lián)性(CTvs．CC：OR=1．13，95％CI，0．78～1．64，p=

12、0．509；TTvs．CC：OR=1．84，95％CI，0．55～6．11，p=0．322；CT+TTvs．CC：OR=1．21，95％CI，0．72～2．04，p=0．467：TTvs．CC+CT：OR=1．73，95％CI，0．55～5．48，p=0．348)。此外，我們沒(méi)有發(fā)現(xiàn)研究中存在顯著的異質(zhì)性和發(fā)表偏倚。
　　[結(jié)論]
　　隨著藥物基因組學(xué)的發(fā)展，還需要更多的研究數(shù)據(jù)來(lái)評(píng)價(jià)基因多態(tài)性在藥物療效方面所起的作用。就目