氟尿嘧啶類藥物代謝酶基因單核苷酸多態(tài)性與胃癌化療反應的關聯(lián)性研究.pdf

1、第一章氟尿嘧啶藥物相關多個代謝酶基因SNPs與胃癌化療反應的關聯(lián)性研究
　　[目的]
　　藥物代謝酶參與藥物體內(nèi)的的代謝活化或解毒過程，改變酶活性的基因多態(tài)性可以影響腫瘤化療療效及毒副作用。氟尿嘧啶類藥物是胃癌化療最常用的基礎藥物。本研究旨在檢測氟尿嘧啶類藥物代謝酶MTHFR(Methylenetetrahydrofolatereductase)、DPD(Dihydropyrimidinedehydrogenase)、OPR

2、T(Orotatephosphoribosyltransferase)基因的9個單核苷酸多態(tài)性(Singlenucleotidepolymorphisms，SNPs)位點基因型，闡明其與胃癌患者對氟尿嘧啶為基礎化療的療效及毒副作用的關聯(lián)性。
　　[方法]
　　收集362例胃癌患者的外周血標本，應用基質輔助激光解吸電離飛行時間質譜技術(Matrix-assistedlaserdesorption/ionizationtime-

3、of-flightmassspectrometry，MALDI-TOFMS)對MTHFR、DPD及OPRT基因上9個SNPs(rs1801131、rs1801133、rs2274976、rs1801159、rs1801160、rs2297595、rs56160474、rs1801019、rs2242247)位點進行基因分型，比較不同基因型的胃癌患者對氟尿嘧啶為基礎化療的療效及毒副作用的差異。
　　應用SHEsis在線軟件(http

4、：//analysis.bio-X.cn/myAnalysis.php)分析所收集標本是否符合HW平衡(Hardy-Weinbergequilibrium，HWE)，并進行連鎖不平衡(Linkagedisequilibrium，LD)檢驗，同時進行單倍型的構建及分析。SAS9.1.3。統(tǒng)計分析軟件進行基因型x2檢驗和非條件logistic回歸分析。
　　[結果]
　　MTHFR基因rs1801131及rs2274976位點的

5、基因型與胃癌患者對氟尿嘧啶為基礎的化療療效密切相關。其中，rs2274976G/G(x2=22.7，p<0.001)及rs1801131A/A(x2=14.3，p=0.008)基因型在化療有效組中比例更高。而rs2274976A等位基因(G/A和A/A)攜帶者及rs1801131C等位基因(A/C和C/C)攜帶者化療有效率較低。同時，與rs1801133C/T基因型相比，rs1801133C/C基因型者化療無效可能性更低(p=0.048

6、9；OR=0.612；95％CI，0.375～0.998)。單倍型分析(rs1801133、rs1801131、rs2274976)發(fā)現(xiàn)：CAG單倍型在化療無效組中比例明顯低于有效組(p=0.030；OR=0.719；95％CI，0.534～0.968)，而CCA單倍型在化療無效組中的比例高于有效組(p<0.001；OR=4.919；95％CI，2.259～10.712)。
　　DPYD基因rs1801159位點的基因型分布與胃癌

7、患者對氟尿嘧啶為基礎的化療療效相關(x2=8.76，p=0.012)。rs1801159A/A基因型攜帶者化療無效可能性低于rs1801159G/A基因型者(OR=0.552；95％CI，0.351～0.868；P=0.0101)。單倍型(rs2297595，rs1801159，rs1801160，rs56160474)分析：TGGA單倍型在化療無效組中比例明顯高于有效組(p=0.047；OR=1.410；95％CI，1.005～1.9

8、80)，而TAGA單倍型在化療有效組中的比例更高(p=0.047；OR=709；95％CI，0.505～0.995)。
　　其他位點的基因型與胃癌患者對氟尿嘧啶為基礎的化療療效無明顯相關性。所檢測的9個SNPs位點與氟尿嘧啶類藥物引起的毒副作用也無顯著關聯(lián)性。
　　[結論]
　　DPYD及MTHFR基因的多個SNPs與胃癌化療療效密切相關，或許可用以預測中國人群中胃癌患者應用氟尿嘧啶類藥物化療的療效。
　　[目的

9、]
　　亞甲基四氫葉酸還原酶(Methylenetetrahydrofolatereductase，MTHFR)是調(diào)節(jié)葉酸池的核心酶之一，而葉酸池是維持DNA完整、穩(wěn)定的前提，同時MTHFR也是5—FU代謝過程中的關鍵酶之一，因此國際上陸續(xù)有研究報道了MTHFR多態(tài)性與胃癌患者化療敏感性的關系，其中研究最多的是C677T(rs1801133)，但結果并不一致。因小樣本的研究結果會產(chǎn)生誤導，故本研究擬對已經(jīng)發(fā)表的MTHFRC677T

10、基因多態(tài)性與胃癌化療敏感性的文獻進行Meta分析，進一步評價MTHFRC677T基因多態(tài)性與胃癌患者化療敏感性的關聯(lián)性。
　　[方法]
　　我們檢索了PubMed和Embase數(shù)據(jù)庫中關于MTHFR基因多態(tài)性與胃癌化療敏感性的文獻，運用STATA(Version10．0)進行Meta分析。
　　[結果]
　　據(jù)文獻報道，與胃癌化療敏感性研究相關的MTHFR基因多態(tài)性有兩種，即C677T(rs1801133)和A1

11、298C(rs1801131)。其中，MTHFRA1298C相關文獻有2篇，累計199例胃癌患者，不足以進行Meta分析。MTHFRC677T共有6篇研究被納入本次Meta分析，涉及胃癌患者共784例，其中化療有效病例數(shù)為269例，化療無效病例數(shù)為515例，總化療有效率為34．31％。Meta分析結果顯示：MTHFRC677T基因型分布與胃癌患者化療敏感性無明顯關聯(lián)性(CTvs．CC：OR=1．13，95％CI，0．78～1．64，p=

12、0．509；TTvs．CC：OR=1．84，95％CI，0．55～6．11，p=0．322；CT+TTvs．CC：OR=1．21，95％CI，0．72～2．04，p=0．467：TTvs．CC+CT：OR=1．73，95％CI，0．55～5．48，p=0．348)。此外，我們沒有發(fā)現(xiàn)研究中存在顯著的異質性和發(fā)表偏倚。
　　[結論]
　　隨著藥物基因組學的發(fā)展，還需要更多的研究數(shù)據(jù)來評價基因多態(tài)性在藥物療效方面所起的作用。就目