緩釋型氟尿嘧啶在進展期胃癌術(shù)中的應(yīng)用

1、緩釋型氟尿嘧啶在進展期胃癌術(shù)中的應(yīng)用南 京 大 學(xué) 醫(yī) 學(xué) 院 附屬鼓樓醫(yī)院普通外科,,胃癌的診治現(xiàn)狀,在我國胃癌發(fā)病率高居消化道腫瘤首位年死亡率為 23.86/10萬5年生存率為20%-50%之間早期胃癌診斷率低,胃癌的治療原則,根據(jù)不同分期選擇手術(shù)為主的綜合治療外科根治性切除術(shù)：目前唯一治愈手段化療、放療、介入、中藥治療,國內(nèi)D2手術(shù)現(xiàn)狀： 作者 年份 總例

2、數(shù) 5年生存率%林言箴 2001 3517 37.9郝希山 2004 5641 36.2詹友慶 2004 2561 35.4陳 凜 2007 2335

3、 40.1,,,,,,5年生存率統(tǒng)計,資料來源：中山大學(xué)附屬醫(yī)院 1964-2004年,5年生存率統(tǒng)計,資料來源：中山大學(xué)附屬醫(yī)院 1964-2004年,治療干預(yù)對術(shù)后復(fù)發(fā)的影響,合理的胃切除范圍----局部復(fù)發(fā)↓規(guī)范的淋巴結(jié)清掃----淋巴轉(zhuǎn)移↓新化療藥物和方案----血行轉(zhuǎn)移↓ ？？？ ----腹膜種植？,大宗胃癌病例術(shù)后復(fù)發(fā)類型隨訪,--Yonemura 1998,腹膜轉(zhuǎn)移,腹膜轉(zhuǎn)移

4、分級,腹膜轉(zhuǎn)移分級,日本胃癌處理規(guī)約,P1 接近病灶的腹膜轉(zhuǎn)移 （2年生存率 21%)P2 遠處腹膜少數(shù)轉(zhuǎn)移P3 遠處腹膜多數(shù)轉(zhuǎn)移 (2年生存率 4%）,《第14版日本〈胃癌處理規(guī)約〉的重要變更》中國實用外科雜志 2010 ，30（4 ）：241-246,腹膜轉(zhuǎn)移分級,Gilly分級,法國醫(yī)生Francois N Gilly通過對9個治療中心的370例病人進行回顧性研究，于1994年提出的腹膜轉(zhuǎn)移癌分級方法

5、,Intraperitoneal chemohyperthermia with mitomycin C in dogs. Int J Hyperthermia 1992;8:659-666,腹膜轉(zhuǎn)移的機制研究,經(jīng)典理論：“種子-土壤學(xué)說”、“腫瘤細(xì)胞誘陷學(xué)說”分子基礎(chǔ)：多種粘附分子、癌基因和抑癌基因的復(fù)雜相互作用和鏈?zhǔn)椒磻?yīng),術(shù)后腹膜轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的機理,“種子-土壤”學(xué)說 “種子”→游離癌細(xì)胞 (FCC) “土壤”→腹膜

6、或腹膜間皮下結(jié)締組織,腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞（FCC）,腫瘤浸潤至漿膜面 直接脫落手術(shù)過程中觸摸腫瘤 手套沾染切斷胃腸腔 含癌細(xì)胞消化液污染血管/淋巴管內(nèi)癌栓脫落轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)內(nèi)癌細(xì)胞穿透淋巴結(jié)表面,術(shù)后腹膜轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的機理,免疫學(xué)因素手術(shù)野大量纖維素樣滲出物→“隔離層”術(shù)后機體免疫力下降,分子學(xué)因素?fù)p傷的腹膜富含各種細(xì)胞因子和生長因子CD44和β-1整合素促進腫瘤細(xì)胞粘附于腹膜金屬蛋白酶（MMP7）幫助腫瘤破壞基質(zhì)血管生

7、長因子可能與腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移有關(guān),術(shù)后腹膜轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的機理,術(shù) 中 區(qū) 域 性 緩 釋 化 療,藥物直接作用于癌細(xì)胞，可使腹腔液獲得較高的局部藥物濃度抗癌藥物經(jīng)門靜脈系統(tǒng)吸收入肝，可使可能轉(zhuǎn)移至肝臟的癌細(xì)胞受到高濃度抗癌藥的直接作用能改善腹膜微環(huán)境，不利于癌細(xì)胞種植毒副作用小，對機體免疫沒有影響,,術(shù)后腹腔化療干預(yù)的機會窗理論術(shù)后早期殘留癌細(xì)胞的增殖活躍溫?zé)崤c化療的協(xié)同作用時間依賴性化療藥物的緩釋理論,20,術(shù) 中 區(qū) 域 性 緩

8、 釋 化 療,術(shù) 中---- 手術(shù)減負(fù)后的第一時間化療，抓住最佳化療機會窗，及時抑制因手術(shù)刺激而迅速生長的殘留癌細(xì)胞。區(qū)域性---- 靶向性(器官靶向、細(xì)胞靶向) 提高了藥物的有效性和機體的耐受性， 減少全身不良反應(yīng)。 緩 釋---- 覆蓋多個細(xì)胞增殖周期，尤其對于時間依賴性藥物，將起決定性作用，使之由量變到質(zhì)變！,術(shù) 中 區(qū) 域 性 緩 釋 化 療

9、,22,A,B,C,Gompertz 實體瘤生長曲線,,機會窗,1-2 week,23,手術(shù)帶來的短暫的機會,緩釋型,緩釋型氟尿嘧啶- - 中人氟安,5-FU特點,是胃腸道腫瘤最敏感的化療藥物之一半衰期短、代謝快、作用時問短，靜脈給藥半衰期僅有10～20 min，腹腔灌注也僅能維持6～8 h的有效作用時間細(xì)胞周期特異性藥物，氟尿嘧啶主要作用于細(xì)胞的s期(DNA合成期),緩釋型氟尿嘧啶（中人氟安）,國內(nèi)首創(chuàng)的長效緩釋植入劑，其活性成分

10、為氟尿嘧啶緩慢釋放可達15d以上90%經(jīng)門脈系統(tǒng)進入肝臟進行代謝，毒副作用小,主要適應(yīng)證： 進展期消化道腫瘤根治術(shù)術(shù)中用藥（包括腔鏡手術(shù)） 病種：大腸癌、胃癌、肝癌、食管癌、膽囊癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌次要適應(yīng)證： 以上病種的晚期姑息性手術(shù)術(shù)中用藥； 癌性胸腹水； 失去手術(shù)機會的晚期病人介入治療（影像學(xué)引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺，內(nèi)鏡下植入器植藥 ）,緩釋型氟尿嘧啶（中人氟安）,手術(shù)中、腹腔

11、鏡下播撒或植入：播撒部位為：a.癌床及其附近組織；b.與腫瘤相關(guān)的淋巴結(jié)及附近組織；c.易復(fù)發(fā)部位及回流大血管的根部。,使用方法,推薦劑量：600 — 900 mg需根據(jù)術(shù)中情況及病人個體情況調(diào)整,重點在瘤床、已侵犯組織的剝離面淋巴結(jié)清掃區(qū)域和血管根部周圍,避免撒在吻合口、十二指腸殘端、小腸表面及脈絡(luò)化裸露的血管根部,安全用藥三原則,1.多點：每個點用藥量不超過150毫克2.固定：可用可降解的止血紗布、止血海綿、幾丁糖薄

12、膜、生物膠等材料固定3.放在安全的部位,不良反應(yīng)及處理方法,滲出液增多:常規(guī)放置引流管充分引流；適當(dāng)延長引流時間；撒藥均勻。粘連、梗阻：研究證明與對照組無統(tǒng)計學(xué)差異。不推薦在小腸壁撒藥。吻合口漏：研究證與對照組無統(tǒng)計學(xué)差異。建議：1.不推薦在吻合口給藥；2.吻合器縫合建議加縫幾針；3.加強圍手術(shù)期抗染；4.充分引流防止吻合口浸浴在滲出液中。術(shù)后炎性腸梗阻:消化道腫瘤術(shù)后常見并發(fā)癥。與使用藥物無關(guān)。骨髓抑制、消化道反應(yīng)、脫發(fā)等全

13、身化療常見不良反應(yīng)，術(shù)中區(qū)域性緩釋化療中極少見。,36,畢建威 等.中國腫瘤2007；16（4）：287-8,療效,國際上至今尚未見公開發(fā)表的關(guān)于術(shù)中采用緩釋型氟尿嘧啶腹腔內(nèi)化療對胃癌患者預(yù)后影響的多中心隨機對照研究結(jié)論,日韓胃癌腹腔溫?zé)峄煱藗€臨床研究,五年生存率：實驗組 56.7% ,對照組 41.5%而胃癌切除一周后開始并進行多個周期腹腔化療的兩個臨床試驗未顯示出治療利益。,中人氟安治療胃癌的Meta分析,這項Meta分析共

14、納入7個研究，742例患者,T/C：試驗組 / 對照組,曾林淼,等. 術(shù)中植入緩釋氟尿嘧啶治療胃癌有效性及安全性的系統(tǒng)評價[J]. 中國循證醫(yī)學(xué)雜志. 2013, 13(8): 1001～1007,Meta分析表明中人氟安可降低胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)率，提高生存率,中人氟安可顯著提高進展期胃癌患者的生存率,41,胃腸道惡性腫瘤術(shù)中植入化療粒子臨床應(yīng)用安全從目前資料講，化療粒子植入是目前控制胃腸道惡性腫瘤局部復(fù)發(fā)的一種較好方法其有效性高級別證