糖尿病發(fā)病機(jī)制及逆轉(zhuǎn)

1、知其所以然——糖尿病發(fā)病機(jī)制,Ⅱ型糖尿病最普遍的發(fā)病機(jī)制——細(xì)胞內(nèi)脂肪堆積①,脂肪肝是如何發(fā)展成糖尿病的？,2009年，英國Whitehall Ⅱ研究：對(duì)6500名健康人跟蹤了10年，并定期記錄血糖、胰島素和胰島素敏感性等數(shù)據(jù)。10年期間，部分人先后確診為糖尿病，把確診前幾年的數(shù)據(jù)和未得糖尿病的數(shù)據(jù)做比較。一個(gè)驚人的秘密被揭開：,在糖尿病確診前，血糖早就在偷偷的升高著，明確升高就發(fā)生在確診前兩年。,糖尿病確診前餐后血糖趨勢,血

2、糖的迅速升高期伴隨著轉(zhuǎn)氨酶的升高，這是肝臟功能持續(xù)受損的信號(hào)！,肝內(nèi)脂肪堆積與肝臟功能受損兩者直接相關(guān)。脂肪肝的形成有兩個(gè)重要因素： -甘油三酯積累和炎癥。,（一）脂肪肝的形成,甘油三酯是脂肪的儲(chǔ)存和運(yùn)輸?shù)男问?。有三個(gè)來源：新攝入的、新合成的、 儲(chǔ)藏的。,01 甘油三酯的積累,1、新攝入的：三餐攝入的脂肪，消化吸收后，直接運(yùn)到肝臟、腹部、或皮下儲(chǔ)存起來。甘油三酯是脂肪的儲(chǔ)存和運(yùn)輸?shù)男问健?2、新合成的：①攝入的多

3、余葡萄糖首先在肝臟被轉(zhuǎn)化為糖原。肝臟的糖原庫填滿后，肝臟就合成為脂肪，輸送出肝臟儲(chǔ)存。②另一個(gè)合成脂肪的途徑是通過酒精。大量飲酒導(dǎo)致肝臟生成乙醛，乙醛為合成脂肪提供了最好的原料。,肝臟的糖原庫,多余的血糖,,,轉(zhuǎn)化成脂肪輸送出肝,糖原庫滿,酒精,,肝內(nèi)生成乙醛,,3、儲(chǔ)藏的：饑餓時(shí)，全身脂肪儲(chǔ)備被調(diào)動(dòng)進(jìn)入肝臟。在這里被氧化，提供燃料。,胰高血糖素動(dòng)員全身脂肪,,肝內(nèi)轉(zhuǎn)化成酮體轉(zhuǎn)化成葡萄糖,饑餓時(shí)：,,心腦之外的任何組織利用,,心腦

4、利用,肝臟的脂肪進(jìn)出是一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡系統(tǒng)高密度脂蛋白HDL把脂肪從肝外運(yùn)送至肝臟，脂肪離開肝臟需要蛋白質(zhì)載體VLDL、LDL。,,,HDL,,脂肪肝,VLDL、LDL,肝臟內(nèi)脂肪,肝臟內(nèi)脂肪儲(chǔ)存,,不能送出肝臟,載脂蛋白合成相對(duì)下降,,炎癥反應(yīng)對(duì)脂肪肝形成有很強(qiáng)的促進(jìn)作用。導(dǎo)致炎癥的因素很多，如：動(dòng)物性和高脂飲食引發(fā)的腸漏，鐵過量，肝炎病毒，心理壓力等。高脂、高熱量、動(dòng)物性飲食和酒精是 形成脂肪肝的最主要原因。,02

5、 炎癥,（二）糖尿病前期,胰島素比作鑰匙胰島素的受體就是鎖葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白就是門血糖升高→胰島素（鑰匙）打開鎖（胰島素受體）→信號(hào)傳遞至門（葡萄糖運(yùn)轉(zhuǎn)蛋白），門打開→葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞→血糖下降。,對(duì)于把葡萄糖送進(jìn)細(xì)胞這件事來說：,,,,,,,,肝臟是調(diào)節(jié)血糖的重要器官,血糖下降,,,釋放到血液,,,血糖正常,胰島素,抑制,,肝細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存的糖原或者被運(yùn)動(dòng)的脂肪通過生糖作用轉(zhuǎn)化為葡萄糖,,,,肝細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肝糖原儲(chǔ)存肝細(xì)胞內(nèi),血糖

6、上升,,胰島素,,,肝糖庫滿，轉(zhuǎn)化為甘油三酯運(yùn)出肝外儲(chǔ)存,胰高血糖素,胰島素跟肝細(xì)胞之間的關(guān)系是：胰島素把血糖送進(jìn)肝細(xì)胞并促進(jìn)糖轉(zhuǎn)化為糖原或者脂肪 ；胰島素抑制肝臟細(xì)胞的生糖作用（把糖原和脂肪轉(zhuǎn)化為葡萄糖并釋放到血液）。,肝功能受損和胰島素減敏，胰島素不能有效抑制肝的生糖作用，肝制造更多的葡萄糖進(jìn)入血液，血糖悄悄上升。胰腺必須分泌更多的胰島素才能把血糖壓下來（胰島素阻抗）。,,,,,,,,,糖尿病前期，肝細(xì)胞內(nèi)脂肪不斷堆積,

7、糖尿病前期,這時(shí)我們看到的是： -血糖正常偏高、 -高胰島素血癥、 -轉(zhuǎn)氨酶升高。這些都是肝臟不斷發(fā)出的求救信號(hào)。,肝內(nèi)脂肪堆積 —胰島素減敏 —對(duì)生糖作用抑制↓ —血糖↑ —胰島細(xì)胞功能↑,Diabet Med.2013 Mar,30(3):267-75.,有幾個(gè)細(xì)節(jié)需要注意，他們都和脂肪相關(guān)： 一是肝內(nèi)脂肪抑制肝細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感度一是胰內(nèi)脂肪抑制胰島細(xì)胞分泌

8、胰島素。一是非肝細(xì)胞內(nèi)脂肪抑制本細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感度,（三）糖尿病爆發(fā),當(dāng)肝臟的脂肪越來越多，脂肪肝越來越嚴(yán)重。,肝臟會(huì)把脂肪合成大量的VLDL輸出。其主要的目的地之一便是胰腺。,,大量脂肪進(jìn)入胰島細(xì)胞，會(huì)產(chǎn)生兩個(gè)后果：一是抑制胰島細(xì)胞的功能；二是導(dǎo)致脂毒性胰島細(xì)胞死亡。二者都會(huì)降低胰島素的分泌。,在糖尿病爆發(fā)這個(gè)階段，兩個(gè)過程在相對(duì)發(fā)生：一方面肝臟對(duì)胰島素減敏，造成持續(xù)血糖升高的壓力；另一方面，胰島功能被抑制或胰島細(xì)胞

9、死亡，胰島素分泌下降（胰島功能喪失）。 當(dāng)能夠分泌的胰島素下降到再也不能 控制不斷升高的血糖水位，決堤就發(fā) 生了。這就是臨床上看到的糖尿病。,此類糖尿病的機(jī)制是：細(xì)胞內(nèi)脂肪堆積,當(dāng)細(xì)胞內(nèi)很多脂肪時(shí)，會(huì)阻斷細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞。 即使鑰匙和鎖可以正常工作，門也打不開。 葡萄糖進(jìn)入不了細(xì)胞，在血液中累積。肝內(nèi)脂肪過多，對(duì)胰島素抑制生糖作用不敏感， 肝細(xì)胞過度生糖，血糖升高。胰腺內(nèi)脂肪抑制

10、胰島細(xì)胞分泌胰島素。脂毒性導(dǎo)致胰島細(xì)胞死亡,（四） 糖尿病的逆轉(zhuǎn),細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性受細(xì)胞內(nèi)脂肪的影響。逆轉(zhuǎn)糖尿病的關(guān)鍵是去除細(xì)胞內(nèi)的脂肪！！,可以預(yù)見，這種膳食攝入絕對(duì)逆轉(zhuǎn)不了糖尿病,逆轉(zhuǎn)糖尿病關(guān)鍵就是減少細(xì)胞內(nèi)的脂肪。,細(xì)胞內(nèi)的脂肪會(huì)抑制胰島素信號(hào)傳遞，形成胰島素抵抗；胰腺里的脂肪抑制胰島素的產(chǎn)生；結(jié)果是血糖居高不下，細(xì)胞是餓的！,胰膽分流手術(shù),病人部分胃和十二指腸吸收脂肪的部分被切除，吃進(jìn)去的脂肪和卡路里不能被吸收

11、，身體被迫消耗自 脂肪，于是細(xì)胞內(nèi)脂肪就消失了。,只要能減少細(xì)胞內(nèi)脂肪，兩個(gè)抑制被逐一拿掉，糖尿病就能逆轉(zhuǎn)。 肝臟脂肪受影響最快。首先發(fā)生的是肝臟脂肪下降，肝臟對(duì)胰島素的敏感度恢復(fù)。這時(shí)很多糖尿病患者的空腹血糖可以恢復(fù)正常。,真正的逆轉(zhuǎn)需要看到胰島功能的恢復(fù)（胰島素分泌不再受抑制）。這個(gè)過程需要大約兩個(gè)月的時(shí)間，因?yàn)橐认僦镜臏p少發(fā)生的比較慢。一般患者的胰腺功能都是可以逆轉(zhuǎn)的，除非他的胰島細(xì)胞已經(jīng)被長期的脂肪毒性完全殺死。這

12、時(shí)他的糖尿病在臨床上已經(jīng)不是II型，而變成了I型糖尿病。,低脂純素飲食對(duì)糖尿病的逆轉(zhuǎn),,糖化血紅蛋白HbA1c在開始、11周、22周的變化（用藥無改變）,不手術(shù)消耗細(xì)胞內(nèi)脂肪的方法：谷、豆、蔬、果低脂純素,健康素食基本原則蔬、果、豆、全谷盡量少油，無油烹飪，限制堅(jiān)果避免精致谷類和垃圾食品高纖維、全食物攝入足夠的熱量 -吃飽、多餐、健康零食VB12、VD、ω-3,飲食習(xí)慣，決定后代子孫的興盛與衰敗,飲食有計(jì)劃,

13、飲食沒計(jì)劃,食物正確，營養(yǎng)完整,食物錯(cuò)誤，營養(yǎng)偏差,內(nèi)臟健康,內(nèi)臟病變,子子孫孫 健康長壽事業(yè)有成 累積財(cái)富家運(yùn)昌隆 子孫滿堂,子子孫孫 病痛纏身到處求醫(yī) 家財(cái)散盡家運(yùn)衰敗 人丁單薄,,,,,,,,,糖尿病發(fā)病機(jī)制——②炎癥反應(yīng),造成炎癥反應(yīng)的因素包括動(dòng)物性和高脂飲食引發(fā)的腸漏、鐵過量、以及肝炎病毒、心理壓力等。,炎癥,20年前，科學(xué)家做一個(gè)實(shí)驗(yàn)，受試者進(jìn)食雞蛋、香腸等高脂食物餐后4個(gè)小

14、時(shí)，血管縮張力持續(xù)下降，在第四個(gè)小時(shí)，下降了一半。在隨后的兩個(gè)小時(shí)，縮張功能慢慢回升，但還沒回到實(shí)驗(yàn)開始的狀態(tài)。血管縮張能力的下降意味著血管壁正在變得僵直、腫脹發(fā)炎。,血管壁炎癥實(shí)驗(yàn),腸道是與外部環(huán)境接觸面積最大的組織，鋪開有一個(gè)網(wǎng)球場大，而且都是以單層上皮細(xì)胞，同時(shí)兼顧吸收營養(yǎng)和抵御病原體入侵兩個(gè)方向相反的功能。,腸道與腸漏綜合征,,腸道粘膜又大又薄，而且任務(wù)艱巨，最怕腸漏,腸壁,腸腔,腸上皮細(xì)胞,粘液層,共生菌,,,腸道屏障

15、,→生物屏障→腸道菌群間的平衡,→由胃酸、膽汁、各種消化酶、溶菌酶、粘多糖、糖蛋白和糖脂等化學(xué)物質(zhì)構(gòu)成,→化學(xué)屏障,,→機(jī)械屏障,→由腸道粘膜上皮細(xì)胞、細(xì)胞間緊密連接等構(gòu)成,→免疫屏障→腸相關(guān)免疫細(xì)胞,,腸內(nèi)淋巴系統(tǒng),腸道粘膜屏障完整性的損害（腸漏）是造成細(xì)菌或內(nèi)毒素進(jìn)入血液的主要原因。重要的腸內(nèi)毒素有兩種：內(nèi)毒素和未消化的蛋白質(zhì)碎片。,病從口入-糞毒入血，百病蜂起,健康的腸道屏障像是一面墻，磚塊堆砌出主體，水泥與油漆將縫隙填滿以防

16、潮、防漏。萬一產(chǎn)生裂縫，則漏風(fēng)漏雨！,內(nèi)毒素是腸道內(nèi)某些細(xì)菌破壞后釋放出來的多糖類物質(zhì)。內(nèi)毒素入血后會(huì)誘發(fā)炎癥應(yīng)激反應(yīng)。絕大多數(shù)的免疫反應(yīng)是較輕的，但是是全身性的，也就是系統(tǒng)性的血管壁炎癥。血管壁炎癥會(huì)誘發(fā)動(dòng)脈硬化（心腦血管疾病）、胰島素減敏（II型糖尿?。⒎逝?、脂肪肝、高血壓等慢性病和亞健康狀態(tài)。,慢性無菌性炎癥,另一類毒素是未消化的蛋白質(zhì)碎片。這些物質(zhì)進(jìn)入血液后，被我們的免疫系統(tǒng)識(shí)別，并引發(fā)抗原抗體反應(yīng)。如果總是在腸漏

17、的情況下吃含有某種蛋白質(zhì)的食物時(shí)，我們可能產(chǎn)生對(duì)這種食物的過敏。多半過敏癥或食物不耐受都是這么發(fā)展出來的。,過敏癥或食物不耐受,比較嚴(yán)重的情況是自身免疫疾病。未消化的蛋白質(zhì)碎片和我們身體細(xì)胞的某種抗原相似就會(huì)造成交叉反應(yīng)，使得我們的免疫系統(tǒng)在攻擊外來抗原的同時(shí)，錯(cuò)誤地攻擊了自身的細(xì)胞。自身免疫就好比自己的軍隊(duì)打自己的老百姓，是一種內(nèi)耗性的疾病。典型的自身免疫性疾病包括甲狀腺病變、I型糖尿病、風(fēng)濕、紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、重癥肌

18、無力、強(qiáng)直性脊柱炎，干燥癥等等。,自身免疫疾病,大量攝入動(dòng)物性食物和多油食品，全方位促進(jìn)腸漏的各個(gè)步驟,飽和脂肪,動(dòng)物性食物,膽汁,H2S,腸炎,自身免疫,食物過敏,內(nèi)毒素,心臟病糖尿病脂肪肝,其它過程,腸漏,,,牛磺酸,沃氏嗜膽菌,＋,調(diào)節(jié)腸道功能的健康配料,,,益生元膳食纖維,益生菌,雙歧桿菌,乳桿菌,低聚半乳糖,低聚果糖,聚葡萄糖,低聚異麥芽糖,菊粉,植物源性益生菌,動(dòng)物源性益生菌,另外一項(xiàng)研究：28位受試者