中國(guó)人甲狀腺乳頭狀癌的遺傳易感性研究

1、1,中國(guó)人甲狀腺乳頭狀癌的遺傳易感性研究,王玉龍 嵇慶海復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院頭頸外科 頭頸腫瘤多學(xué)科綜合治療組復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系,背景,,CA Cancer J Clin 2008;58:71–96,1、甲狀腺癌的發(fā)病率逐年升高，2005年上海市甲狀腺癌的發(fā)病率為男性4.21/10萬(wàn)，女性13.99/10萬(wàn)，為女性第7位常見(jiàn)的惡性腫瘤 ；2008年美國(guó)新發(fā)甲狀腺癌373

2、40例，其中男性8930例，女性28410例，甲狀腺癌占女性各種腫瘤的4%，為女性第6位常見(jiàn)的惡性腫瘤 2、甲狀腺癌的病因?qū)W研究為甲狀腺癌的研究熱點(diǎn),研究目的,1、中國(guó)人家族性甲狀腺乳頭狀癌(fPTC)的發(fā)生率和臨床病理特點(diǎn)2、中國(guó)人家族性PTC的易感基因的染色體定位3、候選基因的關(guān)聯(lián)分析解析與PTC發(fā)病相關(guān)的易感基因多態(tài)性和單倍型4、RET基因重排、BRAF基因突變?cè)赑TC中的作用方式和意義,材料與方法,1、145個(gè)連續(xù)性的甲

3、狀腺癌病人的家庭成員接受甲狀腺的常規(guī)檢查----超聲2、一個(gè)21個(gè)家庭成員的家系（2 PTC，1 adenoma, 2 goiters)的連鎖分析----微衛(wèi)星標(biāo)記的全基因組掃描3、XRCC3基因、TPO基因、TSHR基因的多態(tài)性和單倍型與PTC危險(xiǎn)性的關(guān)聯(lián)分析----測(cè)序 4、 125個(gè)甲狀腺乳頭狀癌的腫瘤組織標(biāo)本進(jìn)行BRAF突變和RET重排分析---- PCR測(cè)序,fPTC的臨床病理特點(diǎn),1、乳頭狀甲狀腺癌具有家族聚集性2

4、、在7個(gè)家系中發(fā)現(xiàn)了17個(gè)PTC病人，fPTC的發(fā)生率為11.72% （17/145）3、家族性甲狀腺乳頭狀癌較散發(fā)性甲狀腺癌具有雙側(cè)病變(47.5% V.S. 10%, P < 0.01)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高的特點(diǎn) (82.3% V.S. 48.6%, P < 0.01) 4、與散發(fā)性甲狀腺癌相比，家族性甲狀腺癌是一個(gè)獨(dú)特的臨床團(tuán)體。,結(jié)果,結(jié)果 易感基因的染色體定位,我們發(fā)現(xiàn)在中國(guó)人中：8p23（P=0.

5、03）、14q32.33（P=0.007）、22q12（P=0.03）染色體區(qū)域與多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫或乳頭狀甲狀腺癌在家系中的表型分離呈顯著或極顯著的連鎖關(guān)系,結(jié)果 關(guān)聯(lián)分析,1、XRCC3 基因A6410G allele G 與升高的PTC危險(xiǎn)相關(guān) （4.3% V.S.1.3%, P =0.033，OR 3.580, 95% CI 1.025-12.505）。由 A6410 和C14304 所構(gòu)成的單倍型對(duì)PTC的發(fā)病有保護(hù)性的效果

6、 (P =0.017, OR 2.907,95% CI 1.170-7.224) 2、由TPO基因的G859T 和G1207T所構(gòu)成的單倍型與升高的PTC的危險(xiǎn)性相關(guān)。,XRCC3 基因A6410G,,6410 AA,,,6410 A/G,,6410 GG,XRCC3 基因 C14304,,14304 CC,,14304 C/T,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

7、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,P,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,p,,,PI3K,,p,,PIP2,,p,,p,,PIP3,,p,,,PDK1,,AKT,,308p,,473p,,p,,p,,AKT,,,,PTEN,,,Nucleus,Gene transcription,Cell cycle, proliferation, apoptosis,P21,Bad,,p

8、,,p,,Caspase 9,mTOR,IKKs,GSK3,,Transcription factor,,,,,,,,,,,,,,Shc,Grb2,Sos-1,Ras,,,,p,Ras,,p,,,p,,p,GDP,,p,GTP,Raf-1,,Braf,,,,,p,,p,MEK,,,,p,,Erk,,p,,,,,,,,Braf V600E,K-ras mutation,H4/PTEN,,,,,,,,,RET/PTC,,,,,mutati

9、on,RET+BRAF：60%PTC,RET重排、BRAF突變的意義,RET重排的概率在年齡 < 20 歲的群體最高（50%）在年齡≥ 60 歲的病人中，BRAF突變是唯一一個(gè)被檢測(cè)出的分子改變(81.8%)。當(dāng)在同一腫瘤組織同時(shí)檢測(cè)了RET重排、BRAF突變，發(fā)現(xiàn)這三種分子病理改變可以在同一個(gè)乳頭狀甲狀腺癌的同一個(gè)腫瘤組織內(nèi)同時(shí)檢測(cè)出，該現(xiàn)象在年齡小的病人更容易發(fā)生RET重排、男性、年齡 、多灶性 和晚期的T分類(lèi)為乳頭狀甲

10、狀腺癌側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危險(xiǎn)因素,結(jié)果,,,討論,家族性PTC是一個(gè)獨(dú)立的臨床整體連鎖分析發(fā)現(xiàn)8p23、 14q32.33、 22q12為PTC易感基因的可能定位區(qū)域。Haplotype分析發(fā)現(xiàn)XRCC3基因和TPO基因的單倍型與中國(guó)人PTC的發(fā)病危險(xiǎn)相關(guān)。甲狀腺乳頭狀癌可能是由許多起微小作用的基因相互作用引起的，涉及DNA修復(fù)基因和甲狀腺代謝相關(guān)的基因可能參與到甲狀腺PTC的發(fā)病中。BRAF基因突變(46.4%) + RET

11、重排 （15.4%），靶向治療，術(shù)前診斷，個(gè)體化頸清掃術(shù),,,,,,,TKR,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,P,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,p,,,PI3K,,Growth Factor,,p,,PIP2,,p,,p,,PIP3,,p,,,PDK1,,AKT,,308

12、p,,473p,,p,,AKT,,,,PTEN,,,Nucleus,Gene transcription,Cell cycle, proliferation, apoptosis,P21,Bad,,p,,p,,Caspase 9,mTOR,IKKs,GSK3,,Transcription factor,,,,,,,,,,,,,,Shc,Grb2,Sos-1,Ras,,,,p,Ras,,p,,,p,,p,GDP,,p,GTP,Raf-

13、1,,Braf,,,,,p,MEK,,,,Erk,,p,,,,,,,,,ATP 競(jìng)爭(zhēng)性激酶抑制劑,,抗體,,小分子抑制劑,,,Sorafenib,,Bevacizumab Avastin,,rapamycin,,Gleevec,Gefitinib,,AZD6244,,,,,,,,感謝,病人和志愿者國(guó)家自然基金、上海市科委自然基金、登山行動(dòng)計(jì)劃基礎(chǔ)研究重點(diǎn)項(xiàng)目復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)院遺傳工程國(guó)家 重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、現(xiàn)代人類(lèi)學(xué)教