雙膦酸鹽治療推薦

1、SRE是MM患者的一個嚴重問題,SRE,骨相關事件.a. 21-monthdata (including osteolytic lesions) except for surgical intervention and spinal compression, for which only 9-month data are available from placebo arm of randomized study.BerensonJ

2、R, et al. J Clin Oncol. 2019;16:593-602.,N=179,51%,37%,34%,3%,5%,,雙膦酸鹽（BP）,SaadF, et al. Eur Urol. 2019;45(1):26-34.,骨,前體細胞,成熟的破骨細胞,前列腺素和其他因子,骨并發(fā)癥,雙膦酸鹽,抑制遷移,誘導凋亡,BP用于MM患者的雙盲臨床試驗,,BP = 雙膦酸鹽; CLO = 氯屈膦酸; IBN = 伊班膦酸; IV = 靜

3、脈用藥; MM = 多發(fā)性骨髓瘤; NE = 未評估; PAM = 帕米膦酸; PO = 口服; ZOL = 唑來膦酸.a MM患者數。b SRE包括新的溶骨性病變、 脊椎和非脊椎骨折以及需要對骨進行放療或手術治療。c 事后分析顯示，進入研究時無脊椎骨折的患者中，接受CLO治療患者的生存期(中位生存期為23個月)較安慰劑組顯著延長。d PAM組中更晚期疾病患者的生存期顯著延長(中位生存期分別為21和14個月；經校正基線血清?2-

4、微球蛋白和東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)后P = .041 )e 在基線骨特異性堿性磷酸酶水平升高的患者亞組中， ZOL的生存獲益好于PAM。Adapted from Terpos E, et al. Ann Oncol. 2009;20:1303-1317. Additional data from Gimsing P, et al. Lancet Oncol. 2019;11:973-982.,,Morgan GJ, et al. La

5、ncet. 2019;376(9757):1989-2019.,有利于ZOL,有利于 PAM,,,,,,風險比（ZOL 4 mg vs PAM）,ZOL在MM患者中減少SRE的有效性與PAM相當,MRC骨髓瘤IX：設計,,,,,,,,,,適合移植患者,氯屈膦酸CVAD,唑來膦酸CVAD,氯屈膦酸C-TD,唑來膦酸C-TD,MEL-200ASCT,–Thal,+Thal,不適合移植患者,氯屈膦酸MP,唑來膦酸MP,氯屈膦酸

6、C-TDa,唑來膦酸C-TDa,最大應答,–Thal,+Thal,主要終點: PFS, OS, ORR次要終點: 至首次發(fā)生SRE的時間, SRE發(fā)生率, 安全性和QoL唑來膦酸 (4 mg IV q 3-4 wk); 氯屈膦酸 (1,600 mg/d PO),CVAD,環(huán)磷酰胺(500 mg第1、5和15天口服),長春新堿(0.4 mg/d 第1-4天靜脈注射),多柔比星(9 mg/m2/d第1-4天),地塞米松(40 mg/

7、d 第1-4、13-15天口服，每周3次); C-TD,環(huán)磷酰胺(500 mg第1、9和15天口服), 沙利度胺(100-200 mg/d),地塞米松(40 mg/d第1-4、12-15天口服，每周3次); C-TDa是C-TD除了沙利度胺50-200 mg/d,地塞米松20 mg/d第1-4、15-18天，每周4次外的; MP,美法侖(7 mg/m2),潑尼松龍(40 mg)口服4天; Thal, 沙利度胺 (50 mg/d); P

8、FS, 無疾病進展生存率; ORR, 總體應答率; OS, 總體生存率, SRE, 骨骼相關性事件; QoL, 生活質量。,N = 1,960,隨機,隨機,隨機,隨機,繼續(xù)治療至疾病進展,Morgan et al.ASCO 2019 abs 8021,P < .00002,P = .37,發(fā)生SRE的患者, %,P < .0001,P = .070,P < .001,P = .040,P = .29,縮寫: CLO,

9、氯屈膦酸; SRE, 骨骼相關性事件; ZOL, 唑來膦酸. SRE定義為椎骨骨折、其他骨折、脊髓受壓及需放射或外科手術治療的骨性疾病或者出現新發(fā)的溶骨性病灶。Morgan GJ, et al. Lancet Oncol. 2019;12(8):743-752.,MRC骨髓瘤IX— 與CLO相比，ZOL降低各種類型SRE,除HCM外的任何SRE,放療,新病灶,骨手術,脊椎骨折,其他骨折,脊椎壓迫,35.3,27,21.6,9.7,

10、4.7,5.9,5,9,5.1,6.7,4.6,1.9,1.3,MRC骨髓瘤IX： ZOL在維持治療期間對SRE的減少優(yōu)于CLO,Davies F, et al. ASCO 2019. Abstract 8011.,,,MRC骨髓瘤IX： 與CLO相比， ZOL降低SRE，無論基線時是否存在骨病,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,72,,,縮寫: CLO, 氯屈膦酸; SRE, 骨骼相關性事件; ZO

11、L, 唑來膦酸. SRE定義為椎骨骨折、其他骨折、脊髓受壓及需放射或外科手術治療的骨性疾病或者出現新發(fā)的溶骨性病灶。,基線時有骨病,基線時無骨病,,,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,距離隨機化的時間，月,累積發(fā)生率函數,SREs/患者,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,72,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,距離隨機化的時間，月,累積發(fā)生率函數,SREs/患者,CLO,ZOL,C

12、LO,ZOL,突顯治療所有患者的重要性，無論是否發(fā)生骨骼病變,Morgan et al.EHA 2019 abs 0562,43%34%,P = .0038,17%,9%,P = .0068,Cochrane薈萃分析,Mhaskar R, et al. Cochrane Database Syst Rev.2019;5:CD003188.,在MM患者中使用雙膦酸鹽可減少病理性椎骨骨折、SRE和疼痛。假設未經治療的情況下椎骨骨折的

13、風險為20%-50%，在1名MM患者中預防椎骨骨折的發(fā)生應治療8-20名患者。假設未經治療的情況下疼痛緩解的風險為31%-76%，在1名MM患者中減少疼痛應治療5-13名患者。未經治療的情況下發(fā)生SRE的風險為35%-86%，在1名MM患者中預防SRE的發(fā)生應治療6-15名患者。無證據表明某種含氮雙膦酸鹽（ZOL、PAM、IBA）更具優(yōu)勢。然而，ZOL在改善OS方面優(yōu)于安慰劑和CLO。,IMWG指南 2019：何時開始BP

14、治療？,Terpos E, et al. J Clin Oncol. 2019;inpress.,接受抗骨髓瘤治療的患者，無論常規(guī)影像學存在（A級）或不存在（B級）溶骨性病變，均應開始雙膦酸鹽治療；存在骨髓瘤所致的骨質疏松（A級）或骨量減少（C級）的患者也應開始雙膦酸鹽治療。靜脈ZOL和PAM在減少MM患者SRE方面顯示出相似的療效，被推薦用于預防活動性MM患者SRE的發(fā)生（A級）。相較于CLO，靜脈ZOL被優(yōu)先推薦，因其在預

15、防SRE方面更有效（A級）,雙膦酸鹽抗腫瘤效應的臨床證據,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,類別,CLO,PLA,患者, %,CLO 事件,Logrank 方差O-E O-E,事件年發(fā)生率比值,比值 (95% CI)CLO:PLA,減少%,0,0.5,1.0,1.5,2.0,基線椎骨,無骨折骨折總體,74.096.687.9

16、,92.593.192.9,–15.36.4–8.9,31.054.185.1,39–139.9,McCloskey EV, et al. Br J Haematol.2019;113(4):1035-1043.,CLO改善MM患者亞組的OS,有利于CLO,不利于CLO,CLO vs 安慰劑用于MM患者的前瞻性研究兩治療組患者中位OS相似（34 vs 36個月；P=0.3

17、8）基線無椎骨骨折的患者（n=153）中，CLO顯著改善OS(59 vs 37個月；P=0.004),,MRC骨髓瘤IX— ZOL通過潛在抗腫瘤機制顯著延長MM患者生存期,縮寫: CLO, 氯屈膦酸; ZOL, 唑來膦酸. * Log-rank, 按治療方式分層.a 校正治療方案（強化與非強化）的Kaplan-Meier分析.,處于危險的患者數：,ZOL,981,806,675,418,222,79,3,CLO,979,776,6

18、42,399,208,69,0,Morgan et al.ASCO 2019 abs 8021,在治療≥2年的患者中，與CLO相比，ZOL顯著改善OS,MorganG, et al . Blood2019;119:5374-83.,ZOL改善MM患者OS獨立于SRE的減少,風險降低,危險比 (ZOL vs CLO),,,,,,,,,,,,,,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,1.4,1.6,1.8,2,,P 值,,,,,.

19、0118,0.842,16%,OS,.0179,12%,,,0.883,PFS,與CLO相比，ZOL顯著降低死亡相對風險16%(HR = 0.842; 95% CI = 0.736, 0.963; P = .0118),Morgan et al.ASCO 2019 abs 8021,,,.0178,0.850,15%,(經SRE校正),有利于 ZOL,有利于 CLO,IMWG指南2019：治療持續(xù)時間,對于全部活動性MM患者，雙膦酸鹽

20、應間隔3-4周給藥（A級）。在接受>2年雙膦酸鹽治療的患者中，ZOL改善OS和減少SRE的療效優(yōu)于CLO；因此對于未獲得CR或vgPR的患者應持續(xù)給藥直至進展，并在復發(fā)時繼續(xù)給藥（B級）。PAM無類似證據。對于處于CR/vgPR的患者，BP治療的最佳持續(xù)時間尚不明確；專家同意給予BP至少12個月直至24個月而后由醫(yī)師自行決定（D級；專家共識）。,Terpos E, et al. J Clin Oncol. 2019;i

21、npress.,IMWG指南2019：無癥狀的骨髓瘤 & MGUS,雙膦酸鹽被推薦用于低、中危無癥狀的MM如果DXA掃描確認骨質疏松，劑量與骨質疏松癥患者相同（C級）。對于高危無癥狀的MM，如果不能區(qū)分MM相關還是年齡相關的骨質喪失，治療醫(yī)師應考慮使用與癥狀性MM相同的雙膦酸鹽劑量和用法，尤其是對于存在異常MRI的患者（D級，專家共識）。雙膦酸鹽被推薦用于MGUS中骨質疏松的治療，劑量與用于骨質疏松癥患者相同（C級）。MGU

22、S患者應考慮DXA掃描，因其相較于同年齡段的對照組骨相關事件報道增加（B級）。,Terpos E, et al. J Clin Oncol. 2019;inpress.,唑來膦酸與帕米膦酸均耐受性良好,常見不良事件包括骨痛、惡心、乏力、發(fā)和嘔吐（無論是否與研究藥物有關）感染、關節(jié)痛/肌痛、血細胞減少、發(fā)熱、眼病、電解質紊亂和注射部位反應（研究藥物相關）ZOL 4mg組和PAM 90mg組的腎臟安全性特征無顯著差異對腎功能的影響

23、取決于劑量和輸注頻率病例具有一過性和可控性,Rosen LS, et al. Cancer.2019;98(8):1735-1744..,MRC骨髓瘤IX：雙膦酸鹽的不良反應,Morgan et al.ASCO 2019 abs 8021,,,,,,IMWG指南2019：腎衰患者,輕、中度腎功能不全的患者（CrCl：30-60mL/min）應接受ZOL或CLO減量治療。推薦不改變ZOL的輸注時間。輕、中度腎功能不全的患者接受PAM

24、時應輸注4小時。CrCl<30mL/min的患者不推薦接受PAM和ZOL治療出現腎臟問題的患者應停用雙膦酸鹽，直至CrCl恢復到基線值±10%,TerposE, et al. J Clin Oncol. 2019;inpress.,,,,,根據CrCl調整BP劑量,Terposet al. Ann Oncol 2009;20:1303-17,ONJ的防治,,,ONJ的臨床表現和診斷,ONJ的診斷,恰當的評估和口腔

25、護理6周后無愈合跡象無下頜轉移或放射性骨壞死證據,Weitzman R, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2019;62(2):148-152.,ONJ：特征,Weitzman R et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2019;62:148. Zervas K et al. Br J Haematol. 2019;134:620.,,抗生素預防可顯著

26、降低ONJ的發(fā)生率,與未采取預防措施的患者相比，抗生素預防顯著降低在BP治療期間接受高危牙科操作患者的ONJ發(fā)生率（0% vs 15%，P=0.012）,Montefusco V, et al . Leuk Lymphoma. 2019;49(11):2156-2162.,,,經驗更新（1）,238名患者至少接受一劑ZOL僅接受ZOL至少在第一次接受ZOL6個月后存活從2019年開始采取預防措施所有患者均由1名經驗豐富的頜面部

27、專家和1名牙科醫(yī)師進行ONJ評估所有患者中位隨訪3年（0.5-11年）中位輸注ZOL17次（1-107次）,25名患者發(fā)生ONJ,10.5%,經驗更新（2）,發(fā)生ONJ的患者ZOL中位輸注25次（6-79次），未發(fā)生ONJ的患者中位輸注15次（P<0.001）發(fā)生ONJ的患者中位相對劑量強度（RDI）為1次/5周，未發(fā)生ONJ的患者RDI為1次/8周（P<0.001）ZOL首次輸注至發(fā)生ONJ的中位時間為30個月

28、（6-122個月）,ONJ的累積發(fā)生率,導致因MM死亡的一項競爭性事件,死亡的累積發(fā)生率,ONJ的累積發(fā)生率,Months,With event,0 20 40 60 80 100 120,0.0 0.2 0.4 0.6 0.8,62%（60/97）的患者ONJ治愈且未復發(fā)12

29、名患者（12%）治愈后復發(fā)25名患者（26%）在至少9個月的隨訪期間ONJ未獲治愈12名患者中的6名在雙膦酸鹽再次給藥后ONJ復發(fā)與自然發(fā)生ONJ的患者相比，牙科手術引起的ONJ患者痊愈后再次給予BP較少出現復發(fā)或不能治愈的病變（p=0.007）,,骨髓瘤中ONJ的自然病程,ONJ治愈率約,Badros et al. J Clin Oncol 2019;26:5904-9,75%,,ONJ的治療,,,,,,,,,,各階段治療

30、推薦,第1階段：患者無癥狀且無感染證據:,抗生素口腔沖洗,按季度臨床隨訪,患者教育及重新審查繼續(xù)雙膦酸鹽治療的指征,第2階段：出現感染相關證據，即骨外露區(qū)域出現疼痛和紅斑伴或不伴膿液排出,廣譜口服抗生素抗生素口腔沖洗止痛,表面清創(chuàng)以減輕軟組織刺激,第3階段：疼痛、感染以及一種或以上的下列情況：病理性骨折、口外瘺管或骨質溶解擴展至下緣,抗生素口腔沖洗,抗生素治療和止痛,手術清創(chuàng)/切除以獲得感染和疼痛更長期的緩解,American As

31、sociation of Oral and Maxillofacial Surgeons.J Oral Maxillofac Surg. 2019;65:369-376.,IMWG指南2019：BP和ONJ（1）,應采取預防措施以避免ONJ的發(fā)生?；颊邞邮苋娴目谇粰z查并學習口腔衛(wèi)生知識（C級；專家共識）?，F有的口腔疾病應在開始雙膦酸鹽治療前進行處理（ C級；專家共識）。雙膦酸鹽治療開始后，應避免不必要的侵入性牙科手術并至少每年

32、一次監(jiān)測口腔衛(wèi)生狀況（C級）?；颊叩目谇恍l(wèi)生狀況應由內科或牙科醫(yī)師進行監(jiān)測（D級；專家共識）。如有必要應謹慎處理口腔疾患（C級）。,IMWG指南2019：BP和ONJ（2）,如需進行侵入性牙科手術，應考慮暫時停止雙膦酸鹽治療（D級）。專家共識推薦在侵入性牙科手術（拔牙、種植牙和下頜骨手術）之前和之后停用雙膦酸鹽90天。ONJ的初始治療應包括停用雙膦酸鹽直至痊愈（C級）。何時重啟雙膦酸鹽治療尚無定論，在前瞻性長期研究結果出現前應視患者