雙膦酸鹽類抗骨質疏松藥物的合成工藝研究.pdf

1、雙膦酸鹽類化合物是一種重要的治療骨質疏松癥藥物，口服或靜脈注射給藥，用于治療骨質疏松癥、變形性骨炎癥、惡性腫瘤骨轉移引起的高鈣血癥和骨痛等。在參考文獻的基礎上，論文以典型雙膦酸鹽類抗骨質疏松藥物的合成工藝為目標，研究了典型雙膦酸鹽類化合物帕米膦酸二鈉、利塞膦酸鈉、唑來膦酸及其中間體的合成及工藝過程。用IR，<'1>H NMR及MS等有機光波譜確證了帕米膦酸二鈉、利塞膦酸鈉、唑來膦酸及關鍵中間體的結構，并對反應機理進行了分析，為雙膦酸鹽類

2、化合物的工業(yè)化生產工藝提供了理論依據和可行的工藝參數組合。 帕米膦酸二鈉屬于第二代雙膦酸鹽類骨質疏松癥藥物。以β-丙氨酸為原料，研究了溶劑法、熔融法合成帕米膦酸，再經堿中和、重結晶得帕米膦酸二鈉的工藝過程。在溶劑法路線中重點實驗論證了溶劑的選擇，以甲苯替代毒性較大的氯苯，確定了較佳工藝參數組合，以熔融法生產工藝合成帕米膦酸二鈉的總收率達27.9％。 利塞膦酸鈉是第三代雙膦酸鹽類藥物中首先上市的骨吸收抑制劑藥物，以3-乙酰

3、基吡啶為原料，經Wingerodt-kindler反應，水解、酸化得到其關鍵中間體3-吡啶乙酸鹽酸鹽，確定了較佳工藝參數組合：反應溫度為120℃，3-乙酰吡啶：嗎啡啉=1：1.1，3-乙酰吡啶：升華硫=1：1，反應收率達78.3％。確定了合成利塞膦酸鈉較佳工藝參數組合：以吡啶為溶劑，反應溫度70～80℃，反應時間為3.5 h。產品總收率達18.8％。 唑來膦酸是近年上市的異環(huán)型第三代雙膦酸類治療高鈣血癥藥物。研究了以咪唑、氯乙酸