雙膦酸鹽類藥物的臨床應(yīng)用

1、河北醫(yī)科大學(xué)生物中心,歡迎專家光臨學(xué)術(shù)交流會(huì),雙膦酸類(Bps)藥物的臨床應(yīng)用,Bps的定義,Bps是無機(jī)的焦磷酸鹽（PPi）的有機(jī)的類似物，是以兩個(gè)P-C鍵連接在同一碳原子上而形成的以P-C-P為特征的有機(jī)化合物。,Bps的分類,根據(jù)抗骨吸收強(qiáng)度及分子結(jié)構(gòu)可分為兩類：含氮的雙膦酸鹽（N-Bps）:帕米膦酸鈉、阿侖膦酸鈉、 利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉、唑來膦酸非含氮的雙膦酸鹽（NN-Bps）：

2、依替膦酸鈉、氯屈膦酸鈉,Bps的合成歷史,1865年：第一次由德國化學(xué)家合成；1968年：依替膦酸鹽合成；1969年：氯屈膦酸鹽合成；1978年：帕米膦酸鹽合成；,焦磷酸鹽,O O O R O O P O P O O P C P O

3、 O O O R O,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,BPs和PPi的結(jié)構(gòu)比較,雙膦酸鹽,,,Bps的名稱演變,“二”和“雙”的問題 disphosphonates 二膦酸鹽 國外1979年以前使用 bisphosphonates 雙膦酸鹽 國外1979年以后使用

4、 90年代以后，國際會(huì)議全用此名稱國內(nèi)至今沒有統(tǒng)一，雙膦酸鹽和二膦酸鹽混合使用“磷”和“膦”的問題 PPi 為無機(jī)的磷酸化物，故應(yīng)寫成“磷”字 Bps 為有機(jī)的膦酸化物，故應(yīng)寫成“膦”字，而不能寫成“磷”字,Bps發(fā)展史上的重大轉(zhuǎn)折,側(cè)鏈中引入氨基側(cè)鏈中的氮原子至關(guān)重要一定范圍內(nèi)的側(cè)鏈長度側(cè)鏈中含有環(huán)狀結(jié)構(gòu),Bps發(fā)展史上的重大轉(zhuǎn)折,R’ 和R’’側(cè)鏈上各加入一個(gè)氯原子——氯屈膦酸鈉R’’側(cè)鏈上加入一個(gè)氨基

5、——帕米膦酸鈉R’’側(cè)鏈碳鏈延長，含四個(gè)碳，再加入一個(gè)氨基——阿侖膦酸鈉R’’側(cè)鏈上引入含氮原子的吡啶環(huán)——利塞膦酸鈉R’’側(cè)鏈上引入含兩個(gè)氮原子的咪唑環(huán)——唑來膦酸鈉將帕米膦酸氨基上的氮二甲基化后形成奧帕膦酸鹽，在奧帕膦酸鹽的基礎(chǔ)上，在氮原子上引入一個(gè)飽和莛鏈——伊班膦酸鈉,O CH3 OO P C P O O OH O,,,,,,,,,,,,,,,,,依替

6、膦酸鹽的結(jié)構(gòu)式,O CI OO P C P O O CI O,,,,,,,,,,,,,,,,,氯屈膦酸鹽的結(jié)構(gòu)式,O (CH2)2 OO P C P O O OH O,,,,,,,,,,,,,,,,帕米膦酸鹽的結(jié)構(gòu)式,,,NH2,O

7、 (CH2)3 OO P C P O O OH O,,阿侖膦酸鹽的結(jié)構(gòu)式,NH2,O CH2 OO P C P O O OH O,利塞膦酸鹽的結(jié)構(gòu)式,N,O CH2

8、 OO P C P O O OH O,唑來膦酸鹽的結(jié)構(gòu)式,N,N,O (CH2)2 OO P C P O O OH O,伊班膦酸鹽的結(jié)構(gòu)式,N,,,CH3,(CH2)4,,CH3,Bps在生物醫(yī)學(xué)方面的

9、發(fā)展簡史,Bps作用強(qiáng)度比較,,,,,,,,,,,,,,,The data is from the American Association for Cancer Research,Etidronate,Clodronate,Pamidronate,Risedronate,Alendronate,Ibandronate,Zoledronate,1,10,100,1000,10000,50000,100000,,Bps的

10、作用,理化作用：與PPi類似 抑制磷酸鹽的形成 減緩磷酸鈣的溶解 防止鈣鹽聚集,,,抑制異位鈣化核醫(yī)學(xué)骨骼示蹤劑,生物學(xué)作用：抑制骨吸收 抗腫瘤作用 抑制尿路結(jié)石和牙石的產(chǎn)生 抑制異位鈣化,Bps的作用機(jī)制,在組織水平的作用機(jī)制對(duì)骨吸收的抑制主要是對(duì)骨重建或骨轉(zhuǎn)換的抑制，表現(xiàn)為骨密度的增高、

11、骨生化指標(biāo)的下降骨密度增高大約于4%-8%骨吸收指標(biāo)最先下降，2個(gè)月達(dá)到最低水平，骨形成指標(biāo)出現(xiàn)稍晚，6個(gè)月時(shí)達(dá)到最低水平,Bps的作用機(jī)制,在細(xì)胞水平的作用機(jī)制Bps主要作用于進(jìn)行骨吸收的破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞作用于破骨細(xì)胞：主要是抑制破骨細(xì)胞的活性、活化或誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的凋亡。作用于成骨細(xì)胞：主要通過成骨細(xì)胞間接作用于破骨細(xì)胞，抑制破骨細(xì)胞的活性，達(dá)到抗骨吸收的作用。,Bps的作用機(jī)制,在分子水平上的作用機(jī)制N-Bps抑制蛋白

12、異戊烯化，通過甲羥戊酸鹽通道誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的凋亡NN- Bps代謝成ATP類似物質(zhì)及其他,Bps的藥代動(dòng)力學(xué),吸收：口服Bps的吸收主要在胃腸道 在動(dòng)物和人體都非常低，吸收率一般為1%左右分布：吸收后主要沉積于骨骼，不沉積于其他器官半衰期：在血漿期半衰期很短，為1小時(shí) 在骨內(nèi)的半衰期很長，最長的可達(dá)10年排泄：主要通過腎臟排泄，且腎臟清除率很高,Bps的毒理學(xué),●Bps對(duì)機(jī)體毒性很

13、低●無致畸、致突變和致癌作用●對(duì)生長發(fā)育期的動(dòng)物和生長期兒童的骨骼毒性作用主要表現(xiàn) 在長骨干骺端成棒狀畸形，骨質(zhì)硬化●對(duì)骨骼以外的器官和組織的毒性，最快發(fā)生變化的是腎臟●口服N- Bps可引起胃腸道炎癥性改變● Bps的急性毒性反應(yīng)是低鈣血癥●有些Bps（帕米和唑來）可引起ONJ（下頜骨壞死）,Bps的臨床應(yīng)用,●高鈣血癥●惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移性疼痛●骨質(zhì)疏松癥● Paget病●異位鈣化●成骨不全●高雪氏病●骨

14、性關(guān)節(jié)炎●骨纖維異常增殖癥●原發(fā)性高草酸鹽血癥●骨血管瘤,●抑制骨吸收，提高骨密度●抑制骨痛●降低骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),BPS治療骨質(zhì)疏松的療效,●使用阿侖膦酸鈉3年以上能降低有脊柱骨折史者脊柱、髖部和腕部骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)約50%，降低無脊柱骨折史者脊柱骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)約48%●使用伊班膦酸鈉3年以上能降低脊柱骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)約50%●使用利塞膦酸鈉3年以上能降低有脊柱骨折史者脊柱骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)約41-49%和非脊柱骨折發(fā)生率36%●使用唑來

15、膦酸3年以上能降低有脊柱骨折史者脊柱骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)約65%和非脊柱骨折發(fā)生率53%,BPS治療骨質(zhì)疏松的療效,《防治骨質(zhì)疏松中國白皮書》主編 上海華東醫(yī)院朱漢民教授指出： BPS是一類治療骨質(zhì)疏松提高骨強(qiáng)度的藥物，同時(shí)也具有抑制異位鈣化的作用，在治療骨質(zhì)疏松癥的長期應(yīng)用中有助于阻止骨質(zhì)增生，抑制骨痛,BPS溶化骨質(zhì)增生的作用,中南大學(xué)湘雅一醫(yī)院李康華、雷光華教授在《中國微創(chuàng)與骨科雜志》上發(fā)表的《骨質(zhì)疏松與骨關(guān)節(jié)炎的相關(guān)性研

16、究進(jìn)展》指出： 雖然OP和OA還沒有被清楚的闡明，但臨床治療研究表明——對(duì)OP治療有效的藥物被認(rèn)為對(duì)OA同樣有效，對(duì)于OP合并OA的患者，臨床醫(yī)師應(yīng)選用對(duì)兩者均有利的方法，例如維生素D和雙膦酸鹽,BPS溶化骨質(zhì)增生的作用,各種Bps的具體適應(yīng)癥批復(fù),依替膦酸鹽：（國外）Paget病、異位鈣化、高鈣血癥 （國內(nèi)）Paget病、異位鈣化、高鈣血癥、骨質(zhì)疏松癥氯屈膦酸鹽：（國外）高

17、鈣血癥、晚期癌癥骨轉(zhuǎn)移疼痛 （國內(nèi)）高鈣血癥、晚期癌癥骨轉(zhuǎn)移疼痛帕米膦酸鹽：（國外）Paget病、高鈣血癥、晚期癌癥骨轉(zhuǎn)移疼痛 （國內(nèi)）Paget病、高鈣血癥阿侖膦酸鹽：（國外）Paget病、骨質(zhì)疏松癥 （國內(nèi)）絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥和老年性骨質(zhì)疏松癥利塞膦酸鹽：（國外）Paget病、骨質(zhì)疏松癥

18、 （國內(nèi)）絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥,各種Bps的具體適應(yīng)癥批復(fù),伊班膦酸鹽：（國外）Paget病、異位鈣化、高鈣血癥、 晚期癌癥骨轉(zhuǎn)移疼痛、骨質(zhì)疏松癥 （國內(nèi)）高鈣血癥、晚期癌癥骨轉(zhuǎn)移疼痛、骨質(zhì)疏松癥唑來膦酸鹽：（國外）高鈣血癥、晚期癌癥骨轉(zhuǎn)移疼痛、骨質(zhì)疏松癥

19、 （國內(nèi)）高鈣血癥、晚期癌癥骨轉(zhuǎn)移疼痛注：伊班膦酸鈉是目前所有雙膦酸鹽類藥物中批復(fù)適應(yīng)癥最廣的一類藥物。,各種Bps的副作用,依替膦酸鹽：●胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉）、食管炎、消化性潰瘍●抑制骨礦化，導(dǎo)致骨軟化癥，易于出現(xiàn)病理性骨折，●血磷明顯增高，●味覺一過性喪失氯屈膦酸鹽：●口服劑型上消化道癥狀同依替膦酸鹽●劑型主要表現(xiàn)為低血鈣、上感樣癥狀、骨骼肌肉酸痛、可引起腎損害,各種B

20、ps的副作用,帕米膦酸鹽：上感樣癥狀（發(fā)熱、骨骼肌肉酸痛） 局部出現(xiàn)血栓性靜脈炎 骨礦化受阻 下頜骨壞死 腎功能損害阿侖膦酸鹽：上消化道癥狀（惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉）、食管炎、 消化性潰瘍、急性上感樣癥狀、眼球鞏膜炎利塞膦

21、酸鹽：同阿侖膦酸鹽,各種Bps的副作用,伊班膦酸鹽：上感樣癥狀（發(fā)熱、骨骼肌肉酸痛） 首次注射時(shí)出現(xiàn)，約5%，無須處理，2-3天后消失， 再次注射時(shí)無此癥狀唑來膦酸鹽：上感樣癥狀（發(fā)熱、骨骼肌肉酸痛）、 急性腎損害、下頜骨壞死注：伊班膦酸鹽是所有雙膦酸鹽類藥物中毒副作用最小的藥物，且是唯一有良

22、好腎臟安全性的藥物，可用于腎功能不全患者。,各種Bps不良反應(yīng)對(duì)照,肌酐升高：依替為8% 氯屈為5% 帕米為2% 伊班<1%,惡心和嘔吐：依替為8% 氯屈為7% 帕米為2%

23、 伊班<1%,急性上感樣癥狀： 阿倫為20% 帕米為16% 伊班為11%,Drug Saf. 1999 Nov;21(5):389-406.,低血鈣是常見的副作用，一般在應(yīng)用BPs應(yīng)注意監(jiān)測血鈣濃度，而嚴(yán)重低血鈣只發(fā)生于合并使用氨基糖甙類抗生素時(shí)，故二藥不能同時(shí)使用。,注射劑型 低血鈣,靜脈應(yīng)

24、用主要含氮的BPs可產(chǎn)生急性期上感反應(yīng)，表現(xiàn)為發(fā)熱、骨骼肌肉疼痛等癥狀Pamidronate的發(fā)生率較高初次可達(dá)30%左右，而Ibandronate的副反應(yīng)發(fā)生率要低的多，一般不超過5%。,30%,5%,注射劑型 上感反應(yīng),,Seminars in Oncology 2001,28(4):49-53,,總體來講BPs的耐受性良好。應(yīng)注意的是，當(dāng)大劑量快速靜脈輸入BPs可導(dǎo)致腎損害。在急性腎毒性實(shí)驗(yàn)中，1mg/kg的伊班膦酸鈉的毒性系數(shù)為

25、1（6支大鼠中僅有一只出現(xiàn)可逆性腎變反應(yīng)），而唑來同樣情況下毒性系數(shù)為3（6支大鼠全部出現(xiàn)急性腎壞死）。,1,3,,注射劑型 腎毒性,,Toxicology,2003,191(2-3):159-167,伊班膦酸鈉的腎臟安全性優(yōu)于唑來膦酸,本研究回顧了伊班膦酸鈉和唑來膦酸治療多發(fā)性骨髓瘤4年的腎臟不良反應(yīng)發(fā)生率●應(yīng)用伊班膦酸鈉的患者腎功能受損的發(fā)生率比唑來膦酸少3倍之多，分別為10.8％和39.1％(p=0.002)（基于血清肌酐水平）

26、●在每個(gè)病人年腎損害的發(fā)生率唑來膦酸組顯著高于伊班膦酸鈉組，2.65vs0.87(p=0.007)（基于腎小球率過濾改變）●這些結(jié)果再次證明了伊班膦酸鈉的安全性，并又一次強(qiáng)化了優(yōu)于其他雙膦酸鹽藥物的特點(diǎn)，尤其適用于已有腎臟問題的多發(fā)性骨髓患者（約55％的MM患者合并有腎臟損害）●在進(jìn)一步進(jìn)行的兩項(xiàng)研究表明，伊班膦酸鈉適用于復(fù)發(fā)和難治性多發(fā)性骨髓瘤患者，而且腎功能已至晚期需要透析的患者對(duì)伊班膦酸鈉依然有良好的耐受性

27、 Abstract 17501 2006 ASCO Annual Meeting,BPs與下頜骨壞死的關(guān)系,●雙膦酸鹽用藥時(shí)間越長，下頜骨壞死(Osteonecrosis of the jaw)發(fā)生率越高●下頜骨壞死的發(fā)生并非雙膦酸鹽藥物共同的不良反應(yīng)，主要是唑來膦酸

28、和帕米膦酸●與原發(fā)腫瘤性質(zhì)有關(guān)，唑來膦酸在治療多發(fā)性骨髓瘤時(shí),ONJ的發(fā)生率最高●一旦發(fā)生ONJ,停用雙膦酸鹽藥物，也不能使疾病逆轉(zhuǎn),ONJ的預(yù)防,●在應(yīng)用BPs藥物前，最好先到專業(yè)口腔門診進(jìn)行檢查，治療相關(guān)口腔疾患，并隨時(shí)保持口腔潔凈●選用雙膦酸鹽藥物時(shí)應(yīng)慎重，如選用唑來膦酸，連續(xù)應(yīng)用的時(shí)間最好控制在一年以內(nèi)，或選用伊班膦酸鈉。如病情需要長時(shí)間治療可選用伊班膦酸鈉或唑來膦酸＋伊班膦酸鈉●在應(yīng)用雙膦酸鹽藥物時(shí)，盡量避免口腔侵入性

29、手術(shù)治療，如拔牙、根管治療等。J Chen Oncol 2005,23(34)8580-7Haematologica 2006,91(7):968-71,警 告,鑒于帕米膦酸和唑來膦酸不斷有引起急性腎壞死的報(bào)道，F(xiàn)DA和歐盟藥品評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu)于2004年底，對(duì)上述兩藥的說明書進(jìn)行了修改，內(nèi)容上增加了腎毒性的警示，于每次用藥前后都應(yīng)進(jìn)行腎功能的監(jiān)測，一旦出項(xiàng)腎功能受損，應(yīng)減量或停藥。,艾本——伊班膦酸鈉注射液,艾本治療骨質(zhì)疏松,每季

30、一“滴”好輕松,伊班膦酸鈉已批準(zhǔn)的適應(yīng)癥,● 1996年治療惡性腫瘤高鈣血癥● 2003年治療和預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（2.5mg每日連續(xù)口服）● 2003年預(yù)防惡性腫瘤骨骼事件● 2004年治療轉(zhuǎn)移性骨疾病● 2005年治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（150mg/片/月）● 2006年治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（3mg/三月一次，I.V）● 2001年艾本治療惡性腫瘤高鈣血癥● 2006年艾本治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移痛● 2009年艾本治療絕

31、經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥,伊班膦酸鈉的作用機(jī)理,● 抑制破骨細(xì)胞活性并誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡● 對(duì)骨質(zhì)疏松病人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物模型均能產(chǎn)生 骨機(jī)械特性增加的正面結(jié)果● 治療和預(yù)防惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移所致的高鈣血癥、 骨痛和病理性骨折● 直接誘導(dǎo)多種腫瘤細(xì)胞凋亡并能抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)分泌● 抑制乳腺癌細(xì)胞和前列腺癌細(xì)胞對(duì)骨質(zhì)的粘附和侵襲作用,艾本三月一次靜脈給藥的安全性和有效性,腰椎BMD 血清CTX 尿CTX

32、1ml伊班膦酸鈉 +2.8% -43.5% -42%2ml伊班膦酸鈉 +5.0% -62.5% -61%安慰劑 -0.04% 無改變 無改變●血清和尿CTX是反映骨吸收的指標(biāo)●研究中顯示靜脈注射伊班膦酸鈉耐受性良好，不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相似，未見任何腎毒性反應(yīng)——資料來源：Bone2004年5月；3

33、4（5）：881-889,艾本臨床應(yīng)用,預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥：2mg加入250ml鹽水靜滴，三月一次預(yù)防和治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移：4mg加入500ml鹽水靜滴，每月一次預(yù)防和治療肺癌骨轉(zhuǎn)移：4mg加入500ml鹽水靜滴，每月一次預(yù)防和治療多發(fā)性骨髓瘤骨轉(zhuǎn)移：4mg加入500ml鹽水靜滴，每月一次預(yù)防和治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移：6mg加入500ml鹽水靜滴，一天一次，連續(xù)三天治療高鈣血癥：血鈣≥3mmol/L， 4mg加入500ml鹽水靜滴

34、 血鈣≤2mmol/L， 4mg加入500ml鹽水靜滴艾本與放療合用： 4mg加入500ml鹽水靜滴，每月一次艾本與化療合用： 4mg加入500ml鹽水靜滴，每月一次,總結(jié),●艾本是SFDA唯一批準(zhǔn)三月一次靜滴治療骨質(zhì)疏松癥的藥物●艾本是唯一被ASCO推薦的用于治療嚴(yán)重晚期癌癥骨轉(zhuǎn)移性疼痛的雙膦酸鹽類藥物●艾本是唯一在肌酐清除率<30ml/min時(shí)無須調(diào)整劑量的雙膦酸鹽類藥物●艾本是已知雙膦酸